El papel emergente de la resina suero como biomarcador en la inflamación y la diabetes

La inflamación crónica de bajo grado y la disregulación metabólica son factores centrales de diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular y enfermedad hepática no alcohólica. Identificar biomarcadores confiables que reflejan tanto el estado inflamatorio como la resistencia a la insulina es esencial para la estratificación temprana de riesgo, monitoreo de la progresión de enfermedades y terapia de guía.

Resistin: Discovery, Structure, and Sources

La resina es una proteína rica en cisteína de 12.5 kDa que pertenece a la molécula resistin-like (RELM) de la familia. Fue identificada primero en 2001 por Steppan et al. durante una pantalla para genes que están bajo-regulados por tiazolidinedios (insulfatos) en los adipocitos del ratón.

El gen de resistencia humana (]RETN) está situado en el cromosoma 19p13.3. Codifica una pre-proteína de 108 aminoácidos; la proteína secreta madura es 92 aminoácidos de longitud. La resina circula como un dimer de disulfuro ligado, aunque los oligómeros de orden superior también se han observado.

Numerosos estudios han medido resistencia en el suero humano y el plasma utilizando ensayos inmunosorbentos enzimáticos (ELISA) o múltiples ensayos basados en cuentas. Los valores normales reportados varían considerablemente debido a diferencias en formatos de ensayo, anticuerpos usados y poblaciones de estudio.Las concentraciones típicas en individuos magros sanos varían de 4 a 20 ng/mL, con niveles más altos en comparación obeso o diabética[

Resistente e Inflamación: Mecanismos y Senderos

Un gran cuerpo de evidencia demuestra que la resistencia actúa como una citocina pro-inflamatoria. La resistencia humana in vitro estimula la expresión de la tina-α, IL‐6, IL-1β y la proteína química monocitaria‐1 (MCP‐1) en macrófagos humanos y células endoteliales.

En células humanas endoteliales, resisten subregula las moléculas de adherencia como ICAM‐1 y VCAM‐1, facilitando la adherencia y transmigración de leucocitos. Este efecto pro-inflamatorio y pro-athergénico vincula la resistencia directamente a la disfunción vascular. Además, la resistin ha demostrado inducir la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en múltiples tipos de células metafónicas

Resistente en enfermedades autoinmunes e infecciosas

La resistencia elevada se ha reportado en artritis reumatoide, lupus eritemaso sistémico, y enfermedad inflamatoria intestinal, donde correlaciona con puntas de actividad de enfermedad. En artritis reumatoide, los niveles de resistencia al fluido sinovial son más altos que en el suero, lo que sugiere la producción local resistiendo a macrófagos.

Resistencia a la resina y a la insulina: ¿Un enlace directo?

La asociación original entre resistencia e insulina se extrajo de estudios de roedores. En ratones, la administración de resistin recombinante perjudica la tolerancia a la glucosa, mientras que los ratones resistin han mejorado la sensibilidad de la insulina y menor ayuno glucosa.Mecánicamente, la resistencia reduce la señalización de insulina en el músculo esquelético y el hígado disminuyendo la fosforilación de Akt y la creciente expresión de la resistencia a la insulina

Un metaanálisis de 46 estudios (que cubren más de 12.000 sujetos) encontró que los niveles de resistencia sérica fueron significativamente mayores en individuos con diabetes tipo 2 que en controles, con una diferencia media ponderada de aproximadamente 2.6 ng/mL. Además, los niveles de resistencia fueron correlacionados positivamente con la evaluación de modelos homeostáticos para la resistencia a la insulina (HOMA-IR) y la insulina de ayectomía.

Función de resina y beta-Cell

Los efectos de la resina no se limitan a la resistencia periférica a la insulina. Hay evidencia emergente que resisten directamente la función pancreática beta-cell. La resistencia in vitro reduce la secreción de insulina estimulada por la glucosa de células humanas e induce a la apoptosis beta-celular.

Resistin como Biomarker para la enfermedad metabólica

Dada su vinculación con la inflamación, la resistencia a la insulina y la salud de las células beta, la resistin promete como biomarcador para la detección temprana y la estratificación de riesgo. Las principales aplicaciones potenciales incluyen:

  • ] El aumento de la resistencia a la prediabetes: En individuos normoglicémicos, la resistencia elevada puede indicar un riesgo mayor de progresar para ayunar la glucosa o la tolerancia a la glucosa deteriorada. Varios estudios de cohortes grandes han reportado diferencias de 1,3 a 1,6 por desviación estándar de aumento de resistencia para la diabetes incidental, después de ajuste para los confundidos.
  • Respuesta creciente a la forma de vida o a las intervenciones farmacológicas:] La pérdida de peso, la actividad física y los fármacos insulina-sensibilizantes como la metformina y los thiazolidinediones han demostrado que los niveles de resistencia disminuyen en algunos estudios. La medición de serie podría ayudar a medir la eficacia del tratamiento.
  • Subtipos diferenciadores de diabetes: Los niveles de resina se elevan marcadamente en la diabetes tipo 2, pero no en la diabetes tipo 1, consistente con la etiología inflamatoria de la primera. En los casos en que el fenotipo de diabetes es ambiguo, la medición de resistin podría proporcionar información de apoyo.
  • ] Evaluación del riesgo cardiovascular: Debido a que la resistin promueve la aterosclerosis directamente, los niveles elevados pueden identificar a individuos con alto riesgo de eventos cardiovasculares más allá de los predichos por los paneles lipídicos tradicionales.Un metaanálisis de estudios prospectivos encontró que los niveles de resistencia más altos se asociaron con un riesgo mayor del 40% de enfermedad cardiovascular.

A pesar de estas aplicaciones prometedoras, la resistin no ha entrado aún en uso clínico. Las razones incluyen la falta de ensayos estandarizados, rangos de referencia variables entre poblaciones, y la ausencia de ensayos intervencionistas a gran escala que muestran que la gestión dirigida por resistin mejora los resultados. Además, los niveles de resistin están influenciados por la edad, el sexo, la etnia, la función renal y el estado de tabaquismo, la interpretación complicadora.

Resistin en Obesidad, Síndrome Metabólico y Vibrador Gordo

La obstruccionidad se asocia con un estado de inflamación crónica impulsado por la infiltración de macrofágenos en el tejido adiposo. Dado que la resistin es producida principalmente por macrófagos, no es sorprendente que los individuos obesos tengan niveles de resistencia sérica más altos que los controles de la lean.

La enfermedad hepática no alcohólica (NAFLD) es la manifestación hepática del síndrome metabólico. Los datos emergentes indican que la resistina está asociada con esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).En pacientes con NAFLD probada por biopsia, la resistencia al suero se relaciona con la gravedad histológica, incluyendo la balonización y la fibrosis.

Desafíos y futuras orientaciones

Aunque la resistencia es un candidato a biomarcador convincente, hay que superar varios obstáculos antes de que pueda adoptarse clínicamente. Primero, la estandarización de los ensayos es crítica. Actualmente, los ELISAs de diferentes fabricantes producen resultados discordantes.Un estándar de calibración internacional permitiría establecer puntos de corte universales.

Las investigaciones futuras deberían centrarse en las siguientes esferas:

  • Desarrollo de un ensayo armonizado ELISA o basado en la espectrometría en masa con trazabilidad a un estándar común.
  • Estudios prospectivos multiétnicos que examinan la resistina como predictor de diabetes incidental, eventos cardiovasculares y NASH, con un ajuste cuidadoso para los confundadores.
  • Ensayos clínicos de fármacos que bajan la resistencia (por ejemplo, estatinas, agonistas PPAR-γ, antiinflamatorios) para evaluar si la reducción de la resistencia está vinculada a mejores resultados.
  • Investigación de isoformas de resistin y socios vinculantes: las modificaciones post-tralacionales pueden afectar a la bioactividad y el reconocimiento de ensayos.
  • Exploración de la resistencia en otras afecciones inflamatorias como la aterosclerosis, el cáncer y la enfermedad renal crónica.

Conclusión

La resistencia al suero es un adipokine con dobles roles en la inflamación y el metabolismo de la glucosa. Se produce por macrófagos, se regula por estímulos inflamatorios, y promueve la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta. Estudios clínicos muestran que los niveles de resistencia circulante son elevados en la obesidad, diabetes tipo 2, síndrome metabólico y NAFLD, y que los niveles más altos predicen la enfermedad futura y la falta de la regulación adversa.