ملانوما بر صدها میلیون نفر در سراسر جهان تأثیر می گذارد، بار بی وقفه ای از نظارت روزانه گلوکز خون و مدیریت انسولین اعمال می کند، علی رغم پیشرفت در آنالوگ های انسولین و دستگاه های تحویل، دستیابی به کنترل گلیسمیک شدید بدون هیپوگلیسمی مکرر، یک چالش نیرومند است.پیشرفت های اخیر در فناوری نانو یک تغییر پارادایم را ارائه می دهد: سیستم های هوشمند، تغذیه ای که به طور خودکار انسولین را آزاد می کنند تا سطوح دقیق تر از طریق بهبود بازخوردهای دقیق تر را به منظور تبدیل کنند.

بردن دیابت و نیاز به نوآوری

دیابت نوع 1 و بسیاری از موارد دیابت نوع 2 نیاز به انسولین بیرونی برای کنترل هیپرگلیسمی دارد - تزریق روزانه چند زبانه یا تزریق مداوم انسولین هیپوگلیسمی - موثر است اما بیماران باید به طور مداوم دوز انسولین را بر اساس مصرف کربوهیدرات، فعالیت و استرس کالیبره کنند، اما حتی هوشیارترین نظارت نمی تواند مطالعه حاد را از بین ببرد.

فرمول های سنتی انسولین به عنوان تزریق بولوس یا نرخ های مداوم پایه از طریق پمپ ها اداره می شوند، در حالی که پمپ های انسولین با مانیتورهای گلوکز مداوم بهبود یافته اند، آنها هنوز نیاز به مداخله کاربر دارند و مستعد خطا های سنسور یا خرابی های سایت تزریق هستند.یک سیستم کاملا مستقل که گلوکز را حس می کند و بدون دستی انسولین را آزاد می کند، به طور چشمگیری کاهش بار بیمار و ایمنی را بهبود می دهد.

اصول نانو مواد در تحویل مواد مخدر

نانو مواد ساختاری با حداقل یک بعد بین 1 تا 100 نانومتر است، در این مقیاس، مواد خواص جدید را نشان می دهند - نسبت سطح بالا به حجم، شیمی سطح تنبل و اثرات کوانتومی - که آنها را به طور استثنایی برای کاربردهای زیست پزشکی مفید می کند.در تحویل مواد، نانوذرات می توانند عوامل درمانی را در نظر بگیرند، از آنها در برابر تخریب زودرس، و کنترل زمان آزاد شدن یا واکنش خاص برای محرک های خاص محافظت کنند.

کلاس های معمول نانومواد مورد استفاده در تحویل انسولین عبارتند از:

  • نانوذرات آروممرژیک - پلیمر های زیست شناختی مانند پلی (کتیک اسید به طور متوسطco-glycolic) (PLGA)، chitosan و پلی (e اتیلن گلیکول) (PEG) که می تواند انسولین را کپسوله و انتشار آن از طریق انتشار یا فرسایش پلیمر.
  • - دو لایه فسفاتیپید که می تواند هر دو داروهای هیدروفیلیک و هیدروفوبیک را حمل کند، از جمله انسولین و می تواند سطح با ligand های حساس به گلوکز باشد.
  • نانوذرات سیلیکا (MSNs) - ذرات آلی با ظرفیت بارگیری بالا متخلخل؛ منافذ آنها می توانند با "دروازه های" پاسخ دهنده گلوکز که در حضور گلوکز بالا باز می شود، محکم شوند.
  • - شبکه های پلیمری متصل که در پاسخ به نشانه های زیست محیطی ورم می کنند یا کوچک می شوند؛ هیدروژل های پاسخگو به گلوکز می توانند از یا phenylboronic acid moies استفاده کنند.
  • نانوذرات طلایی - به عنوان حامل یا به عنوان محرک برای انتشار فتومال استفاده می شود، هر چند در سیستم های انسولین آنها اغلب با مولکول های حساس به گلوکز کار می کنند.

انتخاب نانومواد بستگی به مشخصات آزاد مطلوب، بی تحرکی، مسیر مدیریت و مکانیسم خاص جذب گلوکز دارد.یک نانوکارگر به خوبی طراحی شده باید از انسولین در برابر اسید معده (در صورت خوراکی) یا از آنزیم های پروتئوئیتیک در بافت زیرک محافظت کند، در حالی که اجازه می دهد آزاد شدن سریع در هنگام افزایش سطح گلوکز.

اصول طراحی سیستم های هوشمند انسولین-Responsive

در قلب یک سیستم تحویل انسولین هوشمند توانایی حس گلوکز و ترجمه سیگنال به یک آزاد متناسب از انسولین است، این نیاز به ادغام یک عنصر گلوکز-سنسینگ با نانوکاریر دارد که تحت یک تغییر ساختاری یا شیمیایی بر روی الزام گلوکز قرار می گیرد. طراحی باید قوی باشد، برگشت پذیر و سریع برای جلوگیری از هیپرگلیسمی بدون اینکه بیش از حد به هیپوa تزریق کند.

مکانیسم های ضد زنگ

دو دسته گسترده از سنجش گلوکز در سیستم های مبتنی بر نانو مواد استفاده می شود: آنزیمی و غیر آنزیمی.

سنسور های آنزیمی

گلوکز اکسیداز (GOx) رایج ترین آنزیم مورد استفاده است. GOx کاتالیز اکسیداسیون گلوکز به اسید گلنیک، تولید هیدروژن پراکسید و کاهش pH محلی است.این کاهش pH می تواند برای جلوگیری از انتشار انسولین از نانوکاررهای pH پاسخگو استفاده شود.به عنوان مثال، یک هیدروژل حاوی GOx و انسولین در pH پایین ورم می کند، که محققان ممکن است مصرف برخی از هیدروژن سمی را کاهش دهند و کاهش ندهند.

سنسور های غیر آنزیمی

اسید Phenylboronic (PBA) و مشتقات آن به طور قابل برگشت به گروه های دیول در مولکول های گلوکز متصل می شوند، پس از اتصال، PBA منفی شارژ می شود، باعث تورم در هیدروژل ها یا ناهمگونی مجتمع های پلیمری می شود، این مکانیسم اکسیژن مستقل است و بدون فرآورده های سمی، آن را جذاب برای ایمپلنت های بلند مدت دیگر است، با این حال استفاده از گلوکز مبتنی بر آن، می تواند تغییرات کبدی را از Acanion را از یک تغییر دهد.

معماری نانوکارrier برای تزریق انسولین

عنصر جذب گلوکز باید به حاملی که انسولین را به شکل پایدار می آورد، متصل شود.چند معماری توسعه یافته است:

  • هیدروژل های پاسخگو - این شبکه های پلیمری سه بعدی شامل GOx یا PBA بالا، ژل ورم می کند (اگر پلیمرهای روده ای مورد نیاز هستند) یا degrades، آزاد کردن پچ انسولین. یکی از طراحی های ظریف استفاده می کند شامل GOx، catalase و انسولین؛ در گروه های تزریق pH، و یا تقسیم بندی مجدد این زنجیره های کوچک، می تواند.
  • بیضه های پوممر (پلیم) - کرات های هالو ساخته شده از cophilic بلوک coپلیترها ساخته شده است. غشای می تواند با ترکیب بخش های PBA- ⁇ حساس به گلوکز باشد.هنگامی که گلوکز متصل می شود، غشای قابل استفاده می شود، آزاد کردن پلیمرهای پلیمری که ظرفیت بالا را ارائه می دهند و می توانند برای کاهش پالس یا آهسته آزاد شوند.
  • [3 ] نانوذرات آلی با دروازه بان ها - نانوذرات سیلیکا Mesoporous با انسولین بارگیری می شوند و منافذ آنها با "caps" پاسخ گلوکز مانند مجتمع های قند PBA- ⁇ یا مخازن آنزیمی مسدود می شوند.در گلوکز بالا، کلاه دتاچ، اجازه می دهد انسولین این نشت قوی را فراهم کند و به حداقل رساندن نشت آن.
  • میکرونیدز بارگذاری شده از بیوفین - آرایه های سوزن های کوچک (صدها میکرومتر طولانی) ساخته شده از پلیمرهای سازگار با بیو که می تواند به پوست فشار وارد کند، هنگامی که با هیدروژل های پاسخ دهنده گلوکز یا نانوذرات بارگیری می شوند، آنها بدون درد، تحویل چند گروه تحقیقاتی گلیسمی ارائه می دهند که نشان داده اند که میکرو لازم است که در موش های آنتی بیوتیک حاوی پاسخ های آنتی بیوتیکی هستند و آنتی بیوتیک های آنتی بیوتیکی هستند تا بتوانند واکنش های آنتی بیوتیک های آنتی بیوتیک را آزاد کنند.

دانلود بازی Redirectled Release Kinetics

یک سیستم هوشمند ایده آل نشان می دهد شروع سریع از انتشار زمانی که گلوکز بیش از آستانه (به عنوان مثال، 200 میلی گرم / dL) و یک خاموش سریع زمانی که گلوکز طبیعی (به عنوان مثال، زیر 120 میلی گرم / dL) دستیابی به این نیاز به تنظیم دقیق زمان واکنش سنسور و خویشاوند آزاد حامل است. بسیاری از سیستم های فعلی دارای زمان تاخیر 15 - که ممکن است به طور مستقیم برای تجزیه و تحلیل مولکول های آسان (برای انتقال سریع تر از طریق تجزیه و تحلیل مولکول های قابل قبول برای تجزیه و تحلیل ساده تر از طریق تجزیه و تحلیل ساده تر از طریق تجزیه و تحلیل ساده تر) است.

نوآوری قابل توجه سیستم "inject-to-respond" است که در آن نانوکارrier با انسولین بارگیری می شود و به عنوان یک depot زیر پوستی تجویز می شود: هنگامی که گلوکز افزایش می یابد، انسولین آزاد می شود؛ هنگامی که گلوکز متوقف می شود، در اصل، یک تزریق می تواند کنترل گلیک را برای روزها یا حتی روزهای گسترده ای که بار تزریق را کاهش می دهد یا کاهش دهد، فراهم کند.

مزایای کلیدی در درمان متعارف

سیستم های هوشمند مبتنی بر نانو مواد، مزایای بالقوه ای را نسبت به تزریق و پمپ های سنتی ارائه می دهند:

  • تمایل به پاسخگویی - انسولین تنها زمانی آزاد می شود که گلوکز بالا رفته، کاهش خطر هیپوگلیسمی، این یکی از موثرترین مزایای تبدیل کننده است، زیرا ترس از کاهش قند خون پایین، درمان انسولین تهاجمی در بسیاری از بیماران را محدود می کند.
  • فرکانس تزریق قرمز - برش های طولانی مدت می تواند جایگزین چندین شات روزانه با تزریق تک تک تک تک در هر چند روز یا هفته، بهبود پایبندی و کیفیت زندگی.
  • داروهای دارویی پیشرفته - نانوکارriers از انسولین در برابر تخریب آنزیم محافظت می کنند و می توانند جذب را افزایش دهند، که منجر به سطوح قابل پیش بینی تر و پایدار خون می شود.
  • استریل کردن خطای کاربر - انتشار خودکار نیاز به بیماران را برای محاسبه دوزهای بر اساس شمارش کربوهیدرات، فعالیت و حساسیت به انسولین، که به ویژه برای افراد مبتلا به اختلالات شناختی یا برای کودکان مفید است، حذف می کند.
  • ]Potential for ترکیبی از درمان - همان پلت فرم می تواند گلوکاگون یا سایر هورمون های ضد انعقاد را برای کاهش بیشتر خطر هیپوگلیسمی یا ارائه عوامل اضافی مانند داروهای ضد التهابی برای بهبود عملکرد سلول بتا.

علی رغم این مزایا، انتقال از نیمکت به سمت تخت نیاز به غلبه بر موانع قابل توجه دارد، همانطور که در زیر بحث شده است.

تحقیقات فعلی و کاندیدان

گروه های تحقیقاتی متعدد در سراسر جهان به طور فعال در حال توسعه نانوکاربرهای پاسخگو به گلوکز هستند، برخی از پیشرفته ترین سیستم ها در مراحل بالینی و اولیه قرار دارند.

مطالعات Vivo در مدل های حیوانی

یک مثال برجسته از آزمایشگاه دکتر دانیل اندرسون در MIT می آید که یک " پچ انسولین هوشمند" با استفاده از یک آرایه میکرونیدل بارگیری شده با انسولین و vesicles گلوکز و گلوکز در سال 2015 ایجاد کرد (FLT:0PNAS مطالعه، گلوکز خون طبیعی در موش های دیابتی برای 9 ساعت پس از یک برنامه واحد، و یا یک پاسخ سریع به یک گروه گلوکز در نتایج بیشتر در آزمایش های دارویی که اخیرا نشان داده شده است.

یکی دیگر از روش های نوآورانه از نانو ذرات طلایی که با اکسید گلوکز و انسولین کار می کنند، استفاده می کند، GOx اسید گلنیک را تولید می کند، pH را کاهش می دهد و باعث می شود نانوذرات طلایی به طور کلی انسولین را از سطح آزاد کنند.این سیستم "ناو-ات" در موش های دیابتی آزمایش شده و نشان داده شده است که گلوکز خون را بدون ایجاد هیپوگلیسمی کاهش دهد.

تلاش های ترجمه بالینی

چندین شرکت در حال حرکت سیستم های انسولین مبتنی بر نانو مواد به سمت کارآزمایی های انسانی هستند.[۱] یک فاز من فرمول انسولین پاسخگو به گلوکز (MK-2640) توسط Merck انجام شد، اگرچه در نهایت به دلیل شروع سریع کافی متوقف شد، با این حال فرمول های جدیدتر با استفاده از شیمی بهبود یافته پلیمر در استارت آپ دیگر، پیش بینی می شود.[۳][۳][۳][۳][۳][۳][۳][۳][۴]

پچ های میکرونیدول همچنین وارد آزمایش بالینی برای سایر داروها شده اند و نسخه های انسولین بارگذاری شده مورد ارزیابی قرار می گیرند.یک مطالعه اخیر در طبیعت مهندسی زیست پزشکی یک پچ میکرول غیر قابل حل حاوی نانوذرات پاسخگو گلوکز را که انسولین را به طور متناسب در یک مدل کوچک فلورین آزاد می کنند، توصیف کرد.

چالش در مسیر پذیرش بالینی

علی رغم نتایج امیدوار کننده، چندین مانع قبل از این سیستم ها می توانند برای استفاده گسترده مورد تایید قرار گیرند.

  • سازگاری و ایمنی درازمدت - بسیاری از نانومواد، به ویژه غیر آلی، می توانند در بافت ها تجمع کنند و التهاب مزمن ایجاد کنند. پلیمرهای زیست شناختی B مانند PLGA به طور کلی ایمن هستند، اما محصولات تخریب آنها (کلاکتیک و اسید های گلییک) می توانند باعث تغییرات pH محلی شوند.
  • پاسخ ایمنی - Glucose اگزوئیداز از قارچ ها ایمنی است. انکپساسیون یا جهش برای کاهش ایمنیوژنیک برای استفاده مکرر ضروری است.
  • کنترل بر آزاد کردن خویشاوندی را پیش بینی کنید - سیستم های فعلی اغلب یک شروع آهسته یا یک "لak" قابل توجه انسولین حتی در کم گلوکز می تواند باعث هیپوگلیسمی شود، که هدف از یک سیستم هوشمند را شکست می دهد. مهندسی یک پاسخ آستانه ای بدون قربانی سرعت یک چالش فنی عمده است.
  • مقیاس پذیری مقیاس پذیری [FLT 1] - نمایندگی از نانوکارگرها با اندازه ثابت، بارگذاری و پاسخگویی در مقیاس دشوار است.
  • ثبات طولانی مدت - انسولین یک پروتئین شکننده است؛ می تواند در طول زمان جمع یا کاهش یابد. Nanocarriers باید ثبات انسولین را برای ماه ها تا سال ها حفظ کند، اگر به عنوان یک depot طولانی مدت در نظر گرفته شود.
  • مسیر اصلاح - سیستم های انسولین هوشمند محصولات ترکیبی (دارو + دستگاه + احتمالا بیولوژیک) هستند که تصویب پیچیده دستورالعمل هایی برای انسولین پاسخگو به گلوکز صادر کرده است، اما هنوز هیچ محصول تایید نشده است.

مسیر های آینده

این زمینه به سرعت در حال تکامل است و چندین روند در حال ظهور قول می دهند تا پیشرفت را تسریع کنند.

Integration با مانیتورهای گلوکز مداوم و الگوریتم های حلقه بسته در حالی که نانوکارriers کاملاً مستقل کار می کنند، ترکیب آنها با یک CGM الکترونیکی می تواند پشتیبان گیری و اجازه تنظیم سازگار با حساسیت نانوکارrier را بدهد.

دستگاه های قابل تجزیه و تحلیل و ایمپلنت محققان در حال طراحی ایمپلنت هایی هستند که حاوی مخازن انسولین و غشای پاسخ به گلوکز هستند، این می تواند هر چند ماه جایگزین کار اخیر در مورد کاشت انسولین هوشمند FLT:2MIT باشد.[۱۰] FLT:3 از یک ⁇ استفاده می کند که در پاسخ به گلوکز، انتشار انسولین از یک مخزن کوچک داخلی، ورم می کند.

داروهای نانوکاریک عوامل خاص بیمار مانند زمان غذا، حساسیت به انسولین و شیوه زندگی می تواند برای طراحی نانوکارگرهای سفارشی استفاده شود.به عنوان مثال، فردی که دارای جهش سریع گلوکز پس از غذا است ممکن است از فرمول سریع بهره مند شود، در حالی که دیگری با متابولیسم کندتر ممکن است نیاز به یک ماشین یادگیری طولانی مدت داشته باشد.

ترکیب با هورمون های دیگر. سیستم های آزاد دوگانه که انسولین و گلوکاگون را در پاسخ به گلوکز پایین می توانند خطر هیپوگلیسمی را کاهش دهند، چنین "بیومونال" پانکراس مصنوعی به صورت الکترونیکی آزمایش شده است؛ نسخه های مبتنی بر نانو مواد در حال حاضر مورد بررسی قرار می گیرند.

تحویل واژینال. انسولین خوراکی با گلوکز پاسخ داده شده با استفاده از نانوذرات که در معده زنده مانده و انسولین را در روده آزاد می کنند، در پاسخ به جذب گلوکز یک هدف ثابت کننده است.

به طور موازی، پیشرفت در علم مواد تولید پلیمر های جدید گلوکز پاسخگو با زمان پاسخ سریع تر و سازگاری بهتر است.همگرایی نانو، زیست شناسی مصنوعی و هوش مصنوعی به زودی محصول آماده برای زمان اول را به دست می آورد.

نتیجه گیری

سیستم های تحویل مواد مخدر هوشمند و پاسخگو بر اساس نانومواد نشان دهنده یک رویکرد تحول آمیز به مدیریت دیابت است.با تقلید توانایی پانکراس برای حس گلوکز و آزاد کردن انسولین در زمان واقعی، این سیستم عامل ها وعده می دهند که بار تزریق را کاهش دهند، به حداقل رساندن هیپوگلیسمی، و بهبود کنترل کلی گلیسمیک، در حالی که چالش های قابل توجهی مربوط به بی نظیر، آزاد کردن خویشاوندی، و ادامه دادن سرعت تحقیقات بدن به واقعیت، حتی می تواند سرعت پیشرفت بالینی را تنظیم کند.