Entendiendo la necrobiosis Lipoidica como una condición de piel persistente inflamatoria

Necrobiosis Lipoidica (NL) se presenta como un trastorno de la piel poco frecuente y granulomatoso cuya causa exacta sigue siendo desconocida, aunque su fuerte correlación con diabetes mellitus está bien establecida. Hasta el 65% de los pacientes diagnosticados con NL tienen diabetes existente, y un 15-20% adicional desarrollará intolerancia a la glucosa con el tiempo.

La naturaleza crónica y recaída de la NL ha creado históricamente importantes desafíos terapéuticos. Los tratamientos de primera línea han incluido tradicionalmente corticosteroides tópicos de alta potencia, inyecciones de esteroides intralesionales y para enfermedades resistentes, inmunosupresores sistémicos tales como hidroxicloroquina, ciclosporina o factor de necrosis tumoral (TNF) factores de riesgo tóxicos,

Enfoques tradicionales tópicos y sus limitaciones

Los nuevos fármacos de inyección pueden ser controlados por el cáncer de pólvora, pero los efectos secundarios pueden ser menos frecuentes.

Avances recientes en medicamentos tópicos

La última década ha traído un cambio de paradigma con la introducción de inhibidores de calcineurina tópica (TCIs) y, más recientemente, inhibidores tópicos de la MTOR para la gestión de NL. Estos agentes se dirigen a vías de señalización intracelular específicas que impulsan la activación de células T y la producción inflamatoria de citocinas, ofreciendo un enfoque más selectivo en comparación con los corticosteroides.

Inhibidores calcineurín tópicos: Tacrolimus y Pimecrolimus

El tacrolimus y el pimecrolimus son las lápidas macrolidas que inhiben el calcineurín, bloqueando así la desfosforilación del factor nuclear de las células T activadas (NF-AT) y la posterior producción de citocinas pro-inflamatorias como IL-2, IFN-gamma y TNF-alpha. Ambos están disponibles como pomelos 1%

La evidencia clínica de tacrolimus tópicos en NL se ha acumulado de varias series de casos y pequeños estudios de la etiqueta abierta. Una revisión sistemática de 2022 identificó 15 casos publicados de NL tratados con tacrolimus tópico 0.1% dos veces al día. De estos, 12 pacientes, o 80%, lograron más de un 50% de reducción en el espesor de placa y eritema en 8 a 16 semanas, con una baja tasa de efectos adversos limitados

Las ventajas clave de las ITC son la ausencia de atrofia asociada con esteroides, no inmunosupresión sistémica en dosis recomendadas, y la capacidad de utilizarlas para terapia de mantenimiento prolongada. Sin embargo, no siempre son eficaces en lesiones hipertróficas severas, y la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos lleva una advertencia de la caja negra para el riesgo potencial de linfoparma basado en preocupaciones teóricas de los modelos animales y pacientes de trasplantes, aunque no ha surgido una señalización de esteroides.

Sirolimus tópico y la inhibición de la MTOR como enfoque de la novela

Sirolimus, también conocido como rapamycin, es un inhibidor del objetivo mamífero de rapamycin (mTOR), una kinasa serina/troonina que regula el crecimiento celular, la proliferación y el metabolismo. Al bloquear el complejo mTOR 1 (mTORC1), el silmo inhibe la activación de células T y también suprime la fibrosis interfiriendo con la transformación de los componentes de factor de crecimiento

Los primeros datos de silmo tópico en NL son prometedores. En un informe de caso de 2020 por Miquel y colegas, un paciente con NL refractario úlcera en los shins bilaterales logrados casi completa resolución después de 12 semanas de silmo tópico 0.5% en una base hipoalergénica aplicada dos veces al día.

Terapias de Combinación para Efectos Sinergísticos

Sin embargo, los regímenes combinados están ganando tracción. Tacolimus tópico tópico tópico 0,1% más clobetasol propionate 0.05% bajo oclusión durante 8 semanas produjo una reducción del 90% en el área de lesional inhibiendo una serie de 6 pacientes, con remisión sostenida durante 12 meses en la mitad de ellos.

Otros agentes tópicos emergentes bajo investigación

Más allá de los inhibidores de TCI y mTOR, varios otros agentes tópicos están siendo investigados por NL. Estos incluyen:

  • Inhibidores de la cinosa de Janus (JAK): La señalización de JAK-STAT es el flujo de muchos citocinas subregulados en NL. Ruxolitinib 1.5% de crema, aprobada para el vitiligo y la dermatitis atópica, se ha reportado anécdotamente para mejorar las lesiones de NLciuloconsis
  • Inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE4) túpicos: Crisaborole 2% ungüento inhibe PDE4, reduciendo la producción de citocinas pro-inflamatorias. Un solo caso describe la mejora parcial de NL después de 12 semanas de crisaborole, y se espera una serie más grande para confirmar su eficacia.
  • Nicocinamida Tópica (nicotinamida): Como precursor de NAD+, la niacinamida es compatible con el metabolismo celular y tiene propiedades antiinflamatorias y reparadoras. Una pequeña serie de casos con crema de niacinamida del 10% mostró una reducción moderada en el eritema durante 16 semanas, con una excelente tolerabilidad, lo que lo convierte en una opción potencial para pacientes con piel sensible.
  • Heparinoides Tópicos y pentoxifyllina: La pentoxifyllina mejora la microcirculación y tiene propiedades antifibroticas. Un informe retrospectivo de 2020 encontró que una formulación compuesta de pentoxifyllina 5% más crema de hidrocortisona 1% llevó a una mejora sintomática en 4 de 7 pacientes con LN, en particular los que sugirieron una úlcera

Futuros orientaciones en los biologicos sistémicos y la terapia dirigida

Los casos de seguridad anti-bloqueo son un problema de riesgo, pero no son de tipo anticoagulante.Los casos de seguridad anti-bloqueo son de tipo antico-básico, y los bloqueadores anti-IL-17 y IL-23, como inhibidores de la secukinumab y ustekinumab, han demostrado eficacia en NL severa, con frecuencia produciendo una limpieza rápida y duradera.

Estrategias de Gestión Práctica para los Clínicas

Dada la rareza de la NL, las directrices basadas en pruebas siguen siendo escasas. Sobre la base de los datos disponibles y el consenso de expertos, se recomienda un enfoque gradual para los médicos que administran esta condición difícil:

  1. Terapia tópica de primera línea: Comience con tacrolimus tópico 0.1% ungüento dos veces al día, con un control cuidadoso para la irritación. Para la piel más delgada o si ocurre irritación, cambie a pimecrolimus crema de 1% o tacrolimus 0.03% para mejorar la tolerancia manteniendo el beneficio terapéutico.
  2. Para placas hipertróficas o recalcitrantes: Agregue o cambie a sirolímus tópico compuesto 0.2-0.5% dos veces al día, preferiblemente bajo oclusión si se tolera. Este enfoque se dirige al componente fibrotico de la enfermedad que puede no responder a las TCIs solas.
  3. Para la inflamación o ulceración severas: Usar un curso corto de 2 a 4 semanas de corticosteroides tópicos de alta potencia, como el propionato de clobetasol 0,05% de ungüento bajo oclusión, luego el cincista y la transición a un inhibidor de calcineurina para la terapia de mantenimiento para minimizar los efectos adversos relacionados con esteroides.
  4. Terapia de combinación: En casos con características inflamatorias y fibrotas, considere el tacrolimus alternado por la mañana y el siromo por la noche, o utilizando una preparación de componentes fijos si está disponible a través de una farmacia de compuesto.
  5. Medidas relevantes: Optimize glycemic control in diabetic patients, as case-control data suggest that tight glucose control may slow NL progression. Use emollients and sun protection with SPF 50+ physical blockers to protect the fragile skin. Para la ulceración, la sulfadiazina de plata tópica o los aderezos de colágeno pueden ser añadidos para la curación secundaria para promover la curación.

Se recomienda que se refiera a un dermatólogo con experiencia en enfermedad de la piel granulomatosa si no se produce una mejora significativa después de 12 semanas de terapia. Los protocolos de investigación para inhibidores tópicos de JAK o la inscripción en ensayos clínicos deben ser considerados para pacientes que han fallado opciones convencionales.

Los Takeaways Clínicas y el Mirador Adelante

Los avances recientes en la farmacoterapia tópica han ampliado significativamente las opciones de tratamiento para la necrobiosis lipoidica. Los inhibidores tópicos de calcineurina, incluyendo el tacrolimus y pimecrolimus, representan una alternativa segura y de prevención de esteroides que puede controlar eficazmente la inflamación en muchos pacientes.

Para más lectura y actualizaciones en curso en este campo en rápida evolución, los médicos pueden consultar los siguientes recursos: