عدم فعالیت کلسیم در ترشح انسولین و عمل

کلسیم به عنوان Master Cause برای ترشح انسولین

کلسیم بسیار بیشتر از یک جزء ساختاری از استخوان ها است؛ یک پیام رسان حیاتی درون سلولی است که مجموعه ای وسیع از فرآیندهای فیزیولوژیکی را هماهنگ می کند.در میان حیاتی ترین نقش های آن، تنظیم ترشح انسولین از سلول های بتا پانکراس و عمل بعدی انسولین در بافت های هدف، Disruptions در کنترل کلسیم، اکنون به عنوان عوامل کلیدی برای مسیر تشخیص نوع دیابت نوع 2 و سایر اختلالات پنهان آن شناخته شده است.

سلول های بتای پانکراس به طور کامل تنظیم شده اند تا سطح گلوکز خون را حس کنند و با انتشار انسولین متناسب پاسخ دهند.یک رویداد مرکزی در این آبشار، ارتفاع غلظت کلسیم داخل سلولی است که به طور مستقیم باعث ایجاد اسکلت بیرونی گرانول های ترشح حاوی انسولین می شود بدون این سیگنال کلسیم، ترشح انسولین حاوی گلوکز، عملاً منسوخ شده است، تحت نقش غیر قابل انکار است.

lucose Metabolism و برق Excitability

هنگامی که گلوکز خون بعد از غذا افزایش می یابد، گلوکز از طریق حمل کنندگان GLUT2 وارد سلول های بتا می شود و تحت گلولیس و فسفر اکسیداتیو قرار می گیرد. [0] نسبت نتیجه ATP / ADP اولین گام حیاتی است که این تغییر در وضعیت انرژی سلولی نزدیک به کانال های پتاسیم حساس ATP (K [LT:0 [F] [LT:1]، جلوگیری از تجمع پتاسیم ضروری تر است.

نکته کلیدی این است که K_ATP کانال به عنوان یک سنسور متابولیک عمل می کند، به طور مستقیم وضعیت سوخت سلولی را به تحریک پذیری غشایی متصل می کند. Sulfonylurea داروها، که به طور گسترده در نوع 2 دیابت استفاده می شود، با بستن این کانال ها کار می کند، در نتیجه غشای و شروع به طور مستقل از سطح گلوکز، این مکانیسم بالینی نیز می تواند منجر شود.

نقش مرکزی کانال های کلسیم با ولتاژ

depolarization کانال های کلسیم وابسته به ولتاژ (PVCs)، عمدتا L-type Cav1.2 و کانال های Cav1.3 را فعال می کند، اما همچنین کانال های T-type و P / Q-type، باز کردن این کانال ها اجازه می دهد تا هجوم سریع کلسیم اضافی را به پایین شیب الکتروشیمیایی آن برساند.این افزایش در کلسیم داخل سلولی به عنوان محرک اولیه برای سلول های دفع کننده ی انسولین است که به ویژه در کانال های ترشح کلسیم ضروری هستند.

زیرنوع های مختلف VDCC به خواص متمایز خویشاوندی کمک می کنند. کانال های Cav1.2 به سرعت و به آرامی فعال می شوند، هجوم کلسیم پایدار را فراهم می کنند، در حالی که کانال های Cav1.3 در پتانسیل های منفی بیشتری فعال می شوند، و آنها را به کانال های کوچک depolararatorization حساس می کند، در مقابل، باز و به الگوهای آتش کشیدن هماهنگ شده از این نوع کلسیم که نوسانات پنهان را تولید می کند.

Exocytosis و ماشین آلات کلسیم-Sensor

افزایش کلسیم سیتوزیک بر روی ماشین اسکلت بیرونی ( ⁇ ) عمل می کند ( ⁇ ) کلسیم به پروتئین های synaptotagmin در سطح گرانول های انسولین متصل می شود، و ترکیب غشای های گرانول با غشای پلاسما را ترویج می کند: این فرایند انسولین را به جریان خون آزاد می کند. بهره وری اگزوسیتوز توسط نوسانات کلسیم بیشتر تعدیل می شود، که باعث می شود تا میزان ترشح دقیق تر از انتشار آن جلوگیری شود.

Synaptotagmin-7 سنسور غالب کلسیم برای دفع سریع انسولین در سلول های بتا است. Mice فاقد synaptotagmin-7 به شدت ترشح انسولین فاز اول و تحمل گلوکز را مختل می کند.از سوی دیگر، سایر synaptotagminoforms به کندتر، آزاد پایدار کمک می کند، که نشان می دهد که دستگاه های اسکلتی و کلسیم در سطوح مختلف تخصص دارند.

مسیر های تقویت کننده و کلسیم

فراتر از محرک مستقیم، کلسیم همچنین مسیرهای تقویت کننده را فعال می کند که پاسخ محرمانه را افزایش می دهد.از دوچرخه های آدنوئیل وابسته به کلسیم، AMP cyclic تولید می کنند که هر دو باعث می شود که هیدروتووز از طریق پروتئین kinase A و Epac تقویت شود. کلسیم همچنین پروتئین وابسته به گلوکز را فعال می کند و خویشاوند IIase، که هر دو پروتئین های کلیدی را تولید می کند که حتی پروتئین های پیشرفته را تولید می کنند.

فروشگاه های کلسیم داخل سلولی و سلول بتا هومستاوز

فراتر از ورود از فضای اضافی، آزاد شدن کلسیم از فروشگاه های داخل سلولی – به طور منظم reticulum Endoپلاسmic (ER) – همچنین به ترشح انسولین و بقای سلول بتا کمک می کند. ER به عنوان یک مخزن کلسیم پویا عمل می کند. Agonists مانند گلوکز و acetylcholine می تواند در گیرنده های سه گانه (IP3) و آنزیم ذخیره شده به گیرنده های دفع شود.

غلظت کلسیم ER (~500 μM) به طور گسترده ای بالاتر از کلسیم سیتواسیک (~100 nM)، ایجاد یک گرادی شیب شیب دار است که می تواند به سرعت بسیج شود، این فروشگاه از طریق یک فرایند انتشار کلسیم ناشی از کلسیم (CICR)، که یک جریان کلسیم اولیه کوچک باعث انتشار بیشتر از ER می شود، تقویت سیگنال این مکانیسم تحت الگوهای نوسان در سلول های بتا مشاهده شده است.

ER کلسیم Dynamics و Proinsulin تاشو

غلظت کلسیم ER باید در محدوده باریک برای تاشو پروتئین مناسب حفظ شود، از جمله پروتینین، هنگامی که سلول های بتا در معرض هیپرگلیسمی مزمن یا لیپو سمیت، ذخیره کلسیم ER می تواند تخلیه شود، باعث واکنش پروتئین آشکار شده (UPR) فعال سازی UPR منجر به اختلال سلول بتا و آپوپوز، تسریع پیشرفت به دیابت نوع 2، بنابراین تعیین کننده کلیدی در سلول بتا است.

پروتئین حاوی کلسیم ER کمک می کند تا به درستی از پروتئین های نوظهور کمک کند، هنگامی که ER کلسیم کم است، عملکرد calnexin مختل است، منجر به تجمع پروتینینین اشتباه می شود، این باعث می شود UPR، که در ابتدا تلاش برای بازگرداندن هومئوستاوز توسط پروتئین های فردی و کم کردن سنتز پروتئین، فعال سازی مزمن UPR منجر به یک مسیر سیگنال دهی و سیگنال دهی می شود.

مدیریت کلسیم میتخندیال

میکندیا همچنین کلسیم را در طول دوره های کلسیم سیتوزیک بالا، که به عنوان یک سیستم بافر عمل می کند، مصرف از طریق بیپورتر کلسیم میتوکندریال (MCU) انجام می شود، این جذب باعث تحریک آنزیم های چرخه Krebs و فسفر اکسیداتیو، اتصال تقاضای انسولین با تولید ATP می شود، با این حال، اضافه بار کلسیم میتوکندری می تواند به طور محکم در نوع سلول های بتا تنظیم شده و تعادل سیگنال دهی شده باشد.

تحقیقات اخیر نشان می دهد که سلول های بتا از اهداکنندگان دیابتی بیان MCU را کاهش داده اند که منجر به اختلال در جذب کلسیم میتوکندری و کاهش تولید ATP می شود، این یک چرخه معیوب ایجاد می کند که در آن ATP کاهش می یابد K_ATP کانال بستن، بیشتر به خطر انداختن ورود کلسیم و ترشح انسولین.

کلسیم در سیگنال انسولین و گلودرد

هنگامی که ترشح شد، انسولین به گیرنده خود در سلول های هدف متصل می شود - عضله اسکلتی، بافت پروستات و کبد - برای ارتقاء جذب گلوکز و ذخیره سازی عمل می کند. یون های کلسیم به عنوان رسولان دوم در چندین مرحله از آبشار سیگنال انسولین، تاثیر می گذارد شدت و مدت پاسخ.

گره های کلسیم-Dependent در مخروط انسولین

فعال سازی گیرنده انسولین باعث ایجاد یک آبشار فسفری شامل پروتئین های IRS، PI3K و Akt. Akt. Akt فعال سازی منجر به انتقال انتقال GLUT4 انتقال دهنده گلوکز به غشای سلولی می شود.در حالی که سطح کلسیم غیر طبیعی می تواند این روند را تعدیل کند: افزایش کلسیم گذرا باعث افزایش فعالیت PI3K و فسفراسیون، در حالی که سطح کلسیم غیر طبیعی پایدار می تواند سیگنال دهی را مختل کند.

به طور خاص، سیگنال های کلسیم فعالیت چندین فسفاتتا پروتئین را تنظیم می کنند که مدت سیگنال انسولین را کنترل می کنند. Calsinurin، یک فسفاتات وابسته به کلسیم، de فسفاتorylates و inactivates Akt، به عنوان یک مکانیسم بازخورد منفی عمل می کند، بنابراین کلسیم به عنوان یک تقویت کننده و تقویت کننده پاسخ تنظیم کننده انسولین، بسته به تمرکز آن عمل می کند.

GLUT4 Translocation Inputs کلسیم

حرکت بیضه های GLUT4 به غشای پلاسما نیازمند عمل هماهنگ سیگنال های انسولین و سیگنال های کلسیم است.در سلول های عضلانی، انتشار کلسیم ناشی از انقباض و هجوم کلسیم انسولین به طور هماهنگ باعث ارتقاء GLUT4 از داخل محفظه های داخل سلولی می شود.مطالعات نشان می دهد که تزریق داخل کلسیم را به صورت صریح و بی سیم به میزان 40٪ افزایش می دهد تا یک فرایند غیر قابل مشاهده باشد.

پروتئین های متعدد حساس به کلسیم در انتقال GLUT4 شرکت می کنند. GTPase Rab10، که تسهیل کننده اتصال بیضه GLUT4، توسط نود و نه فاکتور مبادله کلسیم وابسته به کلسیم فعال می شود، علاوه بر این، پروتئین حرکتی منوسین و Va، که حمل و نقل GLUT4 veicles در امتداد عمل، رشته های فعال سازی کلسیم و سیگنال های اکسیژن است که نیاز به این هورمون و دریافت سیگنال های انسولین دارند.

کلسیم در عمل انسولین بافت کبد و Adipose

در Hepatocytes، انسولین گلوکومنوژنز را سرکوب می کند و سنتز گلیکوژن را ترویج می دهد. نوسانات کلسیم در کبد این فرآیندها را از طریق فعال سازی خویشاوند وابسته به کلسیم تنظیم می کند که فسفر CREB و سایر عوامل رونویسی را مختل می کند.دریپوز، سیگنال های کلسیم حساسیت به انسولین را از طریق اثرات بر روی هر دو گلوکز و لیپوموژن افزایش می دهد که می تواند یک سیگنال های اکسیژن را فعال کند.

حذف خاص Adipose از کانال کلسیم Orai1 در موش ها منجر به بهبود حساسیت به انسولین و کاهش التهاب بافت adipose می شود، که نشان می دهد که ورود کلسیم از طریق کانال های ذخیره شده به مقاومت انسولین مرتبط با چاقی کمک می کند.این اثر خاص بافت، پیچیدگی سیگنال های سیگنال های کلسیم در تنظیم متابولیک را برجسته می کند.

• جلوگیری از رشد کلسیم و مقاومت در برابر انسولین

مقاومت به انسولین، یک نشانه از دیابت نوع 2، با کاهش توانایی بافت های هدف برای پاسخ به انسولین مشخص می شود. شواهد نوظهور می تواند کنترل کلسیم را به عنوان یک عامل کاتتری تغییر دهد. کلسیم سیتواسیک در آپدیپووسیت ها و منوسیت ها می تواند سیگنال های انسولین را در چندین نقطه مختل کند.

Cytosolic کلسیم Overload و Serine Kinase فعال سازی

کلسیم داخل سلولی مزمن پروتئین kinase C (PKC) و دیگر serine kinases فعال می کند.این آنزیم های آنزیمی باقی مانده های serine در پروتئین های IRS را فعال می کنند که به طور متناقض مانع از فسفرین توسط گیرنده انسولین می شود. این حلقه بازخورد منفی کاهش سیگنال های جریان و انتقال گلوکز را کاهش می دهد.

این مکانیسم شامل فعال سازی وابسته به کلسیم از PKC معمولی (α، β، β، β)، که نیاز به دیacylglycerol و کلسیم برای فعال سازی دارد.در حالت های اضافه بار چربی، دیاستیکگلیسرول در غشای سلول تجمع می یابد، فعال سازی PKC حتی بیشتر به کلسیم حساس است.این synergism بین چربی و سیگنال های مقاومت کلسیم یک محرک کلیدی در سندرم متابولیک است.

ویتامین D به عنوان یک عامل تنظیم کننده کلسیم

ویتامین D یک تنظیم کننده اصلی از استئوستااست کلسیم است و کمبود آن با مقاومت به انسولین و اختلال سلول بتا مرتبط است. ویتامین D فعال (calcitriol) به گیرنده های VDR در سلول های بتا و ماهیچه متصل شده است، افزایش ورود کلسیم و بهبود ترشح و حساسیت به انسولین، داده های اپیدمیولوژیک نشان می دهد که افراد با سطوح بالاتر 25- هیدروکسی ویتامین D دارای 30-40 در مقایسه با برخی از خطرات ابتلا به دیابت نوع دو، هنوز در حال توسعه یافته است.

ویتامین D همچنین به طور مستقیم سیتوکین های التهابی را سرکوب می کند که سیگنال انسولین را مختل می کند و بیان گیرنده های انسولین و حمل کنندگان GLUT4 در بافت های هدف را افزایش می دهد. Polymorphism در ژن VDR با خطر دیابت تغییر یافته همراه است، بیشتر حمایت از یک نقش مکانیکی.

منیزیم و تعادل کلسیم-میزیوم

Magnesium is a natural calcium antagonist. Low magnesium levels are common in diabetes and exacerbate insulin resistance by permitting unopposed calcium entry into cells. Clinical trials have demonstrated that magnesium supplementation improves insulin sensitivity and glycemic control, partly by restoring normal calcium signaling. Dietary strategies that maintain a high magnesium-to-calcium ratio may be beneficial.

در سطح سلولی، منیزیم کانال های کلسیم را با اتصال به فیلترهای انتخابی و کاهش شار کلسیم تنظیم می کند. هیپوmagnesemia با افزایش کلسیم از طریق کانال های L-type و گیرنده های NMDA، ارتقاء مقاومت به انسولین و اختلال عملکرد عروقی نیز به عنوان یک عامل برای آنزیم های درگیر در متابولیسم گلوکز، مانند هگزاکین و گیرنده انسولین، اضافه کردن لایه دیگر از متابولیسم عمل می کند.

ملاحظات درمانی و رژیمی

درک نقش دوگانه کلسیم در ترشح انسولین و عمل چندین راه برای مداخله دارویی باز می کند، زیرا سیگنال های کلسیم همه جا هستند، استراتژی های درمانی باید به ویژگی های بافتی برای جلوگیری از عوارض قلبی و یا عصبی نامطلوب دست یابند.

تغییرات کانال کلسیم و اثرات متابولیک

مسدود کننده های کانال کلسیم L-type (CCBs) به طور گسترده ای برای فشار خون استفاده می شوند (در حالی که آنها باعث کاهش ورود کلسیم در سلول های بتا می شوند و از نظر تئوری می توانند ترشح انسولین را مختل کنند، مطالعات بالینی به طور کلی بدتر شدن کنترل گلیسمیک با دی هیدروپیrدینی مانند nifipine را نشان نمی دهد.

برای مثال، Nifedipine کانال های L-type را در هر دو سلول بتا و عضله صاف مسدود می کند، اما اثر خالص بر روی هومیوپاتی گلوکز در اکثر بیماران خنثی است.

گیرنده کلسیم به عنوان یک هدف دارویی

گیرنده کلسیم (CaSR) در سلول های بتا بیان شده و به کلسیم اضافی پاسخ می دهد.تفرم های مثبت کلستریک CaSR نشان داده شده است که ترشح انسولین قوی گلوکز در مدل های بهینه سازی نوع 2، یک آگونیست کایت که برای هیپرپاروئیدیسم استفاده می شود، مورد بررسی قرار می گیرد، با این حال، به بررسی اثرات پنهان آن در مورد متابولیسم نوع 2 نیاز دارد.

فعال سازی CaSR همچنین ترشح گلوکاگون را از سلول های آلفا تعدیل می کند و برخی شواهد نشان می دهد که ممکن است بر محور داخلکتین از طریق اثرات بر روی انتشار GIP و GLP-1 تأثیر بگذارد.یک نقش دوگانه در هر دو نوع انسولین و تنظیم گلوکاگون باعث می شود که CaSR یک هدف جذاب اما پیچیده برای بیماری متابولیک باشد.

الگوهای کلسیم رژیم غذایی و خطر دیابت

مطالعات مشاهده ای رابطه بین کلسیم غذایی و بروز دیابت نوع 2 را بررسی کرده اند. متاآنالیز مطالعات آینده نگر یک ارتباط معکوس خفیف پیدا کرده اند: افرادی که دارای مصرف کلسیم بالاتر (به طور عمده از لبنیات) دارای خطر 9 تا 14٪ پایین تر از ابتلا به دیابت قلبی عروقی هستند، احتمالا به دلیل سایر اجزای زیستی فعال مانند مکمل های پپتید و مکمل ویتامین D، افزایش یافته است.

محصولات لبنی تخمیر شده، مانند ماست و پنیر، ممکن است مزایای اضافی را از طریق اثرات آنها بر میکروبیوتا روده و متابولیسم گلوکز، رژیم DASH که غنی از کلسیم از لبنیات و سبزیجات است، با بهبود حساسیت به انسولین در کارآزمایی های تصادفی همراه است.منبع کل مواد غذایی کلسیم یک ماتریس از مواد مغذی است که حمایت از مزایای متابولیک کلسیم بدون خطرات مرتبط با مکمل های بالا.

آزمایش های مکمل کلسیم و تناقض

تعداد کمی کارآزمایی های کنترل شده تصادفی به تنهایی مکمل کلسیم را برای پیشگیری از دیابت آزمایش کرده اند. ابتکار بهداشت زنان هیچ فایده ای از کلسیم به همراه ویتامین D در مورد دیابت حادثه در طول هفت سال پیگیری پیدا نکرده است.این باعث شده محققان پیشنهاد کنند که زمینه قرار گرفتن کلسیم - که غذاهای گوشتی در مقابل مکمل های جدا شده - اثرات متابولیک آن را با تمرکز بر الگوهای رژیم غذایی غنی از لبنیات همچنان یک توصیه عملی است.

متاآنالیز منتشر شده در مجله آمریکایی تغذیه بالینی تأیید کرد که ارتباط معکوس بین مصرف کلسیم و خطر دیابت برای لبنیات قوی تر از مکمل ها است، حتی پس از تنظیم برای مصرف کل انرژی ممکن است اهمیت داشته باشد؛ کلسیم با وعده های غذایی ممکن است اثرات آن بر متابولیسم گلوکز را از طریق تعاملات با سایر مواد مغذی افزایش دهد.

نتیجه گیری

کلسیم یک تنظیم کننده ضروری از ترشح انسولین از سلول های بتا پانکراس و اقدامات انسولین در بافت های محیطی است. نقش آن از ماشه بیرونی، ویتامین D در سلول های VDC برای تنظیم انتقال سریعUT4 و سیگنال های انسولین لازم برای جلوگیری از درمان های کبدی، در حالی که هدف قرار دادن این روش های جدید، درمان با استفاده از درمان های انسولین، ارائه می دهد.

ادغام سیگنال کلسیم با دیگر مسیرهای متابولیک، مانند منیزیم و ویتامین D، نیاز به یک رویکرد جامع به سلامت متابولیک را برجسته می کند. کارآزمایی های بالینی در مقیاس بزرگ با استفاده از عوامل تنظیم کلسیم هدفمند با نشانگرهای زیستی مناسب برای ایجاد علت و هدایت عمل بالینی ضروری است. فراتر از دیابت، درک نقش کلسیم در کنترل متابولیک همچنین می تواند ارتباط با بیماری های قلبی عروقی، پوکی استخوان، و سایر شرایط مزمن را روشن کند.

• هجوم کلسیم از طریق کانال های L-type اولین محرک برای اسکلت بیرونی انسولین در سلول های بتا است.
• نوسانات کلسیم درون سلولی موثرتر از سطوح ثابت در حفظ آزادی انسولین است.
• کاهش کلسیم ER به آپوپتوز سلول بتا و پیشرفت دیابت نوع 2 کمک می کند.
• کلسیم برای فعال سازی کامل آبشار سیگنال انسولین و انتقال GLUT4 مورد نیاز است.
• افزایش مزمن کلسیم سیتوزیک در عضله و چربی، مقاومت به انسولین را از طریق فسفری پروتئین های IRS تقویت می کند.
• وضعیت ویتامین D بر کنترل کلسیم و حساسیت به انسولین تأثیر می گذارد.
• کلسیم غذایی از منابع لبنی با خطر ابتلا به دیابت پایین همراه است، اما مکمل های با دوز بالا ممکن است خنثی یا مضر باشند.
• هدف درمانی کانال های کلسیم و گیرنده کلسیم نشان می دهد وعده برای افزایش ترشح و عمل انسولین.
• منیزیم به عنوان یک رقیب طبیعی کلسیم عمل می کند و مکمل منیزیم می تواند حساسیت به انسولین را در افراد مبتلا به کمبود بهبود بخشد.
• کنترل کلسیم میکندیال برای اتصال تقاضای انسولین با تولید ATP در سلول های بتا ضروری است.

برای مطالعه بیشتر، با منابع زیر مشورت کنید: بررسی جامع کلسیم و ترشح انسولین تشخیص دهنده های گیاهی ؛ نقش کلسیم در مقاومت به انسولین که در بررسی های پایان دهنده [FLT3] بحث شده است؛ و ارتباط کلسیم غذایی - دیابت در [F4] ژورنال [F2] علم بالینی اضافی در تغذیه در داخل یافت می شود.