Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) ha surgido como regulador central de la homeostasis energética y la adaptación metabólica, capturando un interés intenso de investigadores y clínicos por igual. Inicialmente identificado en 2000 como miembro de la familia del factor de crecimiento fibroblasto (FGF), FGF21 se distinguió rápidamente a través de sus potentes efectos sobre la glucosa y el metabolismo lipídico.

Descubrimiento y Biología de FGF21

FGF21 pertenece a la subfamilia endocrina de FGF, que incluye FGF19 y FGF23. Está codificada por el FGF21 gen en el cromosoma 19 en humanos. La proteína madura consiste en 181–209 aminoácidos (dependientes de especies) y se unen a los receptores FGFβ

FGF21 expresión es inducida por una variedad de estímulos fisiológicos y farmacológicos. En el hígado, ayuno, receptor activado por el peróxido de peróxido de peróxido (PPARα) activación, y la privación de aminoácidos desencadenan la secreción FGF21. En el tejido adiposo, exposición fría y los mecanismos de señalización de presión β-adrenergicos upregular FGF21 mediante la hormona de la demanda de la hormona de cepágina

Circular FGF21 como Biomarcador en Enfermedad Metabólica

Numerosos estudios transversales y prospectivos han demostrado que los niveles de FGF21 circulantes son significativamente elevados en individuos con obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 comparados con controles saludables. Por ejemplo, un estudio seminal por Kharitonenkov et al. (2008) en ratones transgénicos reportó que FGF21 reduce la glucosa en sangre

La elevación paradójica de FGF21 en la enfermedad metabólica sugiere la presencia de resistencia FGF21, un concepto análogo a la resistencia a la insulina en T2D. En un estado resistente, los tejidos objetivo no responden plenamente a FGF21 a pesar de los elevados niveles de circulación, lo que conduce a la sobreproducción compensatoria.

FGF21 y la Progresión de la Diabetes

La función de la señalización de Aβ-Fβ es mayor en la función de la glucosa y la de la glucosa (p. ej., la de la enfermedad de Aβ-B.) y la de la enfermedad de A.F.21, que se traduce en la reducción de la glucosa en la administración de la señal de A.

En humanos, estudios clínicos han tratado de explotar estos beneficios. Un ensayo de fase 1 de un analógico FGF21 de acción prolongada (PF-05231023) reveló mejoras dependientes de dosis en perfiles de lípidos y reducciones modestas en la insulina de ayuno, aunque los efectos de atenuación de glucosa fueron menos pronunciados que en roedores.

FGF21 y Obesidad: Mecanismos e Implicaciones Terapéuticas

La obesidad se caracteriza por inflamación crónica de bajo grado, resistencia a la insulina y señalización hormonal alterada. Los niveles de FGF21 circulan constantemente en individuos obesos, pero el grado de elevación a menudo se correlaciona con la gravedad de anomalías metabólicas. Curiosamente, pérdida de peso – ya sea mediante cirugía bariátrica, restricción de calorías o farmacoterapia – reducen los niveles de FGF21, soportando la idea hiperF

Más allá de su papel en los tejidos periféricos, FGF21 actúa centralmente en el cerebro para regular el gasto energético y la ingesta de alimentos. En los modelos roedores, la administración central de FGF21 aumenta el gasto energético mediante flujo simpático a tejido adiposo marrón (BAT), un proceso conocido como termogénesis.

En el sistema nervioso central, FGF21 reduce el apetito y el comportamiento alimentario impulsado por recompensas. Un estudio de Emanuelli et al. (2016) demostró que FGF21 activa una preferencia por el carbohidrato sobre la ingesta de grasa, sugiriendo un papel en la selección de macronutrientes. Estos efectos centrales posicionan FGF21 como un regulador multifacético de los lados de la carga de la energía que actúa.

FGF21 Resistencia: El Puzzle de Niveles Elevados con Respuesta Diminuida

El concepto de resistencia FGF21 se ha propuesto para explicar la desconexión entre la alta FGF21 y la enfermedad metabólica persistente. Estudios en los ratones obesos inducidos por la dieta (DIO) han demostrado reducción de la fosforilación estimulada FGF21 y menor expresión de genes blancos como Egr1

Los posibles mecanismos de resistencia FGF21 incluyen:

  • Regulación de β-Klotho en los tejidos objetivo, reduciendo la activación de los receptores.
  • Desensibilización de FGFR1c debido a la exposición crónica de ligando.
  • Defectos de receptor de polvo que implican vías de MAPK/ERK y PI3K/Akt con deficiencias.
  • Inhibición competitiva] de otros ligandos FGF o unión de cofactor alterado.
  • Inflamación crónica ] mediada por TNF-α e IL-6, que puede suprimir la señalización FGF21.

Comprender la resistencia FGF21 es fundamental para diseñar terapias eficaces. Los analógicos resistentes a la degradación proteolítica o que poseen una afinidad de receptores más alta pueden superar algunos aspectos de resistencia. Combinar FGF21 con agentes que restauran la expresión β-Klotho, como los agonistas de PPARγ o metformina, también podría mejorar la eficacia.

Desarrollo terapéutico: Agonistas FGF21 y Agonistas Receptores

El potencial terapéutico de FGF21 ha sido perseguido a través de múltiples enfoques, incluyendo las variantes recombinantes FGF21, proteínas de fusión con la vida media real realzada, y agonistas de molécula pequeña del complejo β-Klotho-FGFR. El desarrollo temprano se vio obstaculizado por la corta vida media de la FGF21 nativa (aproximadamente 0,5–2 horas), atribuida a la hendidura proteccionada por enzimas

Efruxifermin

Efruxifermin (también conocido como EFX o AMG 876) es un análogo Fc-fusion FGF21 con una media vida prolongada de aproximadamente 5-6 días. En la fase 2b prueba BALANCED para NASH, efruxifermin significativamente reducido contenido de grasa hepática, fibrosis mejorada, y triglicéridos reducidos y colesterol LDLuco metabitinas incluidos mejoras en el metabolismo rápido

Pegozafermin

Pegozafermin (antes BI 456,906) es un análogo de polietileno (PEG)-ilado FGF21 diseñado para reducir la limpieza renal y mejorar la farmacocinética. En el ensayo de fase 2b ENLIVEN, pegozafermin encontró su punto final primario de mejora histológica en NASH, con reducciones significativas en la grasa hepática y la fibrosis.

BMS-986036

BMS-986036 (previamente conocido como FGF21-LRS) es otra variante de PEGylated FGF21. Los datos de fase 2 mostraron reducciones en la grasa hepática y mejoras en triglicéridos séricos en pacientes con NASH. Sin embargo, los efectos en el control glicemico fueron modestos, y el programa fue posteriormente deprioritado a favor de otros candidatos.

Agonistas no peptidos

Una estrategia alternativa implica agonistas de molécula pequeña que activan el heterodimer β-Klotho-FGFR1c. Mientras que todavía en etapas preclínicas, estos compuestos ofrecen las ventajas de la biodisponibilidad oral y la inmunogenicidad reducida en comparación con los biologics. Los avances en la biología estructural han permitido el diseño de sondas selectivas que mimic FGF21 vinculante.

Integrando FGF21 en Práctica Clínica

Antes de que las terapias basadas en FGF21 se vuelvan dominantes, hay que abordar varios desafíos. En primer lugar, la heterogeneidad de la resistencia FGF21 entre los individuos puede requerir regímenes personalizados de dosificación o combinación. En segundo lugar, el potencial de efectos secundarios en el objetivo, como la pérdida ósea o los eventos cardiovasculares, requiere un control cuidadoso.

En segundo lugar, el papel de FGF21 como biomarcador podría traducirse en pruebas clínicas rutinarias. Mientras que los ensayos inmunosorbentos vinculados a enzimas (ELISAs) para FGF21 están disponibles comercialmente, la estandarización en laboratorios es insuficiente. Establecer rangos de referencia y validar FGF21 como predictor de resultados metabólicos facilitaría su inclusión en algoritmos de estratificación de riesgo.

Tercero, intervenciones de estilo de vida como ejercicio y modificación dietética pueden modular los niveles FGF21. Ejercicio agudo, particularmente entrenamiento de intervalos de alta intensidad, aumenta transitivamente FGF21, mientras que la formación crónica puede reducirla en paralelo con la salud metabólica mejorada. De manera similar, las dietas de ayuno o muy baja calorías elevan FGF21, posiblemente contribuyendo a los beneficios metabólicos del ayunción intermitente.

Conclusión y perspectivas futuras

La Circulación FGF21 ha evolucionado desde una curiosidad de endocrinología metabólica a un jugador clave en la patogenesis de la diabetes y la obesidad. La observación constante de FGF21 elevado en estas condiciones, junto con la evidencia de resistencia, ha estimulado el desarrollo de nuevos tratamientos terapéuticos dirigidos a restaurar la sensibilidad FGF21 o proporcionar actividad suprafisiológica FGF21.

Las direcciones de investigación futuras incluyen elucidation de la base molecular de la resistencia FGF21, identificación de biomarcadores para predecir la respuesta de la terapia, y exploración de enfoques combinatorios con los agonistas de receptores GLP-1, inhibidores SGLT2 o cirugía bariátrica. Además, el papel de FGF21 en el ritmo circadiano, el envejecimiento y los tejidos no metabólicos (por ejemplo, hormona compiladora) está empezando

  • FGF21 es una hormona endocrina que regula el metabolismo de la glucosa y los lípidos, el gasto energético y el apetito.
  • Elevado FGF21 circulante en diabetes y obesidad sugiere un estado de resistencia FGF21.
  • Las estrategias terapéuticas incluyen analógicos FGF21 de acción prolongada y agonistas de molécula pequeña.
  • Los ensayos de fase 2/3 demuestran mejoras en la grasa hepática, fibrosis, lípidos y marcadores glucémicos.
  • FGF21 tiene potencial como biomarcador y un objetivo de drogas para las enfermedades metabólicas.