تحقیقات اپیدمیولوژیک و مکانیکی اخیر نشان می دهد که چگونه ما رابطه بین استفاده از آنتی بیوتیک های اولیه زندگی و توسعه بیماری های خود ایمنی مانند دیابت نوع 1 را درک می کنیم، در حالی که آنتی بیوتیک ها سنگ بنای مراقبت از کودکان مدرن هستند، شواهد افزایش نشان می دهد که تاثیر آنها بر توسعه میکروبیوم روده و سیستم ایمنی می تواند عواقب پایدار داشته باشد.این مقاله دانش فعلی در مورد چگونگی قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک در اوایل کودکی و کاهش خطر ابتلا به آن را ایجاد می کند.

نقش حیاتی میکروبیوم Gut Microbiome در آموزش Immune

دستگاه گوارش انسان میزبان یک جامعه فشرده و متنوع از تریلیون ها میکروارگانیسم - باکتری، ویروس ها، قارچ ها و آرکایا - به طور کلی به عنوان یک جامعه میکروبیوتا روده نامیده می شود، این اکوسیستم شروع به استعمار در هنگام تولد و تحت تغییرات پویا در طول سه سال اول زندگی، یک دوره به عنوان پنجره بحرانی برای مونتاژ. میکروبیوم.

در طول این پنجره رشد، میکروبیوتتا نقش ضروری در آموزش سیستم ایمنی ایفا می کند. متابولیت های میکروبی مانند اسیدهای چرب زنجیره ای کوتاه (SCFAs) - تولید شده توسط تحریک باکتری فیبر غذایی ظریف - نشانه از طریق G-پروتئین-پروتئین جدا شده در سلول های ایمنی، ترویج تمایز سلول های T تنظیم کننده (Treg) که باعث سرکوب تعادل روده ای می شود (به عنوان مثال باعث سرکوب تعادل ضعیف تر می شود).

عدم تحمل این فرایند تنظیم شده در طول زندگی اولیه می تواند باعث ایجاد تحمل ایمنی شود.یک شکست تحمل اجازه می دهد تا سیستم ایمنی به خودی خود حمله کند، مرحله ای را برای شرایط خود ایمنی مانند دیابت نوع 1، در نوع 1، سیستم ایمنی سلول های بتا تولید کننده انسولین از پانکراس، معمولا قبل از اینکه علائم بالینی ظاهر شود، از آن، بیماری های پیشرفته بتا و بیماری های پیشین، از دست دادن بیماری های پیش از آن، از آن، از بین می رود.

قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک در اوایل کودکی: شیوع و الگوها

آنتی بیوتیک ها از جمله داروهای اغلب تجویز شده برای کودکان، به ویژه کسانی که زیر پنج سال هستند، با توجه به داده های از برای کنترل و پیشگیری از بیماری ها (CDC) ، کودکان آمریکایی زیر پنج سال، به طور متوسط 1 تا 2 نسخه آنتی بیوتیک در برخی مناطق دریافت می کنند، نرخ ها حتی بالاتر است، در حالی که بسیاری از داروهای ضد میکروبی و یا عفونت های قابل توجهی را برای این بیماری ها فراهم می کنند.

رایج ترین آنتی بیوتیک های تجویز شده در کودکان شامل آموکسیسین، آموکسوئیدیلین-لاکاتایسین، آگزیتروایسین و سفالوسپورین ها هستند که همه آنها عوامل طیف گسترده ای از باکتری هستند که بر طیف گسترده ای از باکتری ها تأثیر می گذارند.یک دوره می تواند تنوع باکتری روده را تا 30 تا 50٪ در عرض روزها کاهش دهد و بهبودی یا دوره های طولانی مدت که هنوز هم برای ایجاد آسیب های اجتماعی ادامه دارد.

مطالعات نشان می دهد که زمان قرار گرفتن در معرض به طور انتقادی اهمیت دارد.استفاده از آنتی بیوتیک در شش ماه اول زندگی به نظر می رسد که عمیق ترین و پایدارترین اثرات بر میکروبیوم و توسعه ایمنی بعدی را داشته باشد. میکروبیوم پایدارتر و انعطاف پذیر تر می شود، اگرچه اختلالات در پنجره اولیه می تواند مسیرهای ایمنی را به طور دائمی تغییر دهد.

مکانیسم های مرتبط با آنتی بیوتیک ها، اختلال میکروبیومن و autoimmunity

مصرف آنتی بیوتیک اولیه دقیقا چگونه خطر ابتلا به دیابت نوع 1 را افزایش می دهد؟ تحقیقات نشان می دهد که چندین مکانیسم مرتبط با آن وجود دارد.

کاهش تنوع میکروبی و از دست دادن کلید کاممنز

آنتی بیوتیک های گسترده ای مانند [FLT]Bifidobacterium Lactobacillus باکتری های مفید مانند را از بین می برند و میکروبیوم گونه، که در باکتری های سالم تغذیه شده فراوان هستند، این واکنش های التهابی روده ای را افزایش می دهند که باعث تقویت این مانع از طریق جلوگیری از انتشار گازهای گلخانه ای می شوند.

جمعیت سلول های Immune

مدل های حیوانی نشان داده اند که درمان آنتی بیوتیک در موش های جوان تعداد Treg ها را در گره های لنفاوی روده و پانکراس کاهش می دهد، در حالی که به طور همزمان افزایش سلول های T التهابی را افزایش می دهد، در مدل غیر دیابتی (NOD) موش های دیابتی نوع 1، آنتی بیوتیک های اولیه زندگی تا حدودی شروع را تسریع می کنند و افزایش میزان ابتلا به دیابت خود ایمنی را افزایش می دهند.

اثرات بر موانع درونگرا و التهاب سیستمیک

غیرفعال کردن میکروبیوم همچنین باعث اختلال در یکپارچگی سد هیدروژل روده ای می شود. پروتئین های اتصال Tight که فضای بین سلول های روده را مهر می کند، توسط سیگنال های میکروبی تنظیم می شوند. دیبیوز ناشی از آنتی بیوتیک می تواند این پروتئین ها را تجزیه کند، که منجر به افزایش حساسیت روده ای می شود.این اجازه می دهد تا رژیم غذایی شناخته شده و آنتی ژن های ضد میکروبی برای ورود به جریان خون، که ممکن است سلول های ایمنی را فعال کنند تا با خطر ابتلا به ویروس بتابولوئیدی بیشتر (آبولت سلول های ضد لیپوماتیک از طریق سلول های ضد التهابی).

تعامل با حساسیت ژنتیکی

همه کودکان در معرض آنتی بیوتیک های اولیه دیابت نوع 1 را ندارند. حساسیت ژنتیکی نقش مهمی ایفا می کند. کودکان مبتلا به ژنت های HLA با خطر بالا (مانند HLA-DR3 /DR3 / DQ8) دارای خطر بسیار بالایی از autoimmunity هستند و قرار گرفتن آنتی بیوتیک ممکن است به عنوان یک محرک زیست محیطی عمل کند که پیشرفت بیماری را در این افراد تسریع می کند.

شواهد از مطالعات اپیدمیولوژیک انسانی

چندین مطالعه بزرگ در گروه های بزرگ ارتباط بین قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک اولیه و تشخیص دیابت نوع 1 بعدی را بررسی کرده اند. متاآنالیز منتشر شده در مراقبت از دیابت نوع اول با شش ماه قرار گرفتن داده ها از چندین گروه و دریافت که آنتی بیوتیک در سال اول زندگی افزایش خطر ابتلا به دیابت نوع 1 - در طول 20 تا 30٪ افزایش یافته است.

با این حال، مطالعات مشاهده ای با چالش های گیج کننده مواجه هستند، کودکان دریافت آنتی بیوتیک ممکن است عفونت های شدیدتری داشته باشند که خود باعث واکنش های ایمنی می شوند، یا عفونت های اساسی می تواند محرک واقعی باشد نه میزان تغذیه با آنتی بیوتیک، سابقه خانوادگی و عوامل اجتماعی و اقتصادی نیز بین گروه های آنتی بیوتیک و غیر قابل توسعه متفاوت باشد.

مطالعات طولانی مدت که ترکیب آنتی بیوتیک و میکروبیوم را در کودکان در معرض خطر ردیابی می کنند - مانند مطالعه TEDDY و مطالعه DIABIMMUNE فنلاند - داده های دانه ای بیشتری را ارائه می دهند.این مطالعات نشان داده اند که کودکانی که بعداً به autoimmunity می رسند، پروفایل های میکروبیوم متمایزی دارند تا سال ها قبل از تشخیص آنتی بادی، از جمله کاهش تنوع و فراوانی پایین تر از پیکربندی آنتی بیوتیکی که از آن استفاده می کند.

ویندوز بحرانی، عوامل اصلاح و قابلیت پذیری فردی

در حالی که تصویر کلی از یک لینک پشتیبانی می کند، خطر یکنواخت نیست. چندین عامل تاثیر قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک اولیه بر خطر ابتلا به دیابت نوع 1 را تعدیل می کنند.

  • رضایت از قرار گرفتن در معرض: سال اول زندگی - به ویژه شش ماه اول - حساس ترین پنجره در طول این دوره، میکروبیوم تجمع سریع و سیستم ایمنی به طور فعال تحصیل می کند. آنتی بیوتیک های معرفی شده پس از دو سن اثرات ضعیف تر، به عنوان میکروبیوم و سیستم ایمنی پایدارتر می شوند.
  • نوع و طیف آنتی بیوتیک: آنتی بیوتیک های Broad-spectrum (به عنوان مثال، آموکسیلین-لاکلاات، azithrotica، سفالیپورین) باعث اختلال بیشتر از عوامل تنگ مانند پنی سیلین V. دوره های متعدد مضر تر از دوره های تک هستند.
  • تعداد دوره ها: خطر به نظر می رسد با هر دوره اضافی افزایش می یابد. داده ها از مطالعه TEDDY نشان می دهد که کودکان دریافت دوره های آنتی بیوتیک ≥4 در دو سال اول خطر قابل توجهی بالاتر از autoimmunity در مقایسه با کسانی که دوره ≤1 دارند.
  • حالت تحویل و روش تغذیه: زایمان سزارین و کمبود تغذیه با شیر مادر به طور مستقل با ترکیب میکروبیوم تغییر یافته مرتبط است.مادر مادرmilk ارائه می دهد پیشابوتیک oligosaccharides که تغذیه باکتری های مفید و همچنین حاوی آنتی بادی های مادر است.
  • ] پس زمینه های ژنتیکی: کودکان مبتلا به ژن های HLA با خطر بالا به نظر می رسد بیشتر مستعد اثرات ضد افسردگی ایمنی از آنتی بیوتیک ها، نشان دادن یک تعامل ژن - زیست محیطی است که می تواند برای استراتژی های پیشگیری شخصی هدف قرار گیرد.

درک این عوامل اصلاح کننده برای توسعه مداخلات هدفمند بسیار مهم است، نه هر کودک در معرض آنتی بیوتیک های اولیه، دیابت را توسعه می دهد، اما شناسایی افراد در بالاترین خطر - از طریق غربالگری ژنتیکی یا پروفایل میکروبیوم - می تواند به پزشکان اجازه دهد اقدامات پیشگیرانه انجام دهند.

استراتژی های پیشگیرانه و توصیه های بالینی

با توجه به شواهد نصب، یک رویکرد متعادل مورد نیاز است که مزایای آنتی بیوتیک ها را برای عفونت های باکتریایی جدی حفظ می کند و در عین حال به حداقل رساندن نوردهی غیر ضروری که ممکن است خطر autoimmune را افزایش دهد، نیاز است.

آنتی بیوتیک Stewardship در کودکان

ارائه دهندگان خدمات بهداشتی باید دستورالعمل های تجویز آنتی بیوتیک دقیق را رعایت کنند. ] سازمان بهداشت جهانی (WHO) ] و بدن های بهداشت ملی تاکید می کنند که آنتی بیوتیک ها فقط باید تجویز شوند زمانی که عفونت باکتریایی تایید شده یا به شدت مشکوک است. - مانند پروتئین فعال C (CRP) یا سطح پروستاتتونین می توانند کمک کنند تا از عفونت های باکتریایی، و به طور دقیق، تشخیص داده شوند.

کودکان همچنین باید از آنتی بیوتیک های پروستات برای شرایط مشترک مانند رسانه های پوکی استخوان با عفونت های تنفسی مکرر یا مکرر اجتناب کنند مگر اینکه شواهد روشنی از مزایا وجود داشته باشد. ارتباط باز با والدین در مورد خطرات سوء مصرف آنتی بیوتیک، از جمله تاثیر طولانی مدت بالقوه بر autoimmunity، می تواند پایبندی به اصول نظارت را بهبود بخشد.

حمایت از میکروبیووم سالم در طول و پس از درمان آنتی بیوتیکی

والدین می توانند گام هایی برای محافظت از میکروبیوم کودک خود در دوره های آنتی بیوتیک اجتناب ناپذیر بردارند که تغذیه منحصر به فرد برای شش ماه اول به شدت توصیه می شود، زیرا پیش پروبیوتیک ها، پروبیوتیک ها و آنتی بادی هایی را فراهم می کند که از باکتری های مفید حمایت می کنند، یک رژیم غذایی غنی از فیبر از میوه ها، سبزیجات و غلات کامل، تنوع میکروبی و تولید SCFA را ترویج می کند.

مکمل پروبیوتیک در طول و پس از درمان آنتی بیوتیک ممکن است به بازگرداندن تعادل میکروبی کمک کند، اگرچه شواهد مخلوط هستند. برخی مطالعات نشان می دهد که برخی سویه ها (به عنوان مثال، Lactobacillus rhamnosus GG]، از طریق تنوع پروبیوتیک، می توانند به طور مساوی استفاده کنند و از آن ها جلوگیری کنند.

محدود کردن قرار گرفتن در معرض ضد میکروبی غیر ضروری در غذا، گام مهمی دیگر است که انتخاب گوشت و لبنیات از حیواناتی که بدون آنتی بیوتیک های معمول بزرگ شده اند، می تواند بار مقاومت ضد میکروبی را کاهش دهد و احتمالا از میکروبیوم کودک در برابر باقی مانده های کم سطح آنتی بیوتیک محافظت کند.

مسیر های آینده و تحقیقات مداوم

علی رغم پیشرفت قابل توجه، بسیاری از سوالات بدون پاسخ باقی می مانند مطالعات انسانی در مقیاس بزرگ و بلند مدت با کنترل دقیق از افراد مبتلا به اختلال در معرض - از جمله خود عفونت زمینه ای، خطر ژنتیکی و عوامل رژیم غذایی - برای ایجاد علیت لازم است.

تحقیقات نوظهور در حال بررسی پتانسیل مداخلات میکروبیوم هدفمند برای جلوگیری یا معکوس اثرات قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک اولیه است. پیوند میکروبیوتا Fecal (FMT) از اهداکنندگان سالم نشان داده شده است که کاهش میزان ابتلا به دیابت در مدل های موش و آزمایش های بالینی در کودکان در حال برنامه ریزی هستند.پیشوتیک های هدفمند برای افزایش تولید SCFA یا باکتری های خاص comal می تواند یک رویکرد تصفیه شده تر را ارائه دهد.

رویکردهای پزشکی شخصی که شامل پروفایل ریسک ژنتیکی، توالی میکروبیوم و تاریخچه دقیق قرار گرفتن در معرض ممکن است در نهایت به پزشکان اجازه دهد تا کودکان پرخطر را شناسایی کنند و استراتژی های پیشگیرانه را مطابق با آن تنظیم کنند.برای مثال، یک کودک با یک ژنگماتیک با خطر بالا و میکروبیوم کم تنوع می تواند یک دوره از پیش پروبیوتیک یا پروبیوتیک ها را در طول درمان تجویز شده برای به حداقل رساندن اختلال دریافت کند.

به طور موازی، توسعه آنتی بیوتیک های میکروبیوم-sparing - پاتوژن هایی که به طور انتخابی پاتوژن ها را هدف قرار می دهند در حالی که کم کردن کاممنال ها - می تواند درمان بیماری عفونی کودکان را اصلاح کند.Adjuvants که از میکروبیوم در طول درمان آنتی بیوتیک محافظت می کنند، مانند آنزیم های مشتق شده از باکتری که آنتی بیوتیک ها را در روده کاهش می دهند، همچنین تحت تحقیق قرار می گیرند.

نتیجه گیری فوری: تعادل نیازهای با سلامت طولانی مدت

آنتی بیوتیک ها داروهای نجات دهنده زندگی هستند که به طور چشمگیری مرگ و میر کودکان را از عفونت های باکتریایی کاهش داده اند، اما استفاده گسترده و گاهی اوقات بیش از حد در طول سال های حیاتی زندگی عواقب ناخواسته ای برای توسعه میکروبیوم و سیستم ایمنی بدن دارد.شواهد مربوط به قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک اولیه به افزایش خطر ابتلا به دیابت نوع 1 قانع کننده است، اگرچه هنوز قطعی نیست.

برای پزشکان، پیام خانگی روشن است: آنتی بیوتیک ها را به طور جدی تجویز کنید، عوامل تنگ و محتاط را ترجیح دهید و خانواده ها را در مورد اهمیت میکروبیوم سالم آموزش دهید.برای والدین، حمایت از یک فلور روده متنوع از طریق تغذیه با شیر مادر، یک رژیم غذایی غنی از فیبر و استفاده از پروبیوتیک ها می تواند به مقابله با آسیب بالقوه کمک کند.

در نهایت، هدف این نیست که آنتی بیوتیک ها را رها کنید، بلکه عاقلانه تر از آن ها استفاده کنید – افزایش مزایای فوری آنها در برابر سلامت طولانی مدت سیستم ایمنی بدن.ادامه سرمایه گذاری در نظارت آنتی بیوتیک، تحقیقات میکروبیوم و استراتژی های پیشگیری شخصی برای کاهش بار بیماری های خود ایمنی مانند دیابت نوع 1 در نسل های آینده ضروری خواهد بود.

برای اطلاعات بیشتر، به موسسه ملی دیابت و بیماری های گوارشی و کلیوی (NIDDK) برای یک مرور کلی از دیابت نوع 1 و عوامل خطر آن، و بنیاد دیابت جهانی برای دیدگاه های جهانی در پیشگیری از دیابت اشاره کنید.