La diabetes tipo 1 (T1D) es un trastorno autoinmunitario crónico en el que el sistema inmunitario se dirige erróneamente y destruye las células beta producidas por insulina en las islotes pancreáticas. Esta destrucción provoca una deficiencia absoluta de insulina, que requiere una terapia de insulina exógena prolongada y una gestión de glucosa en sangre meticulosa.

La inmunopatología de la diabetes tipo 1

Para entender por qué la inducción de tolerancia es esencial, primero se debe apreciar la devastación inmunológica que caracteriza a la T1D. El ataque autoinmune se media principalmente por los linfocitos CD4+ y CD8+ T que reconocen los antígenos beta-celulares diagnosticados como la insulina, la desenfrenada de ácido glutamico (GAD65), el antigeno islote-2 y el transportador residual 8 (IA).

El concepto de tolerancia inmune

La tolerancia del ADN [LT] es el estado en el que el sistema inmunológico sigue siendo insólito, que puede provocar una respuesta dañina. En circunstancias normales, la tolerancia al autoantigeno se establece a través de mecanismos centrales en el timo y la médula ósea, donde se eliminan o inactivan los linfocitos con alta afinidad.

Estrategias de vacunación para la tolerancia antigeno-específica

A diferencia de las vacunas convencionales que estimulan una respuesta inmunitaria activa contra patógenos, las vacunas tolerógenas están diseñadas para inducir o restaurar la tolerancia inmunológica a los antígenos específicos. Se están investigando varios enfoques distintos para la T1D, cada uno aprovechando diferentes mecanismos para reprogramar la respuesta autoinmune.

Vacunas con base de péptidos

Los pacientes con péptidos presentan una serie de pruebas de péptidos en un contexto no inflamatorio, a menudo mediante inyección subcutánea o intradérmica, sin tener que ver con los resultados de la fase III.

Sistemas de entrega de nanopartículas

Las vacunas basadas en nanopartículas representan una sofisticada plataforma para la entrega de autoantigenos directamente a las células que presentan antígenos (APC) de una manera que favorece el procesamiento torogénico. Las nanopartículas pueden ser diseñadas a partir de diversos materiales, incluyendo los polímeros (PLGA), lípidos, oro y partículas similares a virus.

Inducción de células T regulatorias

Los medicamentos de tratamiento anticonceptivo (Tregs) son los que se aplican en forma segura, y en el caso de la terapia con hiperconceptividad (TTV) se han desarrollado en el tratamiento de la terapia con hiperconceptividad (TTV) y la terapia con tratamiento de células de tratamiento.

Progresos clínicos y ensayos clave

Varios ensayos clínicos han probado vacunas de tolerancia-induciendo en T1D con diferentes grados de éxito. En el cuadro que figura a continuación se resumen los enfoques más destacados y su estado actual:

  • DiaPep277 (hsp60 peptide): Los ensayos de fase III no mostraron una importante preservación de la péptida en la población general, aunque algunos análisis de subgrupos sugirieron un beneficio posible en adultos con enfermedad de larga data.
  • GAD-alum (Diamyd): Los resultados de la fase III no mostraron ningún efecto significativo en el extremo primario del área de C-peptide bajo la curva (AUC) en la cohorte total, pero un análisis post-hoc en pacientes que recibieron la vacuna dentro de 30 días de diagnóstico y que llevaron el HLA-DR3 todo exhibió secreción de insulina preservada.
  • Las vacunas contra el péptidos de proinsulina (por ejemplo, MultiPepT1De): Los ensayos en fase temprana demostraron seguridad e inmunogenicidad, con algunas pruebas de inducción del Treg. Los ensayos más grandes están reclutando.
  • Vacunas basadas en nanopartículas: El primer ensayo en humano TOL-1 (Reino Unido) de una nanopartícula PLGA que contiene péptidos de proinsulina está en curso, con los resultados de seguridad iniciales esperados.
  • IL-2 de dosis lenta: El estudio DIL-2 mostró una expansión de Treg dependiente de dosis. Un ensayo a largo plazo (LILT-1) está evaluando los resultados metabólicos.
  • Terapia de Treg Aprobada: Los ensayos TADT1D y BANDIT reportaron seguridad y sugirieron eficacia en la preservación de la péptida C en un subconjunto de participantes.

A pesar de estos esfuerzos, ninguna vacuna tolerógena ha logrado aún la aprobación reglamentaria para el T1D. El campo sigue buscando la combinación correcta de antígeno, dosis, ruta y co-terapia que produce de forma fiable tolerancia duradera. Un metaanálisis de ensayos de inmunoterapia específicos para el antígeno publicados en Diabetes Care] (2019) indicó un efecto optimizado pero modesto.

Retos pendientes

Los antiférmicos de alto nivel La prevención de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la alta calidad es el principal reto.La mayoría de las vacunas que se prueban hasta la fecha pueden ser repetidas, y no se mantendrán en el futuro.

Future Directions

La detección de la enfermedad de T1D se puede combinar con un agente de detección de la enfermedad de alta resistencia (IL-2) o con un tratamiento de la diabetes de alta calidad (en inglés) para prevenir la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad.

Los avances en biomateriales y nanotecnología también impulsarán el progreso. Por ejemplo, partículas sintéticas que las células apoptóticas mimic pueden ofrecer antígeno de una manera altamente tolerógena, explotando los mecanismos naturales del cuerpo para limpiar las células muertas sin inflamación. A 2020 review in

Finalmente, vacuna personalizada] puede ser factible a medida que profundizamos nuestra comprensión de la respuesta inmunitaria T1D. La terapia antigeno-específica podría adaptarse al tipo HLA de un individuo, perfil autoanticuerpo, y los epitopes específicos reconocidos por sus células T. TrialNet ya está utilizando sistemas de prevención inmunitaria para la firma.

Conclusión

La prevención de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de larga duración, es una de las vías más prometedoras para la prevención de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad de la enfermedad.