تاثیر کیفیت هوا و آلودگی در بیماری های خود ایمنی

تهدید نامرئی: چگونه آلودگی هوا منجر به بیماری های autoimmune می شود

هوا تنفس ما ترکیبی پیچیده از گازهای و ذرات است - برخی ضروری، بسیاری از مضر است، در حالی که اثرات فوری کیفیت هوا ضعیف بر ریه ها و قلب به خوبی مستند شده است، بدن در حال رشد از تحقیقات نشان می دهد یک اثر مخرب تر: تشدید و حتی شروع بیماری های خود ایمنی، که در سیستم ایمنی به اشتباه حمله می کند، پیشگیری از محیط زیست در حال حاضر به عنوان عوامل مهم آلودگی هوا، به ویژه عوامل خطر ابتلا به آلودگی هوا است.

بیماری های خود ایمنی تقریبا 5 تا 10 درصد از جمعیت جهان را تحت تاثیر قرار می دهد، با زنان به طور نامتناسبی تحت تاثیر قرار می گیرد، بار مالی بسیار زیاد است و عوارض شخصی در کیفیت زندگی ویرانگر است، در حالی که ژنتیک مرحله را تنظیم می کند، محیط اغلب باعث آلودگی هوا، همه جا در مناطق شهری و صنعتی، ممکن است یکی از عوامل خطر قابل اصلاح باشد.

بیماری های خود ایمنی: یک نخست

بیماری های خود ایمنی هنگامی بوجود می آیند که سیستم ایمنی توانایی خود را برای تشخیص خود از غیر خود به طور معمول، سلول های ایمنی بدن را گشت، حمله به پاتوژن ها مانند باکتری ها و ویروس ها، این هدف تبدیل به داخل، آسیب رساندن به بافت های سالم، بیش از 80 بیماری خود ایمنی شناخته شده، از جمله اندام خاص (به عنوان مثال، دیابت نوع 1 که بر روی پنوم پانکراس تاثیر می گذارد) به (به عنوان مثال، التهابی مغز، و Hashoid، و حاوی بیماری های عفونی کننده، حاوی.

حساسیت ژنتیکی یک عامل مهم است، با برخی ژن های HLA (انسان ضد ژن) به شدت به autoimmunity مرتبط است، با این حال، ژنتیک به تنهایی نمی تواند افزایش سریع در بروز در طی چند دهه گذشته را توضیح دهد. - تحریکات، رژیم غذایی، استرس و به ویژه آلودگی - تصور می شود که سیستم ایمنی بدن را در افراد مستعد ژنتیکی فعال کند، و باعث ایجاد آسیب های مزمن می شود.

پیچیدگی سیستم ایمنی به این معنی است که مسیرهای چندگانه می توانند مختل شوند. آلودگی هوا از طریق چندین مکانیسم عمل می کند و آن را به یک عامل خطر محیطی قوی تبدیل می کند که نیاز به توجه فوری دارد.

Key Air Pollutants و منابع آنها

آلودگی هوا یک ماده واحد نیست، بلکه ترکیبی است که بیشترین آلاینده های مورد مطالعه در ارتباط با autoimmunity عبارتند از:

• [PM] [FLT: به ویژه PM2.5 (مقاله های کمتر از 2.5 میکرومتر قطر) و PM10 این ذرات کوچک، از اگزوز خودرو، انتشار صنعتی، نیروگاه ها و آتش سوزی، می توانند به عمق ریه ها نفوذ کنند و وارد جریان خون شوند.
• Nitrogen Dioxide (NO2) : گاز تولید شده توسط ترافیک و فرآیندهای احتراق قوی است.
• ] [Sulfur Dioxide] [SO2) : از سوختن سوخت های فسیلی (coal, Oil) و فرایندهای صنعتی تبرئه می شود.
• Ozone (O3) : اوزون سطح زمین، که توسط واکنش های شیمیایی بین ترکیبات آلی NOx و فرار تحت نور خورشید تشکیل شده است، یک اکسید قوی است که به بافت ریه آسیب می رساند و باعث التهاب سیستمیک می شود.
• ترکیبات ارگانیک (VOCs) : از رنگ ها، حلالها، بنزین و فرآیندهای صنعتی آزاد شده اند. برخی از آنها سرطان زا و مختل کننده های اندئورین هستند.
• [[۱] [۱۰] فلزات سنگین [[۱۰]: مانند سرب، جیوه و کادمیوم، اغلب به ذرات ماده متصل می شوند.
• ذرات خستگی زا : ترکیبی پیچیده از هسته کربن، فلزات و ترکیبات آلی بسیار پر التهابی است.

این آلودگی ها به تنهایی عمل نمی کنند.در معرض واقعی یک کوکتل پیچیده است و اثرات هم افزایی ممکن است دیسآرزوفر ایمنی را تقویت کند.

مکانیسم های مرتبط با آلودگی هوا به Autoimmunity

چگونه آلودگی های استنشاقی باعث واکنش های خود ایمنی سیستمیک می شوند؟ تحقیقات چندین مسیر بیولوژیکی قابل قبول را شناسایی کرده اند:

۱- استرس اکسیداتیو و التهاب

بسیاری از آلودگی ها، به ویژه PM2.5، NO2 و اوزون، محرک های قوی از استرس اکسیداتیو هستند، هنگامی که استنشاق، آنها گونه های اکسیژن واکنشی (ROS) در ریه ها، دفاع آنتی اکسیدانی شدید تولید می کنند، این استرس اکسیداتیو باعث آسیب رساندن به سلول های ریه می شود، آزاد کردن الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) که سلول های ایمنی ذاتی مانند ماکروفاژها و سلول های ⁇ اتیک را فعال می کند، سپس این بیماری های التهابی مزمن را تولید می کند (به عنوان مثال TNFI).

۲- اثرات مولکولی و Adjuvant

برخی از آلودگی ها به عنوان یک داور عمل می کنند - زیرمجموعه هایی که پاسخ ایمنی به آنتی ژن را افزایش می دهند.به عنوان مثال، ذرات اگزوز دیزل می توانند تولید آنتی بادی را در ترکیب با پروتئین ها افزایش دهند، به طور بالقوه تحمل به خود آنتی ژن ها را افزایش دهند، علاوه بر این، اجزای آلودگی ممکن است شباهت های ساختاری با پروتئین های انسانی را به اشتراک بگذارند، که منجر به متقابل فعال شدن می شوند.

۳- تغییرات اپی ژنتیک

آلودگی هوا می تواند بدون تغییر توالی DNA در معرض PM و فلزات سنگین با تغییرات در متیلاسیون DNA، اصلاح سنگ و بیان microRNA تغییر کند.این تغییرات اپی ژنتیک می تواند ژن های فعال در مقررات ایمنی را خاموش یا فعال کند.به عنوان مثال، متیلاسیون ژن ژن (FLT:0FOXP3[F[۳] کنترل کننده های تنظیم کننده ای که سلول های التهابی آلوده در مناطق تناسلی مشاهده می کنند.

۴- عدم تعادل میکروبیوم

در حالی که ریه ها محل اصلی قرار گرفتن در معرض هستند، آلودگی های استنشاقی همچنین می توانند از طریق escalator مخاطی مخاطی (کوسه های مجاز) به روده برسند، علاوه بر این، التهاب سیستماتیک بر مطالعات پوشش روده تأثیر می گذارد، نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض PM ترکیب میکروبی روده را تغییر می دهد، کاهش باکتری های مفید و افزایش سویه های بیماری های بیماری های التهابی. A مختل می تواند ایمنی و التهاب سیستماتیک را افزایش دهد، و بیماری های التهابی مانند بیماری های خود ایمنی و بیماری های خود ایمنی بدن را تقویت کند.

۵- فعال سازی تولید Autoantibody

قرار گرفتن در معرض آلودگی هوا با سطوح بالایی از autoantibodies مرتبط است - آنتی بادی های تحریک کننده که خود را هدف قرار می دهند.به عنوان مثال، مطالعه افراد سالم که در مناطق بالا-PM زندگی می کنند، سطوح بالاتری از پپتید ضد چرخه ای (anti-citrullinated) را افزایش داده است، پیش از آرتریت روماتوئید به طور مشابه، آنتی بادی های ضد هسته ای (ANA) افزایش می یابد که حتی در مناطق آلوده تر از تجزیه و تجزیه و تحلیل بیماری های بالینی حتی شایع تر است.

شواهد اپیدمیولوژیک: آلودگی و بیماری های خاص autoimmune

مطالعات متعدد در مقیاس بزرگ نشان داده است که ارتباط بین قرار گرفتن در معرض آلودگی هوا و شدت و شدت بیماری های خود ایمنی در اینجا یافته های کلیدی برای چندین شرایط است:

آرتریت روماتوئید (RA)

RA یک بیماری مفصل مزمن التهابی است که توسط autoantibodies هدایت می شود.یک مطالعه برجسته 2016 در بیماری های Rhemorphic نشان داد که قرار گرفتن در معرض PM2.5 با افزایش خطر ابتلا به عفونت PM3، به ویژه در افراد مبتلا به حساسیت ژنتیکی (HLA-DRB1) به اشتراک گذاشته شده است.

چندین Sclerosis (MS)

MS یک بیماری تحریک کننده خودکار از سیستم عصبی مرکزی است. مطالعات Eco Cognitive به طور مداوم نشان داده است که شیوع MS بالاتر در مناطق با آلودگی صنعتی بالا است.بیشتر قانع کننده مطالعات کنترل موردی در مورد بررسی قرار گرفتن در معرض مسکونی است. مطالعه کانادایی نشان داد که زندگی در 50 متر از یک جاده اصلی (proxy برای اگزوز ترافیک) با 30٪ افزایش خطر ابتلا به MS علاوه، قرار گرفتن در معرض ایمنی و شروع زودرس مغز، ممکن است منجر به عفونت عصبی مغز و شروع زودرس شود.

سیستم Lupus Erythematosus (SLE)

SLE یک بیماری چند سیستم خود ایمنی است که توسط خود آنتی ژن های هسته ای مشخص شده است.یک مطالعه بزرگ Medicare در ایالات متحده نشان داد که افزایش قرار گرفتن در معرض PM2.5 با شیوع لوپوس بالاتر و فعالیت شدید بیماری مشابه، یک مطالعه گروهی تایوانی گزارش داد که قرار گرفتن در معرض طولانی مدت با NO2 و افزایش خطر ابتلا به SLE هوا نیز به بیماری های بالاتر مرتبط است:

دیابت نوع 1 (T1D)

نتایج T1D از تخریب خود ایمنی سلول های بتا پانکراس، معمولا در کودکان، مطالعات متعدد اروپایی آلودگی هوا مربوط به ترافیک را به افزایش میزان T1D در اوایل کودکی مرتبط کرده اند، به عنوان مثال، یک مطالعه سوئدی نشان داد که پیش از زایمان و زندگی زودرس در معرض PM2.5 و NO2 با خطر بالاتری از توسعه T1D در مکانیسم نظرسنجی ممکن است شامل ایمنی روده و اختلال در معرض تغییر بیماری های ناشی از بیماری های التهابی و اختلال در معرض تغییر بیماری های التهابی روده باشد.

بیماری های التهابی (IBD)

IBD، از جمله بیماری کرون و کولیت زخم، یک وضعیت خود ایمنی دستگاه گوارش است.یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز بیش از 20 مطالعه نتیجه گرفت که قرار گرفتن طولانی مدت در معرض NO2 و PM10 به طور قابل توجهی خطر ابتلا به IBD را افزایش می دهد. محور روده-lung کلیدی است: آلودگی های استنشاق می تواند ایمنی روده را از طریق التهاب سیستمیک و اختلال در اوایل به نظر می رسد.

سایر شرایط autoimmune

انجمن ها همچنین برای تیروئید خود ایمنی، پسوریازیس و و وازکولیت گزارش شده اند، در حالی که شواهد کمتر قوی هستند، سازگاری یافته ها در بیماری های متعدد، این مورد را برای نقش علی در آلودگی هوا در خودکامگی تقویت می کند.

جمعیت های آسیب پذیر و ویندوز انتقادی از قرار گرفتن در معرض

همه کسانی که در معرض آلودگی قرار دارند، خودایمنی را توسعه نمی دهند.حساسیت ژنتیکی، سن، جنس و وضعیت تغذیه همه خطر را تغییر می دهند. گروه های آسیب پذیر کلیدی عبارتند از:

• کودکان : سیستم ایمنی در حال توسعه به ویژه مستعد به توهین های زیست محیطی است.پیش از زایمان و قرار گرفتن در معرض آلودگی می تواند توسعه ایمنی را دوباره برنامه ریزی کند، افزایش خطر autoimmunity مادام العمر نشان می دهد که کودکان نزدیک به جاده های بزرگ دارای نرخ های بالاتر از T1D و لوپوس در کودکی هستند.
• ] زنان : بیماری های ایمنی در زنان بسیار شایع تر هستند. هورمون های جنسی زنان و عوامل ژنتیکی (به عنوان مثال، ژن های کروموزوم X) با آلودگی ها ارتباط برقرار می کنند، برخی شواهد نشان می دهد که آلودگی هوا ممکن است فعال سازی ایمنی استروژن محور را تقویت کند.
• ] [به طور کلی افراد مستعد : حاملان HLA خطر آلل (به عنوان مثال HLA-DRB1 برای RA) آسیب پذیرتر هستند. - مطالعات تعامل زیست محیطی نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض آلودگی می تواند "tr" autoimmunity در این افراد.
• افراد مبتلا به شرایط التهابی از قبل موجود [FLT 1 ]: کسانی که آسم یا آلرژی دارند ممکن است واکنش های ایمنی تقویت شده به آلودگی ها را تجربه کنند، به طور بالقوه باعث افزایش autoimmunity می شوند.
• وضعیت اجتماعی و اقتصادی پایین : این جوامع اغلب در مناطق با آلودگی بالاتر زندگی می کنند و دسترسی کمتری به مراقبت های بهداشتی دارند، ایجاد بار دو برابر.

پنجره های حیاتی قرار گرفتن در معرض شامل قبل از تولد، اوایل کودکی و نوجوانی است - زمانی که سیستم ایمنی بدن در معرض بلوغ قرار می گیرد، ممکن است در معرض بزرگسالان نیز نقش داشته باشد، به ویژه برای بیماری هایی مانند RA که بعداً در زندگی ظهور می کنند.

تفاوت های جهانی و نقش تغییرات آب و هوایی

آلودگی هوا یک مشکل جهانی است، اما بار آن نابرابر است کشورهای کم درآمد و متوسط درآمد (LMIC) اغلب بالاترین سطح آلودگی را به دلیل صنعتی شدن سریع و مقررات کمتر سختگیرانه دارند.به عنوان مثال، شهرهای هند، چین و پاکستان اغلب از دستورالعمل های کیفیت هوا از طریق بسیاری از جهات، در همان زمان، بیماری های خود ایمنی کمتر در این مناطق صنعتی قوی هستند، با این حال افزایش میزان از داده های خود ایمنی، به عنوان آمار واقعی از چین.

تغییرات آب و هوایی مشکل را تشدید می کند. درجه حرارت بالاتر باعث افزایش تشکیل ازن سطح زمین و طولانی شدن فصل های آتش سوزی می شود که مقدار زیادی از PM2.5 را تولید می کند و خشکسالی و بیابان زایی طوفان های گرد و غبار را با ذرات و میکروب ها ایجاد می کند. این تغییرات آب و هوا به احتمال زیاد بار خود ایمنی بیماری را در سراسر جهان افزایش می دهد، به ویژه در مناطق آسیب پذیر.

سازمان جهانی بهداشت تخمین می زند که 99 درصد از جمعیت جهان بیش از دستورالعمل های کیفیت هوا را تنفس می کنند، این تنها یک مسئله تنفسی نیست، بلکه یک بحران سیستم ایمنی در ساخت و ساز است.

توصیه های عمومی بهداشت عمومی و سیاست

شواهد مربوط به آلودگی هوا به بیماری خود ایمنی نیازمند اقدام فوری سیاست است در حالی که اقدامات فردی می تواند کمک کند، تغییرات سیستمیک برای کاهش قرار گرفتن در معرض در سطح جمعیت ضروری است.

تقویت استانداردهای کیفیت هوا

دستورالعمل های فعلی سازمان های جهانی بهداشت و ملی نیاز به سفت شدن دارند. دستورالعمل های کیفیت جهانی هوا جهانی 2021 WHO توصیه می کند که PM2.5 بیش از 5μg / m3 - سطح بسیار پایین تر از اکثر استانداردهای فعلی است.دولت ها باید این اهداف را اتخاذ کنند و انطباق را اجرا کنند.به عنوان مثال، اتحادیه اروپا دستورالعمل کیفیت هوا را مجددا تنظیم می کند تا با توصیه های مشابه WHO هماهنگ شود.

انتقال به انرژی پاک

احتراق سوخت فسیلی منبع اولیه PM2.5، NO2 و SO2 است. تسریع در انتقال به انرژی تجدید پذیر (solar، باد، هیدرو) و حمل و نقل الکتریکی می تواند به طور چشمگیری آلودگی محیط زیست مانند قیمت گذاری کربن، یارانه برای وسایل نقلیه الکتریکی را کاهش دهد و سرمایه گذاری در حمل و نقل عمومی ثابت شده است برای بهبود کیفیت هوا.

برنامه ریزی شهری و فضای سبز

افزایش پوشش درخت و فضاهای سبز در شهرها می تواند به فیلتر آلودگی هوا کمک کند.طراحی شهری همچنین باید تراکم ترافیک و قرار گرفتن در معرض عابران پیاده را با ایجاد مناطق بدون ماشین و مناطق تحت کنترل انتشار کاهش دهد. مفهوم "شهر 15 دقیقه ای" وابستگی به ماشین را کاهش می دهد، کاهش آلودگی.

سیستم های نظارت و جنگ زودهنگام

در زمان واقعی شبکه های نظارت کیفیت هوا و هشدار بهداشت عمومی بسیار مهم هستند.هنگامی که آلودگی افزایش می یابد، جمعیت های آسیب پذیر باید توصیه شوند که در داخل خانه بمانند، از تصفیه کننده های هوا (با فیلترهای HEPA) استفاده کنند و اگر مجبور به خارج شدن از مدارس و محل کار در مناطق آلوده باشند، باید سیستم های تصفیه هوا داشته باشند.

پشتیبانی تحقیقات و نظارت

مطالعات طولانی مدت گروهی و داده های سلامت زمین کد شده برای اصلاح درک روابط پاسخ دوز، پنجره های حیاتی و زیر جمعیت های حساس مورد نیاز است.سرمایه گذاری در تحقیقات بیومارکر (به عنوان مثال، غربالگری خودکار در جوامع با کیفیت بالا) می تواند مداخله اولیه را فعال کند.

همکاری جهانی

آلودگی هوا به مرزها احترام نمی گذارد، حمل و نقل هوایی و گرد و غبار به این معنی است که همکاری بین المللی مورد نیاز است. معاهدات مانند کنوانسیون UNECE در آلودگی هوای طولانی و توافقنامه های منطقه ای (به عنوان مثال، سیاست هوای پاک اتحادیه اروپا) چارچوب هایی را فراهم می کند که می تواند تقویت شود.

چه افرادی می توانند برای کاهش ریسک تلاش کنند

در حالی که سیاست اهرم اصلی است، افراد می توانند گام هایی برای به حداقل رساندن قرار گرفتن در معرض شخصی و حمایت از سلامت ایمنی بردارند:

• کیفیت هوای محلی : استفاده از برنامه ها یا وب سایت ها (به عنوان مثال، Airnow، IQAir) برای بررسی روزانه AQI. Limit der Forceion در زمانی که سطوح ناسالم هستند.
• از دستگاه های تصفیه کننده هوای با کارایی بالا استفاده کنید : فیلترهای HEPA می توانند PM2.5 را 90٪ یا بیشتر کاهش دهند.
• خانه های بزرگ ؛ تخلیه آب و هوا، بستن پنجره ها در طول حوادث آلودگی بالا و استفاده از طرفداران خسته کننده آشپزخانه نفوذ را کاهش می دهد.
• ماسک های مناسب : ماسک های N95 یا KN95 در برابر PM2.5 موثر هستند.
• Adopt a ضد التهابی شیوه زندگی : رژیم غذایی غنی از آنتی اکسیدان ها (پز، سبزیجات، اسیدهای چرب امگا 3)، ورزش منظم، مدیریت استرس و خواب کافی می تواند انعطاف پذیری ایمنی و کاهش استرس اکسیداتیو ناشی از آلودگی را تقویت کند.
• منابع آلودگی داخلی [FLT 1]: داخل داخل سیگار نکشید، از شمع های کوچک استفاده کنید و استفاده از اجاق های چوب یا اجاق های گاز بدون تهویه را کاهش دهید.
• حمایت از دفاع هوای تمیز ؛ پیوستن به ابتکارات محلی برای روزهای بدون ماشین، ساختمان سبز و کاهش انتشار گازهای گلخانه ای تاثیر می گذارد.

مسیر های تحقیقاتی آینده

بسیاری از سوالات همچنان ادامه دارند. محققان به طور فعال در حال تحقیق هستند:

• ] اثرات پاسخ و آستانه : در چه سطح از قرار گرفتن در معرض خطر شروع به افزایش؟ آیا آستانه های امن برای جمعیت های حساس وجود دارد؟
• اثرات چرخه : چگونه آلاینده های مختلف تعامل؟ آیا ترکیب PM (به عنوان مثال حاوی سولفات، نیترات، فلزات) ماده?
• ] مطالعات طولانی مدت در تنظیمات کم درآمد : اکثر تحقیقات از آمریکای شمالی و اروپا می آید. گسترش به مناطق با رشد بالا در آسیا و آفریقا حیاتی است.
• کارآزمایی های اکتشافی : آیا فیلترهای هوایی قابل حمل می توانند سطح autoantibody یا شعله های بیماری را در جمعیت های با کیفیت بالا کاهش دهند؟ مطالعات خلبان امیدوار کننده است.
• ] مطالعات پیش از زایمان و گروه کودکی [FLT 1 ]: پیوند داده های دقیق آلودگی هوا با داروهای تولد برای پیگیری توسعه بیماری های خود ایمنی از کودکی به بعد.
• نشانگرهای زیستی ژنتیکی [FLT 1]: آیا می توانیم افراد را در معرض خطر استفاده از الگوهای متیلاسیون DNA خون مرتبط با قرار گرفتن در معرض آلودگی قرار دهیم؟

درک این نکات استدلال علی را تقویت می کند و پیشگیری هدفمند را هدایت می کند.

نتیجه گیری: تنفس هوای پاک برای آینده سالم

ارتباط بین کیفیت هوا و بیماری خود ایمنی دیگر یک فرضیه نیست - این یک واقعیت اثبات شده است که توسط mechanistic، اپیدمیولوژیک و مطالعات بالینی پشتیبانی می شود. آلودگی هوا به عنوان یک اختلال ایمنی سیستمیک عمل می کند، قادر به شروع و تشدید طیف گسترده ای از شرایط خود ایمنی است: بهبود کیفیت هوا نه تنها یک استراتژی زیست محیطی بلکه یک استراتژی بهداشت عمومی برای جلوگیری از گسترش خود ایمنی است.

هر نقطه کاهش در سطح PM2.5 می تواند هزاران مورد از بیماری های خود ایمنی را سالانه جلوگیری کند. هوای پاک یک حق اساسی انسان است، اما میلیاردها دلار آن را انکار می کنند، با درخواست مقررات قوی تر، پذیرش فن آوری تمیز و انتخاب های شخصی آگاهانه، ما می توانیم بار خود ایمنی را در نسل های آینده کاهش دهیم.

[[ویرایش] [[[ویرایش] [FLT] [FLT:] [FLT:] [FLT:] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT] [FLT: ] [FLT: ] [FLT: ] [FLT: ] [FLT: ] [FLT ] [ ] [ ] [ ] [ ] [FLT ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] ] ] [ ] [ ] [ ] ] ] [ ] [ ] [ ] ] ] ] ] ] [ ] ] [ ] ] ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] ] [ ] [ ] [ ] [ ] ] [ ] ] ] ] ] ] ] ] ] [ ] [ ] [ ] [ ] ] ] ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] ] ] ] [ ] [ ] ] ] ] ] [ ] [ ] [