نقش اختلال پایان در توسعه پروتئینوری در دیابت

کمبود حاصل باعث اختلال در بخارومی وابسته به ⁇ ، افزایش فشار سربرگالکتومی از طریق کاهش اضطراب واکوناتول، و مختل کردن سنتز گلوکویکوکس، این حالت بدون سرپرست نیز تجمع پلاکت و leukyte adhion، آسیب بیشتر میکروagchaing را ترویج می کند.

التهاب مزمن کم-Grade I التهابی

دیابت یک حالت التهاب β است که توسط استرس متابولیک هدایت می شود. Hyperگلیسمی می تواند مسیرهای فاکتور هسته ای- ⁇ B (NF- ⁇ B) را در سلول های کبدی فعال کند، اما مولکول های آگوتاسیون Adhesion را به طور منظم در سلول های Eploxy-alpha-to-cation-1 (Vploxy-alpha) و E-electin.

پیشرفته Glycation End Products (AGEs) و گیرنده آنها (RAGE)

هیپرگلیسمی طولانی مدت منجر به گلیکاتیک پروتئین ها و چربی ها می شود، که از طریق واکنش میل کننده، تغییر یکپارچگی ساختاری و انتخاب آن، ایجاد می کند (collagen، laminin، فیبرونectin) در سلول های سیگنال دهی کننده نهایی، تغییر یکپارچگی ساختاری و شارژ آن - آن را به طور ذاتی بیشتر به سلول های فعال کننده (Roxationrelative) می رساند.

رنه -Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) فعال سازی

Intradynamic RAAS در دیابت بیش فعال است و آنژیوتنسین II (Ang II) فعال کننده قوی و طرفدار فیبروزاتیک است، Ang II باعث تشدید انقباض سلول مکانیکی با استفاده از فسفر اسید آمینه 1، باز کردن شکاف های داخل سلولی و به طور مستقیم افزایش آسیب پذیری به آلبومین می شود.

اختلال پایان ناپذیر یک نتیجه دیر از ناتروپاتی دیابتی نیست - این یکی از اولین ناهنجاری های قابل تشخیص است، اغلب قبل از قابل اندازه گیری آلبومینوری تا سال ها.به رسمیت شناختن آسیب های پایان ناپذیر به عنوان یک رویداد شروع، به جای یک پدیده ثانویه، دوباره پنجره درمانی برای مداخله را تنظیم می کند.

از اختلال Endothelial به پروتئینوری: موانع فیلتر شکن

سد تصفیه کروی یک نانومقیاس پیچیده متشکل از سه لایه متمایز است: انتهای fenestrated Endothelium، غشای زیرزمین کروی، و دیافراگم podocyte شیبی که از سه لایه متمایز تشکیل شده است، هنگامی که سلول های انتهایی آن را از دست می دهند، سد منفی برداشته می شود و آلبومین - همچنین منفی - به راحتی می تواند عبور کند، به طور همزمان یک مانع از بین برود.

Glycocalyx Shedding

گلیکولیکاسیون گلوکویکولیک یا گلیکولیک اولین خط دفاع در برابر نشت پروتئین است که شامل مدل های اسید سولوری (syndecan-1، glypican) با اسید های حسی گلیوس به صورت خوراکی (heparan سولفات، هیالورونیک، اختلال chondroitin سولفات) است.

Reciprocal Endothelial - Podocyte Crosstalk

سلول های انتهایی و podocytes به طور دو جهت از طریق سیگنال های پاراکرین که یکپارچگی سد تصفیه را حفظ می کنند، ارتباط برقرار می کنند، و به Endothelium آسیب می رسانند عامل رشد عروقی-A (VEGF-A) برای حفظ سیگنال های انتهای آن، اما بیش از حد GF-A در اوایل دیابت، fenestration و کاهش مقاومت در برابر یک صفحه کلید، کاهش می یابد.

قاچاق و آسیب های احتمالی

هنگامی که آلبومین از انتهایوتیلیوم آسیب دیده و غشای زیرزمین عبور می کند، در لوله وانولومینیوم انباشته می شود، باعث آسیب سلول های لوله ای به شدت از طریق مکانیسم های متعدد می شود. Filtered Roseomer خود را با سلول های لوله ای پروتین پیوند می دهد که از طریق گیرنده های kl1 و bilin خنثی می شوند؛ بارگذاری بارین باعث ایجاد استرس رتینوئیک می شود، و پروتئین را فعال می کند (IRANx).

نقش ذرات میکروسکوپی پایان

ذرات ریزه پایانی (EMPs) کمک های غشای کوچکی هستند که از سلول های فعال شده یا انتهای آپوپتوتیکی تخلیه می شوند.در دیابت، گردش سطوح EMP بالا و با اختلال عملکرد جانبی، آلبوموری و رویدادهای قلبی عروقی آینده ارتباط دارد. EMPs نه تنها نشانگر آسیب است؛ آنها به طور فعال انتقال وانکولی با کاهش پروتئین های کاهش یافته، و کاهش دهنده نهایی (ممکن است به طور کامل منجر شود.

مفاهیم بالینی: Biomarkers و Staging

بر خلاف آلبومینوری (Spotrine Albumin-to-creatiنین نسبت)، اختلال عملکرد پایان نامه را می توان در اوایل از طریق نشانگرهای خاص تشخیص داد که منعکس کننده جنبه های متمایز آسیب های بیوتیلانه است.

• Plasma von Willebrand فاکتور (vWF): در دیابت مرتبط است و با فعال سازی و اختلال عملکرد پایان نامه مرتبط است؛ vWF به طور مستقل پیشرفت آلبومینوری و مرگ و میر قلبی عروقی را پیش بینی می کند.
• ] Soluble ترombomodulin: شاخص آسیب غشای سلول های انتهایی؛ سطوح بالاتر پیشرفت از Normoalominuria به microalominuria و از microalominuria به ماکروalominuria را پیش بینی می کند.
• پیش بینی مستقل از کاهش عملکرد آدرنال و از دست دادن eGFR؛ مداخلات که ADMA (مانند مهار کننده های ACE و مهارکننده های SGLT2) را کاهش می دهند، با محافظت مجدد همراه است.
• ] ذرات ریز ریز ریزه پایانی اولیه: [ از انتهای کروی آسیب دیده است؛ در حال ظهور به عنوان نشانگرهای حساس اولیه که می توانند بین بیماری های کلیوی دیابتی و غیر دیابتی تمایز قائل شوند.
• اجزاء Glycocalyx: Syndecan-1، Hyaluronan و هگزان سولفات در پلاسما منعکس کننده ریزش گلوکویکوکس و ارتباط با شدت آلبومینوری.
• Endocan: یک پروتوگ محلول توسط سلول های فعال شده اند که تنظیم چسبندگی سلول التهابی؛ سطوح بالا در بیماران دیابتی پیش بینی می کند که نتروپاتی حادثه مستقل از عوامل خطر سنتی است.

به طور بالینی، تشخیص اختلال پیشرفته پایانوتلیال اجازه می دهد تا مداخله قبلی قبل از از از دست دادن قابل توجه نکرون رخ دهد. جاری بیماری کلیوی دیابتی (KDOQI) استفاده از میزان تصفیه گلوماتیک برآورد شده (eGFR) و گروه آلبومینوریوریوری، اما ترکیب بیوتولولیتال نشانگر ممکن است باعث بهبود خطر و شناسایی بیماران با خطر بالا و یا سوء استفاده از روش های اولیه درمان مجدد است.

استراتژی های درمانی برای حفظ عملکرد Endothelial و جلوگیری از پروتئین

با توجه به نقش مرکزی اختلال عملکرد پایان، درمان هایی که عدم دسترسی زیستی را بازیابی می کنند، استرس اکسیداتیو را کاهش می دهند، گلوکوalyx را تثبیت می کنند و التهاب را برای جلوگیری و کند کردن بیماری کلیوی دیابتی ضروری می کنند، خوشبختانه، چندین درمان موجود دیابت اثرات محافظتی بی نهایت را فراتر از کاهش گلوکز اعمال می کنند و عوامل جدیدتر به طور خاص مسیرهای پایانوتلی را هدف قرار می دهند.

کنترل خون آشامی

کنترل گلوکز فشرده خطر میکروآلبومینوری را تقریباً 25 تا 40 درصد در هر دو نوع 1 (DCCT) و دیابت نوع 2 (ICPDS) کاهش می دهد، این مزیت تا حدی با کاهش تشکیل دوره فشرده، استرس اکسیداتیو و التهاب که گلوتومی را هدف قرار می دهد، با این حال، حتی با کنترل گلیسمیک خوب، خطر باقی مانده به دلیل "مطالعه پایدار" - و یا تغییرات دی اکسید ژنتیکی پایدار (تغییرات دی اکسید نشده) است.

بلوک های RAAS

مهار کننده های آنزیمی آنژیوتنسین و مسدود کننده های گیرنده آنژیوتنسین (ARBs) اولین خط ضد پروتئینی درمانی هستند که فشار سربرگ را با کاهش ترکیب اسید آمینه (Efferent Arteriole)، کاهش انقباض آنگ II-tailothel و شکاف کبدی، و کاهش استرس اولیه کاهش می یابد.

غیر سیگاری مواد معدنی جذب کننده Antagonist

Finereno، یک گیرنده معدنی غیر استروئیدی انتخابی، NOocorticoid، به عنوان یک درمان کلیدی برای بیماری کلیوی دیابتی ظهور کرده است.با مسدود کردن گیرنده معدنیocorticoid بیش از حد فعال سازی - توسط آلدوسترون و گلوکوکورتیکوئیدهای مهم در دیابت - هیچ کدام از آنها کاهش التهاب پایان، استرس اکسیداتیو و فیبروز مستقل از اثرات مسدود کننده خون را کاهش نمی دهد.

SGLT2 Inhibitors

مهار کننده های هیدروکسیل سدیم (empagliflozin، dapagliflozin، Canagliflozin، ertugliflozin) به عنوان عوامل قوی محافظت کننده کلیه با مزایای مستقیم Eothel Endothel و کاهش فشار داخل گلوماتیک از طریق بازخورد در دسترس بودن (افزایش تحویل سدیم به masa، کاهش استرس زا) به طور مستقیم کاهش می یابد.

GLP-1 Receptor Agonists

آگونیست های گیرنده پپتیدی-۱ (liraglutide، semaglutide، dulaglutide، exenatide) مسدود کردن آلبومینوری را فراتر از آنچه که از گلوکز و اثرات وزن انتظار می رود، فعال کردن گیرنده های بیماری قلبی عروقی، افزایش هیچ تولید از طریق سیگنال cAMP / PKA، کاهش التهاب نهایی توسط مهار کننده های اکسیداتیو و کاهش یافته توسط کاهش یافته است.

استرس اکسیداتیو

آنتی اکسیدان های خاص مانند N-acetylcysteine (NAC) کاهش خفیفی در آلبومینوری در مطالعات کوچک نشان داده اند، اما نتایج متناقض و محدود توسط دسترسی ضعیف زیستی، Pentoxifylline، متیلکسیکسیت با خواص ضد التهابی و گلیسین، کاهش پروتئین در هنگام اضافه شدن به بلوک (PREDIAN)، احتمالا از طریق جلوگیری از مصرف مکمل های اولیه و کاهش مصرف هیدروزوفرو، و کاهش دوز های کبدی، توصیه شده است.

بازسازی Glycocalyx

سولودکسید، ترکیبی از سولفات هگزان (80٪) و سولفات درماتan (20٪)، در ابتدا وعده کاهش آلبومینوری را با جایگزینی قطعات گلوکوگلیسمیx داد، با این حال، فاز بزرگ 3 کارآزمایی ها موفق به نشان دادن مزایای قابل توجهی نسبت به پلاسبو، احتمالا به دلیل کمبود، دسترسی به زیستی دهان ضعیف، یا انتخاب بیمار است که امیدوار کننده های نیمه سمی است و یا کاهش دهنده های ضد میکروبی است که به طور خاص کاهش می دهد.

Endothelin Receptor Antagonist

Atrasentan، یک خطای گیرنده انتخابی، پروتئینوری را در بیماری کلیوی دیابتی کاهش می دهد، هنگامی که به بلوک RAAS اضافه شده است ( کارآزمایی مداوم) با کاهش بی نهایت بودن در درمان با کاهش ETA / ETA2 کاهش می یابد، کاهش انقباض سلول های آلوده به طور خاص، و کاهش آسیب منافذ.

رویکردهای ضد تورم و ضد تفرقه

هدف قرار دادن التهاب مزمن به طور مستقیم وعده داده است.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک.ک. ۲. ۲، که به طور جدی در یک آزمایش ایمنی بدن انسان آسیب می زند، کاهش می یابد (به طور مداوم آسیب رساندن به عنوان یک عامل آسیب رساندن به عنوان یک عامل آسیب دیدگی دائمی در اثر بیماری iptcir است.fitaktceptticcept.

مرزهای نوظهور: سلول های پروژنیتانت پایان ( Endothelial Progenitor Cells) و برنامه ریزی اپی ژنتیک ( اپی ژنتیک)

سلول های پیش از ژنتاسیون پایان سنج (EPCs) سلول های مشتق شده از مغز استخوان هستند که به محل آسیب و ترمیم آسیب دیده اند Endothelium از طریق مکانیسم های پاراکرین و تنظیم مستقیم در دیابت، اعداد EPC و عملکرد کاهش می یابد؛ اختلالات آنها با شدت آلبومینوری، اختلال عملکرد نهایی، و خطر بالقوه ترمیم می کنند که از طریق سیگنال های التهابی ثابت شده است.

برنامه ریزی ژنتیکی نشان دهنده یک مرز دیگر است. Hyperگلیسمی باعث تغییرات پایدار در متیلاسیون DNA، تغییرات اوستون (H3K4me1, H3K9ac) و بیان دائمی میکرو RNA (miR-21، miR-29، elacev6) می شود که حتی پس از نرمال شدن گلوکز و حفظ سلول های سمیت پایان در یک بیماری، مستعد، مهار کننده اسید (کاهش اسید) ادامه می یابد (کاهش این مهار کننده های اسید را کاهش می دهد.

نتیجه گیری

اختلال پایان ناپذیر صرفاً یک عارضه از دیابت نیست، بلکه پیوند مکانیکی بین هیپرگلیسمی و پروتئینوری است – این نشان دهنده اولین آزمایش های غیر طبیعی قابل تشخیص در پاتوژنز بیماری کلیوی است که درک متقابل از استرس اکسیداتیو، التهاب، عدم تبخیر و از دست دادن گلیسون یک چارچوب منسجم برای توضیح اینکه چرا درمان های پیشگیری از یکپارچگی پایدار تنها باید از این روش های جلوگیری از درمان است.