فیزیولوژی تحویل انسولین Glucose-Responsive

در افراد سالم، سلول های بتا پانکراس به طور مداوم سطح گلوکز خون را حس می کنند و انسولین را بر اساس آن ترشح می کنند.در نوع 1 دیابت و دیابت نوع 2، این حلقه بازخورد مختل شده است، که منجر به درمان انسولین غیرسرطانی می شود، اما تزریق های معمولی نمی توانند واکنش سریع و ضربان قلب پانکراس را تکرار کنند.

هدف فیزیولوژیکی برای این نانوکاررها، افزایش گلوکز پسا واژۀ پسا است که به طور معمول از ~5-6 mM به 10-15 mmi در عرض 30-60 دقیقه پس از یک وعده غذایی افزایش می یابد (یک نانوکارگر موثر باید انسولین را به سرعت از این جهش پاک کند، اما جلوگیری از انتشار انسولین در نزدیکی نرمال (4-6 mگلیسمی)، بنابراین جلوگیری از تزریق شدید (یک واکنش کامل) باید یک واکنش کامل را آزاد کند.

اصول طراحی انسولین-Responsive Nanocarriers

نانوکارriers برای تحویل انسولین پاسخگو به گلوکز به سه جزء اصلی متکی است: یک عنصر گلوکز، یک ماده پاسخگو که تحت یک تغییر فیزیکی یا شیمیایی بر روی الزام آور گلوکز قرار می گیرد و یک داروی ضد انسولین باید برای گلوکز بیش از سایر اجزای خون بسیار انتخابی باشد و تحت pH فیزیولوژیکی، دما و قدرت آیونیک عمل کند.

مکانیسم های ضد زنگ

سه روش اصلی برای پاسخگویی گلوکز استفاده می شود:

  • [Glucose Oxidase (GOx) System: ، GOx کاتالیز اکسیداسیون گلوکز به اسید گلوکونیک، تولید پراکسید هیدروژن و کاهش pH محلی است - این کاهش pH می تواند باعث تورم یا تخریب پلیمر های مرتبط با pH 2.5 (به عنوان مثال، پلی (β-amino استر)، یا chsan) شود، یا کاهش مقدار زیادی از آسیب های انتقال اسید اسید، استفاده می کند.
  • [FLT7.2:0 [Phenylboronic acid] PBA) مشتقات: PBA به طور برگشت پذیر با گروه های دیول گلوکز پیوند می یابد، تشکیل استر های بوروکراتیک پیشرفته برای اتصال شکر - PBA ساده با استفاده از PBA فیزیولوژیکی است و می تواند برای تنظیم solubility، Crosslinking، یا مطابقت تغییرات حساسیت الکترونی پایدار در سیستم های الکترولیتی، نیاز به اکسیژن ساده تر و ساده تر دارد.
  • [Lectins] پروتئین های گیاهی (Lectins): Concanavalin A (ConA) یک لکتین است که گلوکز و گلوکز تنظیم شده را به چالش می کشد (با این حال، اسید آمینه می تواند به پلیمر متمرکز شود یا در یک ماتریس که وقتی Conrates گلوکز متصل می شود، کاهش می یابد و پروتئین های التهابی اخیر را ایجاد می کند.

پلتفرم های مواد برای نانوکاربر

طیف متنوعی از نانو مواد برای تحویل انسولین پاسخگو به گلوکز مهندسی شده اند:

  • نانوذرات مبتنی بر نانوپلمر: پلیمرهای تجزیه و تحلیل شده مانند PLGA، PEG و chitosan معمولا استفاده می شوند.به عنوان مثال، پوسته پلیمری مقاوم pH حاوی GOx در محیط های اسیدی، آزاد کردن موش های انسولین.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.
  • Liposomes و Vesicles: دو لایه Lipid می تواند با پلیمرها حساس به گلوکز یا پروتئین های متخلخل تثبیت شود. Glucose-trified پپتید از طریق plpit-itiveed acids غشای لیپید آزاد می شود. لیپو برخی از آنها قابلیت زیستcompatibility و حفاظت از بار را ارائه می دهند، اما ممکن است زمان های کوتاه مدت (استیلاسیون) را تثبیت کنند.
  • سیلیکا نانو ذرات (MSNs): ذرات سیلیکا با سطح بزرگ می تواند با انسولین بارگیری شود و با دروازه بان های پاسخ دهنده گلوکز (به عنوان مثال، پلیمرها، سیکلاکسین ها یا نانوذرات فلزی) مخلوط شود.
  • چارچوب های فلزی-سازمانی (MOFs): مواد کریستالی ترکیبی با منافذ تنبلی.جی.تکس حساس Glucose یا آنزیم های جاسازی شده می توانند باعث تخریب چارچوب یا باز شدن منافذ شوند. MOFs ظرفیت بارگذاری سطح بالا (تا 50٪ انسولین) را ارائه می دهند و می توانند برای انتشار در پاسخ به گلوکز و سایر موارد همزمان اسید های ایمنی، طراحی شوند؛ با این حال حاضر برخی از یون های ایمنی می توانند برخی از آنها را آزاد کنند.

کنترل کنترل شده (کنترل شده)

یک نانوکاریر موثر باید انسولین را با نرخ متناسب با غلظت گلوکز آزاد کند.این رفتار "خود تنظیم" از طریق تعادل پویا به دست می آید: در گلوکز پایین، حامل پایدار باقی می ماند؛ زیرا افزایش گلوکز، عناصر منحنی بیشتر، سرعت انتشار بتا را در مدل های سرعت انتشار (به عنوان مثال، خویشاوند مایکلیس-مردان برای سیستم های تعادل GOx)، با این روش های اتصال سریع (نسخه 10BA) پشتیبانی می کند.

پیشرفت های اخیر و مطالعات نمایندگی

در دهه گذشته، طرح های اثبات مفهوم متعدد گزارش شده است.[۱] مطالعه برجسته توسط [FLT3] (FLT:3) یک پچ انسولین پاسخگو با میکرونیدوزاسیون (FLT:1) (2015) در مواد غذایی طبیعی را با استفاده از تزریق میکروکارکوئیدی و تزریق سریع به موش ها اطمینان داد.

پیشرفت قابل توجه دیگری از ما و همکاران (2020) در مواد پیشرفته ، که نانوذرات پلیمری وابسته به PBA را توسعه داد که تحت یک تغییر مورفولوژی موضعی بر روی اتصال گلوکز، این انتقال انسولین را آزاد و گردش طولانی مدت، سرعت بسیار خوبی را در یک منطقه تک ذرات انتقال داده است.

اخیرا، محققان روش های سنجش چندگانه را بررسی کرده اند. [برای مثال، یک نانوکاربر هیبریدی با ترکیب GOx و PBA می تواند به محدوده گلوکز گسترده تر پاسخ دهد و وابستگی اکسیژن را کاهش دهد. li et al. (2023] در JACS [F:2] [F:2] [F:3LT] یک واکنش دوگانه را گزارش داد که در پاسخ سریع اکسیژن تولید شده و دسترسی به آن ها، و دسترسی به آن ها.

فراتر از مدل های جوندگان، چند سیستم به آزمایش بزرگ حیوانات پیشرفته است. [۱] هیدروژل پاسخگو با گلوکز حاوی GOx و انسولین در مینیپیگ های دیابتی آزمایش شد، و نشان دهنده کاهش هیپرگلیسمی بدون هیپوگلیسمی شدید ([۱۰] طب ترجمه علمی ۲۰۱۷ بود، در حالی که وعده می دهد ترجمه امیدوار کننده، ترجمه به انسان همچنان یک گروه های قدرتمند است که آزمایش های غیر انسانی آغاز شده اند؛ به زودی انتظار می رود نتایج غیر انسانی.

چالش در ترجمه بالینی

علی رغم نتایج پیش بالینی امیدوار کننده، چندین مانع باید قبل از رسیدن نانوکاربرهای پاسخگو به انسولین به کلینیک برطرف شوند.

پاسخ ایمنی و قابلیت زیست محیطی

مواد خارجی، به ویژه GOx و ConA، می توانند تشکیل آنتی بادی و تکمیل پوشش های سازگار با بیو (PEG، پلیمرهای zwitterionic) را کاهش دهند، اما هنوز ممکن است واکنش های ایمنی ذاتی را پس از تکرار داده های ایمنی طولانی مدت، شامل آنزیم های کپسوله در پلیمرهای محافظت کننده یا استفاده از پروتئین های انسانی می تواند این ارزیابی ها را کاهش دهد.

ثبات و زندگی قفسه ای

سیستم های مبتنی بر آنزیم نیاز به اکسیژن دارند و مستعد غیرفعال کردن در طول زمان هستند. Nanocarriers باید در طول ذخیره سازی پایدار باقی بمانند (معمولا 2 تا 8 درجه سانتیگراد) و در گردش خون، اتصال شیمیایی یا نانوذرات به طور قطع می تواند باعث بهبود عمر قفسه شود، اما این فرآیندها ممکن است بر واکنش پذیری، مطالعات پایدارتر، گزینه های جذاب تر، با این حال، کاهش ظرفیت آنزیم های ذخیره شده در برابر، به عنوان Hoxy.

مقیاس پذیری و ساخت

تولید نانوکاررهای یکنواخت با اندازه های دقیق، انسولین عایق (پروتئین پیچیده) و اطمینان از تکثیر دسته به سبد خرید چالش های مهندسی قابل توجه است. مقیاس از بی حرکت، سنتز پلیمر و تنظیم کننده مواد شیمیایی نیاز به کنترل کیفیت قوی دارند.هزینه کالاها باید با فرمول های فعلی انسولین و تزریق در پمپ ها رقابت کنند.

در عملکرد Vivo Performance Heterogeneity

پویایی گلوکز به طور گسترده ای در میان بیماران و حتی در یک بیمار در طول زمان (به عنوان مثال، ورزش، بیماری، رژیم غذایی) نانوکاربرها باید در سراسر این شرایط به طور قابل اعتماد عمل کنند، مانند pH، غلظت آنزیم و جریان خون می تواند بر میزان انتشار اثر بگذارد.

دیدگاه های مقایسه ای: نانوکاربرها در مقابل سایر سیستم های هوشمند

نانوکاررهای انسولین پاسخگو یکی از بخش های گسترده تر از تکنولوژی های تحویل انسولین هوشمند هستند. A مقایسه مختصر نشان دهنده طاقچه منحصر به فرد آنها است.

  • پمپ های انسولین پیوسته (Artificial Pancreas): این سیستم ها شامل مانیتورهای گلوکز مداوم (CGMloop) با پمپ های انسولین از طریق الگوریتم ها هستند، آنها کنترل دقیق، قابل تنظیم و در حال حاضر از نظر بالینی تایید شده اند (به عنوان مثال، Medtronic 780G، Tandem Control-IQ، با این حال نیاز به الگوریتم غلظت دقیق، پردازش نانو-carrier می تواند روند پردازش مکرر را تنظیم کند و تنظیم کند.
  • آنالوگ انسولین هوشمند: انسولین اصلاح شده که به طور پیوسته به گلوکز متصل می شوند یا داروهای دارویی را تغییر داده اند (به عنوان مثال، انسولین glargine U300، انسولین degludec) مدت زمان بیشتری را ارائه می دهد، اما فاقد واکنش گلوکز واقعی است.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک
  • گلبرگ های گیاهی قابل بوت قابل مقاومت: هیدروگلزهای ماکرو مقیاسی حاوی آنزیم ها می توانند انسولین را برای هفته ها آزاد کنند، آنها کمتر تهاجمی از پمپ ها هستند، اما نیاز به کاشت جراحی و حذف نانوکارriers دارند، قابل تزریق و به طور بالقوه قابل تجزیه و تحلیل هستند، گزینه های کمتری را ارائه می دهند.

نانوکاربرها برای بیمارانی که به دنبال یک رویکرد "تنظیم و فراموش نشدنی" هستند مناسب هستند، کاهش بار روزانه آنها می تواند برای افرادی که دارای فوبیا سوزن، کودکان یا مناطق با دسترسی محدود به مراقبت های بهداشتی هستند، بسیار ارزشمند باشد.اما بعید است که جایگزین پمپ ها یا سنسورها برای بیمارانی که نیاز به کنترل شدید، الگوریتم محور دارند، مانند افرادی که هیپوگلیسمی مکرر دارند، بی اطلاع هستند.

مسیر های آینده و چشم انداز

چندین روند نوظهور ممکن است سرعت بخشیدن به پذیرش بالینی.اول، توسعه مواد ضد گلوکز مصنوعی (به عنوان مثال، داروهای اسید بورونیک، نانولوله های کربنی با اکسید گلوکز) می تواند نیاز به بیولوژی های ضد میکروبی را از بین ببرد و باعث افزایش ثبات شود.به عنوان مثال، پلیمر های ضد چاپ گلوکز (" پادتن های پلاستیکی") می توانند برای اتصال با گلوکز بالا و مواد خاص (مانند اکسیژن بسته شده) و مواد شیمیایی آزاد شوند.

سوم، استفاده از نانوکاربرها برای تحویل دوگانه (استولین به علاوه گلوکاگون) می تواند خطر هیپوگلیسمی را بیشتر کاهش دهد.یک هسته گلوکاگون احاطه شده توسط یک پوسته حاوی انسولین-بارک می تواند گلوکاگون را آزاد کند، زمانی که گلوکز بیش از حد پایین می رود، این نانوکارrier به دو مکانیسم سنجش جداگانه نیاز دارد - یکی برای مطالعات بالا ( انسولین) و یک تنظیم گلوکز پایین (که دقیقا ثابت می کند، اما دقیقاً در موش های قابل هضم آن ها ثابت می ماند.

طراحی نانوکارrier شخصی یکی دیگر از عوامل خاص بیمار مانند حساسیت به انسولین، تنوع گلوکز و مشخصات ایمنی می تواند برای خیاط خواص حامل استفاده شود. الگوریتم های یادگیری ماشین ممکن است پارامترهای انتشار بهینه (ثبات، شیب دار، مدت) را بر اساس داده های مداوم نظارت گلوکز از هر بیمار پیش بینی کند، به عنوان مثال، بیمار با سرعت پس از زایمان ممکن است نیاز به یک حامل با سرعت پایین تر داشته باشد، در حالی که تنظیم کننده های دارویی، هنوز هم برای بهبود یافته است برای استفاده از یک روش های دارویی، و تنظیم کننده پایدار برای بهبود یافته است از دستورالعمل های دارویی، در نظر گرفتن از دستورالعمل های بالینی، با استفاده از طریق یک داروی پایدار، و تنظیم کننده، با استفاده از طریق یک روش های دارویی، با استفاده از طریق روش های نظارت مستمر گلوکز از طریق یک داروی نانو، با استفاده از روش های مداوم، از طریق تجزیه و تنظیم کننده، از طریق تجزیه و تنظیم کننده های دارویی، از طریق دستورالعمل های دارویی، تنظیم کننده، از طریق دستورالعمل های نظارت مستمر، روش های دارویی، از طریق تجزیه و تنظیم کننده، از طریق تجزیه و تنظیم کننده، به نظر گرفتن از طریق تجزیه و تنظیم کننده، روش های دارویی، روش های مداوم گلوکز از طریق تجزیه و تنظیم کننده، پردازش دقیق تر، به نظر گرفتن سرعت کاهش

در نهایت، مسیرهای نظارتی شروع به شکل گیری می کنند. FDA دستورالعمل هایی برای محصولات ترکیبی شامل نانومواد و بیولوژیک ( FDA در مورد محصولات ترکیبی دارویی صادر کرده است ، که به طور بالقوه به تایید ساده اگر ایمنی و اثربخشی در کارآزمایی های اصلی نشان داده شده است.

نتیجه گیری

نانوکاررهای هوشمند و پاسخگو به انسولین نشان دهنده یک تغییر پارادایم از تزریق انسولین منفعل به تحویل خودکار، گلوکز و انسولین است در حالی که چالش های ایمنی، ثبات، و پایداری، اهمیت مداوم در آزمایشگاه های پیشرفته است - به طور مداوم بهبود می یابد از طریق آنزیم، شیمیایی، یا مکانیسم های زیست شناختی و آزاد کردن انسولین بر اساس آن.