مقدمه: اهمیت بالینی از نابودی سلول های بتای خودکار ایمنی

دیابت نوع 1 (T1D) یک اختلال خود ایمنی مزمن است که توسط تخریب انتخابی سلول های تولید کننده انسولین در جزایر پانکراس مشخص می شود، این فرایند معمولا سالها قبل از ظهور علائم بالینی شروع می شود، و باعث می شود تا نشانگرهای اصلی بیماری بتا را بهتر کنند، زیرا درک این تخریب صرفا یک ورزش دانشگاهی نیست؛ این اولین و خاص ترین تشخیص برای بیماران مبتلا به تشخیص بیماری های پیشگیری از بارداری است، به عنوان نشانگرهای اصلی و آسیب پذیری در مورد بیماری های ضروری است.

در سطح جهانی، میزان T1D در حدود 3٪ در سال افزایش می یابد، با بیشترین افزایش مشاهده شده در کودکان زیر 5 سال غربالگری جمعیت، مانند ] Fr1da [FLT 1] مطالعه دارویی فوری در بایرن و edDY (مخلاصاب کننده های محیط زیست تعیین کننده دیابت جوان) ، قبل از تشخیص بیماری های کبدی را نشان داده است.

سلول های بتا چیست؟ کارخانه انسولین

سلول های بتا در جزایر لانگرهان ها قرار دارند، خوشه های سلول های اندوکرین در سراسر پانکراس پراکنده شده اند، در حالی که پانکراس برای عملکرد بیرونی آن شناخته شده است - مواد غذایی - بخش انتهایی آن، شامل تنها 1 تا 72 درصد از ارگان، تنظیم متابولیسم از طریق هورمون ها است.

تولید انسولین و راز

انسولین یک هورمون پپتیدی است که شامل دو زنجیره (A و B) است که از پیشپروinsulin پیش از پیش تولید شده در داخل سلول های بتا، پروتین به گرانول های مخفی بسته بندی شده است، که در آن به طور محکم به انسولین و C- پپتید تبدیل می شود، هنگامی که گلوکز از طریق انتقال دهنده ی GLUT2 و متابولیسم بعدی، سلول های بتا دیپلیزه، اجازه می دهد تا محرک های ترشح کلسیم به طور کامل تنظیم شده باشد.

سلول های بتا و هومستاسیس

در یک بزرگسال سالم، توده سلول بتا با تعادل بین تکثیر، نئونوژن (فرم از سلول های progenitor)، و آپوپتوز (مرگ سلولی برنامه ریزی شده) حفظ می شود، سلول های بتا همچنین می توانند افزایش تقاضای انسولین را در طول بارداری یا چاقی با گسترش در تعداد و عملکرد، کاهش دهند، با این حال، حمله autoimmune این تعادل را مختل می کند.

مقایسه با دیابت نوع 2

مهم است که در مقایسه با تخریب سلول بتا عملکردی که در دیابت نوع 2 دیده می شود، در T2D، توده سلول بتا اغلب کاهش می یابد، اما از طریق استرس متابولیک و رسوب آمیلوئید به جای حمله ایمنی، کمبود می یابد و مقاومت به انسولین بر عکس غالب می شود. این تمایز نقش حیاتی تست autoantibody را در طبقه بندی دیابت پوشش می دهد.

فرآیند autoimmune: چگونه بدن به خود حمله می کند

تخریب سلول بتا ایمنی خودکار یک فرایند پیچیده و چند منظوره است که به طور معمول سال ها قبل از تشخیص شروع می شود، توسط یک شکست در تحمل ایمنی هدایت می شود، که منجر به استخدام و فعال سازی سلول های ایمنی خود فعال می شود که به طور خاص هدف ضد ژن است.

پیش بینی ژنتیکی

قوی ترین عوامل خطر ژنتیکی در منطقه ضد ژن (HLA) به ویژه HLA-DR3-DQ2 و HLA-DR4-DQ8 hlotype های بعدی، این مولکول های درجه 2، آنتی ژن های لنفاوی را به افراد حامل هر دو هاپلویپ دارای بالاترین خطر هستند. [FLA]

محرک های محیطی

حساسیت ژنتیکی به تنهایی کافی نیست؛ عوامل محیطی تصور می شود که شروع یا واکنش نشان دهند (به عنوان مثال، تحریکات تزریقی شامل عفونت های واردوفیرال (به عنوان مثال، Coxsackie B ویروس)، عوامل اولیه تغذیه ای (شیر، گلوتن)، کمبود ویتامین D و ترکیب میکروبیوم روده است، در حالی که هیچ یک از آنها فرضیه های آنتی ویروس را پیشنهاد نکرده اند، نشان می دهد که توالی های اولیه سلول های ضد میکروبی و عفونت های التهابی را کاهش می دهد که ممکن است شبیه به عفونت های التهابی ویروس تغییر می دهد، شبیه به عفونت های التهابی ویروس تغییر می دهد.

مکانیسم های سلولی و مولکولی

حمله خود ایمنی شامل هر دو سیستم ایمنی ذاتی و سازگار است.سلول های دنریسیت و ماکروفاژها در فرآیند گره های لنفاوی پانکراس و حال آنتی ژن های ضدلت برای سلول های ساده لوح T است. این فعال سازی منجر به:

  • CD4+ سلول های T [FLT 1] که سیتوکین های التهابی مانند Interferon ⁇ و عامل سیروز تومور را ترشح می کند، پاسخ های سیتو سمی را ترویج می دهد.
  • CD8+ سلول های T سیتو سمی که به طور مستقیم سلول های بتا را پس از تشخیص پپتیدهای ارائه شده توسط HLA کلاس I مولکول در سطح سلول بتا می کشند، این سلول ها بر نفوذ insulitic تسلط دارند.
  • سلول های B که تولید خود آنتی بادی و همچنین می تواند به عنوان سلول های ضد ژن نمایندگی عمل می کنند، تقویت پاسخ سلول T نقش آنها توسط موفقیت جزئی از rituximab، آنتی بادی ضد CD20 B تایید شده است.
  • سلول های T (Tregs) که عملکرد یا تعداد آنها اغلب در T1D معیوب است، و در سرکوب پاسخ خود ایمنی ضعیف است.

این سلول های ایمنی به جزایر نفوذ می کنند – شرایطی که به نام (FLT:0)استولریت – جایی که انتشار سیتوکین ها، Perforin و گرانولوز منجر به آپریل آپوپتووز و نcrosis می شود، روند مخرب و مترقی است، اگرچه ممکن است در امواج حمله و بازیابی سلول های جالب توجه اتفاق بیفتد، می تواند به افزایش میزان حمله به سلول های بتا کمک کند و تقویت کننده باشد.

دانلود بازی Autoimmune Beta Cell

از آنجا که فرآیند خود ایمنی یک مسیر مولکولی را ترک می کند، چندین نشانگر را می توان مدتها قبل از اینکه هیپرگلیسمی ظاهر شود، شناسایی کرد.این به عنوان ابزار تشخیصی و پیش بینی کننده عمل می کند.

دانلود بازی Islet Autoantibodies

Autoantibodies (AAbs) دارای بیشترین و به طور گسترده ای از نشانگرهای شناخته شده هستند.آنها ماه ها تا سال ها قبل از شروع بالینی ظاهر می شوند و از طریق تشخیص ادامه می یابند:

  • اسید گلیالتاmic de Maxwellase 65 (GAD65) آنتی بادی - در 60-80٪ از بیماران جدید T1D اندازه گیری شده است.
  • آنتی بادی های ضد ژن-۲ (IA-۲) - در حدود ۶۰ تا ۷۰ درصد موارد یافت می شود؛ در آغاز جوان تر شایع تر است.
  • حمل و نقل Zinc 8 (ZnT8) آنتی بادی - در 60 - 80٪ از بیماران شناسایی شده است؛ به ویژه در کودکان جوان و گاهی اوقات اولین بار ظاهر می شود.
  • [ICA] آنتی بادی های سلولی (ICA) [FLT 1] - یک ضدفلورانس سنتی اما کمتر خاص مانند تشخیص اهداف متعدد بود.

تعداد autoantibodies به شدت با خطر بیماری ارتباط دارد.افراد با دو یا چند AAbs دارای خطر ابتلا به T1D بالینی در عرض 10 تا 15 سال هستند. نظارت سریال AAbs اجازه می دهد تا مرحله اضافی از پیش بینی T1D را نشان دهند: مرحله 1 (≥2 AA، و یا ملانوما)، مرحله 2 مرحله (دو AAbs) را شناسایی کرده و تکرار کنند (ممکن است تشخیص غیر استاندارد دوم را داشته باشند).

مارکرهای ژنتیکی

همانطور که اشاره شد، انواع ژن HLA و غیر HLA می توانند افراد را در معرض خطر بالا شناسایی کنند، در حالی که نشانگرهای ژنتیکی به تنهایی برای autoimmunity مداوم تشخیص نمی دهند، آنها در تحقیق و غربالگری برای انتخاب نئوت های با خطر بالا و خانواده برای نظارت آینده استفاده می شوند. ترکیبی از Hmorphism-DR34 به علاوه سابقه خانوادگی یک استراتژی غنی سازی قدرتمند برای برنامه های تشخیص اولیه را فراهم می کند که در حال حاضر شامل نمرات تک نفره برای پیش بینی مقدار پلیوژنیک است.

مارکرهای مبتنی بر سلول Immune Cell

رویکردهای اخیر هدف شناسایی سلول های T خودکار فعال به طور مستقیم.Assays با استفاده از MHC-tettramers می تواند انسولین را به طور خاص یا سلول های CD8 + T خاص در خون تشخیص دهد، این پاسخ های سلول T اغلب با وضعیت و فعالیت بیماری autoantibody مرتبط هستند، با این حال آنها از نظر فنی و هنوز در عمل بالینی جریان است که اندازه گیری سلول های اصلی، T154، CD2، به عنوان یک هدف اصلی، به عنوان CD2.

تصویر برداری و مارکرهای کاربردی

تصویربرداری غیر تهاجمی از توده سلول بتا همچنان یک چالش است. انتشار ویروس Positron (PET) با استفاده از تصویربرداری مادون قرمز قابل برچسب رادیویی (هدف از گیرنده های GLP-1) می تواند سلول های بتا را تجسم کند، اما وضوح و اندازه گیری هنوز در حال تکامل است.

معرفی بازی Biomarkers

نشانگرهای رمان در توسعه شامل میکرو RNA های گردشی است که منعکس کننده استرس سلول بتا، exosomes حامل پروتئین های سلول بتا و امضاهای متیلاسیون DNA هستند، به عنوان مثال، ژن انسولین بدون متیل (INS می تواند در خون پس از مرگ سلول بتا شناسایی شود، ارائه یک اندازه مستقیم از تخریب مداوم "این روش های آزمایش خودکار ممکن است تکمیل کند.

ثبت نام تشخیصی و برنامه های Screening

تشخیص اتوantibodies های فرضی توانایی ما برای تشخیص T1D قبل از بروز علائم را تغییر داده است.برنامه های غربالگری در مقیاس بزرگ مانند TrialNet در ایالات متحده و Fr1da در آلمان، در حال حاضر در بستگان و حتی کودکان جمعیت به اهداف عمومی:

  • مراحل T1D presymptomatic (1 و 2) را برای مداخله اولیه شناسایی کنید.
  • جلوگیری از درمان آندروژنی دیابتی (DKA) در تشخیص.
  • فرصت هایی برای آزمایشات بالینی درمان های پیشگیرانه فراهم کنید.
  • آموزش خانواده ها در مورد نظارت و مدیریت

برای بیمارانی که مبتلا به هیپرگلیسمی هستند، اندازه گیری autoantibodies (حداقل GAD65، IA-2 و ZnT8) بخشی از کار تشخیصی است. حضور یک یا چند AAbs تأیید می کند خود ایمنی و تمایز T1D از دیابت نوع 2، اواخر سرطان خود ایمنی در بزرگسالان (LADA)، یا فرم های منحصر به فرد است؛ در حالی که ممکن است به طور چشمگیری با سایر عوامل T1D مدیریت شود.

انجمن دیابت آمریکا، جامعه بین المللی دیابت کودکان و نوجوانان (ISPAD) و سازمان جهانی بهداشت همه تست های خود آنتی بدن را در افراد تازه تشخیص داده شده مبتلا به دیابت، به ویژه کودکان، بزرگسالان غیر زودرس، و کسانی که دارای سابقه خانوادگی هستند توصیه می کنند، پیدا کردن آنتی اکسیدان های متعدد در تشخیص همچنین احتمال بیشتری از دست دادن سریع سلول های بتا و نیاز به انسولین را نشان می دهد.

غربالگری مقرون به صرفه بودن در حال بهبود است زیرا Assays autoantibody ارزان تر و چندگانه می شود.مطالعه Fr1da گزارش داد که غربالگری جمعیت در سن 2 تا 5 سال در هنگام کاهش DKA و بهبود کیفیت زندگی از تشخیص اولیه مقرون به صرفه است.

مفاهیم برای درمان و جهت گیری های آینده

درک تخریب سلول بتا خود ایمنی، مبنایی منطقی برای درمان هایی ایجاد می کند که هدف آن متوقف کردن یا کند شدن روند است.

دانلود آهنگ Immune-Modulation Therapies

تنها درمان تایید شده برای به تاخیر انداختن T1D شروع (FLT:0) [10] [10] [10]FLT:1، آنتی بادی تک تک تک تک تک تک تک تک سلول های TN-10، یک دوره 14 روزه از teplizumab انتقال از مرحله 2 به مرحله 3 T1D توسط یک رسانه 2 - 3 کار در حال گسترش آن را شامل می شود و عوامل دیگر تنظیم کننده T.

  • [CTLA-4-Ig] - مسدود کردن co-stimulation سلول های T؛ نشان داده شده است حفاظت از پپتید C در بیماران تازه تشخیص داده شده است.
  • Rituximab [ضد CD20] - depletes B سلول؛ به طور گذرا کاهش سلول بتا آهسته است.
  • [LFA-3-Ig] - سلول های حافظه T را هدف قرار می دهد؛ دیگر در دسترس نیست، بلکه اثبات موفقیت آمیز است.
  • گرد همدمالین-2 - با هدف افزایش سلول های T تنظیم کننده؛ فاز II کارآزمایی ها تغییرات نشانگر زیستی را نشان می دهند.
  • درمان های خاص آنتی ژن مانند انسولین خوراکی یا GAD65-alum، طراحی شده برای ایجاد تحمل.یک کارآزمایی بزرگ فاز III برای پیشگیری از انسولین خوراکی به تازگی نتوانسته است نقطه پایانی آن را برآورده کند، اما تجزیه و تحلیل زیر گروه، مطالعات آینده را هدایت می کند.
  • Baricitinib - یک JAK-inhibitor که سیگنال های Interferon-gamma را مسدود می کند؛ کارآزمایی های فاز II در T1D تشخیص داده شده، حفاظت از پپتید C را نشان دادند.

تمام این مداخلات در اوایل، در پنجره پیش بینی شده یا به تازگی تشخیص داده شده، قبل از اینکه توده سلول بتا بیش از حد از دست رفته باشد، موثر هستند.این امر نیاز حیاتی برای غربالگری و تشخیص autoantibody را برجسته می کند.

نسل بتا و جایگزین

برای بیمارانی که در حال حاضر اکثر سلول های بتا را از دست داده اند، تلاش ها بر بازسازی جزئی تمرکز می کنند (به عنوان مثال، تمایز سلول های بنیادی به سلول های بتا مانند بتا) یا پیوند.در حالی که پیوند انسان می تواند به استقلال انسولین دست یابد، سرکوب ایمنی و کمبود اهدا کننده استفاده از آن را محدود می کند.

ترکیب داروهای جامع و دقیق

هیچ داروی تنظیم کننده ایمنی منفرد به بهبودی طولانی مدت دست نیافته است.تحقیقات فعلی در حال بررسی درمان های ترکیبی است که مسیرهای چندگانه را هدف قرار می دهد - مانند ضد CD3 با IL-2 یا با عوامل متابولیک مانند اندوپاشی (که سریع ترین استرس سلول بتا را کاهش می دهد) ، تشخیص دهنده ی تنوع زیستی (به عنوان مثال، توسط نوع ژنتیکی autoantibody، یا ادغام سلول های مصنوعی، ممکن است به افراد خاصی از نوع خاصی از نوع درمان چند منظوره کمک کند.

نتیجه گیری: جاده Ahead

تخریب سلول بتا ایمنی ویژگی تعریف کننده دیابت نوع 1 و نشانگر قوی تشخیصی است که می تواند سالها قبل از بیماری تشخیص داده شود.از زیست شناسی سلول بتا بنیادی به آبشار ایمنی و آنتی بادی که پشت آن قرار می گیرد، هر مرحله از فرآیند ارائه می دهد فرصت برای تشخیص زودرس، تضعیف خطر و مداخله هدف قرار گرفته است.

برای مطالعه بیشتر، بنیاد تحقیقات دیابت (JDLTRF) منابع عالی را در غربالگری و تحقیق فراهم می کند انجمن دیابت آمریکایی [FLT3] دستورالعمل های خودکارسازی توصیه های تست خودکار را شامل می شود و TrialNet [F5:5] ارائه می دهد بررسی رایگان [Fq] برای افراد مبتلا به حساب کاربری.