زخم های مزمن و بازسازی پوست اختلال یکی از چالش برانگیزترین عوارض برای بیش از 530 میلیون بزرگسال مبتلا به دیابت در سراسر جهان است، این شرایط نه تنها باعث درد قابل توجه و اختلال در پوست می شود، بلکه منجر به قطع یک پا تخمین زده شده است که هر 20 ثانیه پیشرفت های اخیر در پزشکی احیا کننده، با این حال، ابزارهای جدیدی برای رسیدگی به این نتایج ویرانگر ارائه می دهد.

درک چالش های پوستی دیابتی

پوست بزرگترین ارگان بدن بدن و یک مانع حیاتی در برابر بیماری های زا است.در دیابت، هیپرگلیسمی مزمن تقریبا هر مرحله از بهبود زخم را مختل می کند - اوترینسیس، التهاب، تکثیر و بازسازی سطح قند خون بالا به طور مستقیم آسیب رساندن به سلول های پوشش خون پوست، کاهش میکروواسی تزریق و تحویل اکسیژن به این محیط زیست فیبروستیک است که باعث اختلال در اثر زخم های نزدیک می شود.

درمان بیشتر پیچیده تر می شود، از دست دادن احساسات به این معنی است که بیماران اغلب کاهش های جزئی یا تاول را متوجه نمی شوند تا زمانی که آلوده شده یا زخمی شده اند.کترویک همچنین عرق و تولید نفت را کاهش می دهد، خشک کردن پوست و مستعد ترک آن است.

علاوه بر این، زخم های دیابتی یک حالت التهابی طولانی مدت را نشان می دهند. ماکروفاژها قادر به انتقال از یک محرک (M1) به یک نمونه اولیه (M2) enotype، که منجر به التهاب مداوم است که باعث کاهش ماتریس اضافی (ECM) می شود، عناصر فلزی (MMP) در حالی که مهار کننده های بافت فلزی (Tloof) باعث جلوگیری از تجزیه و تحلیل مجدد این ماده شیمیایی می شوند، افزایش می یابد.

محیط میکروبی دیابتی همچنین باعث اختلال در آنژیوژنوژن می شود – تشکیل عروق خونی جدید (واکنش رشد و عروق) و همچنین بیان (VEGF) کاهش می یابد و مسیرهای سیگنال آن توسط محصولات جانبی پیشرفته گلوکواسیون (AGELTLTeucularization، فیبروبلاست و کراتینووسیت ها فاقد التهاب و مواد مغذی مورد نیاز برای تکثیر و مسدود کردن آنتی بیوتیک های استاندارد (به ویژه داروهای ضد میکروبیواکسی) است.

تکنیک های نوآورانه در بازسازی پوست

سال های اخیر شاهد انفجار استراتژی های بازسازی شده با هدف بازسازی پویایی طبیعی شفا در پوست دیابتی بوده اند.در میان وعده های درمانی سلول های بنیادی، جایگزین های پوستی با مهندسی زیستی و پانسمان های پیشرفته زخم که مواد فعال بیولوژیکی را شامل می شوند.

سلول درمانی

سلول های بنیادی – سلول های بی تفاوت که قادر به خود تجدید نظر و تمایز به انواع مختلف سلول هستند – یک ابزار قوی برای ترمیم زخم دیابتی را غیرفعال می کنند. گسترده ترین منابع مطالعه شده سلول های بنیادی mesenchymal (MSCs) مشتق شده از مغز استخوان، بافت adipose و بند ناف هستند.این سلول ها اثرات پاراکرین توسط عوامل رشد مخفی (به طور مستقیم به محیط زیست یکپارچه، و ضد التهابی) که آنها را متمایز می کند.

مکانیسم از اقدام: MSC تسریع بسته شدن زخم از طریق چندین Pathways. آنها التهاب مزمن را با تغییر ماکروفاژ به سمت یک نمونه M2، کاهش اندازه MMP در حالی که افزایش سطح TIMP، آنها ترویج آنژیوژنز توسط مخفی کردن VE و مطالعات آنژیوپویتین-1، منجر به افزایش تراکم جانبی در لوله کشکوئیدی که به طور مستقیم توسط MSC تزریق می شود.

ترجمه بالینی متعدد آزمایش بالینی فاز اولیه آزمایش MSC درمان در زخم های پا دیابتی آزمایش کرده است. A 2020 کارآزمایی کنترل شده تصادفی (Behram et al.) با استفاده از تمام پاتوژنی بند ناف بند ناف بند نافی که از طریق اسپری فیبروژنیک اعمال می شود، میزان قابل توجهی کاهش کامل زخم در 12 هفته گذشته در مقایسه با سلول های ایمنی طولانی مدت (با این حال حاضر به عنوان یک سلول های خطر ابتلا به سرطان مزمن است:

رویکرد نوظهور دیگر شامل exosome های مشتق شده از سلول است.این اطلاعات کوچک اضافی سلولی حامل microRNA، پروتئین ها و چربی هایی است که اثرات پاراcrine سلول های والدین خود را بدون خطرات پیوند سلول تقلید می کنند.

جایگزین های ضد مهندسی پوست

جایگزین های پوستی مهندسی شده با هدف جایگزینی لایه های پوستی و اپیدرمی از دست رفته با بافت های زنده رشد یافته در آزمایشگاه است.این محصولات را می توان به سه دسته تقسیم کرد: جایگزین های اپیدرمی (به عنوان مثال، پوست ⁇ ال فرهنگ)، جایگزین های پوستی (به عنوان مثال، داربست کلاژن های تبخیری)، و جایگزین که هر دو لایه را شامل می شوند.

[Nanogenesis] یکی از اولین اثرات پوست کامپوزیت تایید شده FDA است، شامل فیبرووسیت های نو زایمان در یک نوع فولدرکوئیدی که حاوی فیبروبلاستوز های پوستی هستند، یک کارآزمایی چند مرکز بزرگ گزارش کرده است که 56% از درمان کامل در مقایسه با هزینه های بالا (فقط 10٪) و شامل محدودیت های چند منظوره است.

پیشرفت های پیش رو: جایگزین های نسل بعدی شامل عوامل رشد به طور مستقیم به ماتریس داربست است.به عنوان مثال، Heparin-bindingogenical Growth Factor (HB-Ebletic) در زخم های پوستی غیر سلولی شده که حاوی matrices های جایگزین ثابت کرده اند، بهبود یافته است - به عنوان مثال، در مدل های تجزیه و تحلیل بیولوژیکی تعریف شده است.[۳][۳][۳][۳][۳][۲]

ماتریس بیرونی سلول (ECM) Scaffolds: این ها از انسان یا حیوان dermis مشتق شده اند، پردازش شده برای حذف اجزای سلولی در حالی که حفظ ساختار ECM سلولی بومی به عنوان قالب های استنتاج کننده عمل می کنند که نمونه های تجاری میزبان را هدایت می کنند، شامل Integra®m Regen و AllDicical.

لباس های پیشرفته زخم

در حالی که سلول های بنیادی و جایگزین های مهندسی شده از راه حل های با تکنولوژی بالا نشان می دهند، پانسمان های پیشرفته زخم گزینه ای راحت تر برای مدیریت زخم های دیابتی فراهم می کنند.این پانسمان ها با استفاده از عوامل فعال زیستی که به طور فعال بهبود می یابند، از رطوبت ساده فراتر می روند.

[Hydrogels and هیدروcolloids: ⁇ s مدرن بارگذاری شده با عوامل رشد (به عنوان مثال، انسان PDGF، rhPDGF-BB) نشان داده شده است به سرعت بخشیدن به تشکیل بافت گرانولاسیون. A ⁇ انتشار عامل رشد فیبروبلاست اساسی (Fb) به شیوه ای که توسط بستن زخم های ساده در مقایسه با زخم های ساده به طور مستقیم کنترل می شود.

لباس های آنتی میکروبی: زخم های مزمن دیابتی اغلب با باکتری های بیوفیلم-سازنده آلوده می شوند.لباس های نقره ای (به عنوان مثال، Acticoat) یون های شیمیایی دیگری را آزاد می کنند که غشای باکتری را مختل می کنند، اما آنها می توانند برای میزبانی سلول های جایگزین های جایگزین های جدید (F:2.3) که حاوی جذب باکتری های ضد میکروبی هستند (F:2.

لباس های هوشمند: ادغام سنسور ها و مکانیسم های آزاد کنترل شده یک میدان به سرعت در حال رشد است، به عنوان مثال، یک پانسمان هوشمند توسعه یافته توسط محققان هاروارد (اکثرفورو و همکاران، 2021) حاوی میکروانسها است که pH و دما را نظارت می کنند - و به طور بی سیم تحریک الکتریکی یا داروهای ضد میکروبی را در مورد نیاز اولیه کاهش می دهد.

تکنولوژی های نوظهور و مسیرهای آینده

نسل بعدی درمان های بازسازی پوست دیابتی استفاده از ابزار مولکولی و نانومقیاس برای رسیدگی به اختلالات سلولی و بیوشیمیایی خاص است.

رشد عامل درمان

عوامل رشد مجدد مورد استفاده برای دهه ها بوده است - تنها عامل رشد FDA برای زخم های مزمن عامل رشد از پلاکت انسان (rhPDGF-BB)، به عنوان Becaplermin (Regranex) شناخته شده است، اثربخشی آن کم است (حدود 10 تا 15٪ بهبود بیش از پلاسبو)، و آن یک هشدار جعبه سیاه برای افزایش خطر ابتلا به دوزهای بالا را انجام می دهد:

  • عامل رشد پوستی (EGF): EGF نتایج امیدوار کننده ای در فاز II کارآزمایی برای زخم های پا دیابتی نشان داده است، با نرخ های بسته شدن کامل نزدیک به 50٪ در 12 هفته.
  • ] عامل رشد فیبروبلاست (FGF): ] FGF (bFGF، trafermin) در ژاپن برای زخم های فشار تایید شده است، اما به طور گسترده ای در جای دیگر استفاده نمی شود.
  • عامل رشد Hepatocyte (HGF): HGF ترویج آنژیوگرافی و تمایز Myofibroblast. A فاز I/II با استفاده از یک کدگذاری HGF (Gene Therapy) در زخم های دیابتی گزارش شده است بهبود شکل گیری بافت گرانولیک اما هیچ تفاوت قابل توجهی در بستن زخم زخم (HGF-0203).

تحویل پایدار همچنان یک چالش کلیدی است - عوامل رشد دارای نیمه عمر کوتاه در مایعات زخم هستند، و نیاز به دوزهای اولیه بالا که می تواند منجر به سمیت شود. محققان با استفاده از وسایل نقلیه آزاد کنترل شده مانند PLGA میکرواسپم، ⁇ ها و پوشش های لایه به لایه برای حفظ غلظت های درمانی برای روزها تا هفته ها.

ژن درمانی

ژن درمانی با هدف اصلاح کمبود مولکولی در زخم های دیابتی با ارائه ژن هایی که پروتئین های بهبود یافته را کد می کنند، هدف قرار می دهد. متداول ترین روش از ناقل های ویروسی (adenovirus، lentivirus) یا روش های غیر ویروسی (پاکسازی، نانوذرات) برای انتقال سلول ها در محل زخم استفاده می کند.

موفقیت های پیش بالینی: [FLT 1 ] در زخم های موش دیابتی، تحویل آنتیenoviral از VEGF-A، PDGF-Bxia یا FGF-2 به طور قابل توجهی شتاب دهنده آنژیوژنز و بستن، به ویژه امیدوار کننده تحویل عوامل رونویسی است که عوامل رشد چندگانه را به طور همزمان افزایش می دهند - به عنوان مثال، تولید [FPR] باعث ایجاد یک عامل برش (F1-f1) می شود.

نگرانی های ایمنی در مورد ادغام بردار ویروسی، ایمنی و اثرات غیر محیطی پایدار است. روش های ایمنی پایین تر بهره وری دارند، اما FDA هنوز هیچ ژن درمانی برای برش زخم های کاسی را تایید نکرده است، هر چند یک مرحله من (NC640115) برای یک بردار ضد ویروسی فعال در تولید کلاژن-C به استفاده از زخم های ضد عفونی (ژنواکسید.9)

تکنولوژی نانو

مواد نانومقیاس برای افزایش تحویل مواد مخدر، معماری داربست و فعالیت های ضد میکروبی مهندسی شده اند. Nanoparticles بارگذاری شده با عوامل رشد یا آنتی بیوتیک ها می تواند به عمق به فیلم های زیستی زخم نفوذ کند و محموله های خود را در پاسخ به محرک های آنزیمی (به عنوان مثال، سطوح بالای نانوذرات باکتریایی) منتشر کند، در حالی که تجمع بالقوه به پوشیدن خواص گسترده ای از مواد ضد میکروبی متصل شده است.

Nanofibrous Scaffolds: Electrospinning نانو فیبر را تولید می کند که ساختار ECM بومی را تقلید می کند. فیبرها می توانند از نانو ذرات مصنوعی (PCL، PLGA) یا پلیمر های طبیعی (collagen، ژلاتین، chGFitosan) ساخته شده و با سلول های پیشرفته (PCF 2023) و یا شواهد دقیق سنتز شده است.

نانولوله های کربنی و گرافن اکسید: این مواد برای هدایت الکتریکی خود مورد مطالعه قرار گرفته اند، که می تواند برای ارائه تحریک الکتریکی که افزایش مهاجرت سلول و تکثیر زخم بر اساس کاهش گرافن اکسید (rGO) و پلی تکنیک نشان داد که تحریک الکتریکی کم شدت (100 mV، 30 دقیقه / روز) با این حال افزایش 50٪ در تحقیقات بالینی و سمیت بالینی.

ترکیب داروهای شخصی و

با توجه به ماهیت چند عاملی بهبود در دیابت، درمان های تک ژن بعید است که کافی باشند.آینده در رویکردهای ترکیب بندی قرار دارد که به مسیرهای متعدد پاتولوژیک به طور همزمان رسیدگی می کند، به عنوان مثال، یک داربست حامل MSC، یک عامل رشد (به عنوان مثال، GF)، و آزمایش های ضد میکروبی (VE-3) می تواند به طور همزمان با عفونت، مقابله کند.

شخصی سازی: پیشرفت در فن آوری های "omic" را قادر می سازد شناسایی بیومارکرهای که پیش بینی نتایج بهبود زخم را پیش بینی می کنند، به عنوان مثال، پروفایل ژن بافت لبه زخم می تواند زخم های دیابتی را به "درمان" و "غیر شفا" enotypes، طبقه بندی کند.

چالش ها و موانع باقی مانده

علی رغم پیشرفت قابل توجه، چندین مانع از پذیرش گسترده بالینی این نوآوری ها می شود.هزینه بالا محصولات مهندسی شده (اغلب بیش از ۲۰۰۰ دلار در هر برنامه) دسترسی به تنظیمات کم منبع را محدود می کند که در آن عوارض پا دیابتی شایع تر است.تولید مقیاس پذیری و کنترل کیفیت برای سلول های زنده و بافت ها پیچیده باقی می ماند.

Pathways بازسازی: FDA طبقه بندی درمان سلول های بنیادی و درمان های ژن به عنوان بیولوژیک، نیاز به ایمنی گسترده و داده های اثربخشی دریافت کرده اند برخی از محصولات به عنوان "شکست درمان" ثبت نام، اما راه به تصویب کامل می تواند یک دهه طول بکشد.

[FLT: 1] طراحی کارآزمایی بالینی: از آنجا که زخم های دیابتی به آرامی و به طور متوسط، نقاط انتهایی بالینی (به عنوان مثال، بستن کامل در 12 هفته) ممکن است نرخ های طولانی مدت بازگشت مجدد را ثبت نکنند.مطالعات با پیگیری طولانی تر و اندازه های نمونه بزرگتر مورد نیاز است، اما آنها گران و برای استخدام برای محل آزمایش های مراقبت از زخم به دلیل بهبود اثرات بالا و Hhorn بهبود یافته است.

علاوه بر این، رد ایمنی سلول های همهوژنیک می تواند رخ دهد، به ویژه پس از تکرار استراتژی های کاربردی مانند داربست های ایمنی که از تشخیص فرار می کنند، توسعه یافته اما هنوز در مراحل اولیه هستند.

در نهایت، ماهیت مزمن دیابت به این معنی است که حتی پس از بهبودی زخم، بیماران در معرض خطر بالای زخم های جدید به دلیل نوروپاتی مداوم و بیماری عروقی قرار می گیرند. درمان های Reenerative باید به مدیریت جامع دیابت از جمله کنترل گلیسمیک، تخلیه، ارزیابی عروقی و آموزش بیمار یکپارچه شوند. A "cure" برای یک زخم مانع از دیگری نمی شود مگر اینکه علل زیر زمینه ای مورد توجه قرار گیرند.

نتیجه گیری

چشم انداز بازسازی پوست دیابتی به سرعت در حال تکامل است، حرکت از پانسمان های منفعل به استراتژی های فعال بیولوژیکی و مولکولی سلول های بنیادی، جایگزین های پوستی با مهندسی زیستی، ترکیب عامل رشد، ژن درمانی و فناوری نانو هر یک مکانیسم های منحصر به فرد برای مقابله با ویژگی های پاتولوژیک زخم های دیابتی ارائه می دهد، در حالی که چالش های قابل توجه در هزینه، مقررات، و مقیاس پذیری باقی مانده، آزمایش های بالینی مداوم و اصلاح بیماری های تکنولوژیکی که محققان باید پیش بینی و درمان بیماری های قابل دسترس را به جای درمان بیماری های قابل دسترس از بیماری های قابل دسترسی و بیماری های پیشگیری از بیماری و بیماری های پیشگیری از بیماری و بیماری های پیشگیری از بیماری های پیشگیری از بیماری و بیماری های قابل دسترسی از بیماری و بیماری های پیشگیری از بیماری های پیشگیری از بیماری و درمان های بیمار ادامه دهند، ادامه دهند.