مقدمه مقدماتی

سیستم های تحویل حلقه بسته، که اغلب به عنوان سیستم های پانکراس مصنوعی نامیده می شوند، مانیتورهای مداوم گلوکز (CGMs)، پمپ های انسولین و الگوریتم های کنترل برای خودکار کردن تحویل انسولین در زمان واقعی را ترکیب می کنند، این سیستم ها به سرعت بهبود قابل توجهی در کنترل گلیسمیک را نشان داده اند، کاهش زمان در hyperogenica و هیپوگلیسمی در حالی که افزایش زمان در محدوده برای افرادی با دیابت نوع 1، عملکرد آنها بستگی دارد به سرعت و پیش بینی عملکرد دقیق تر از آن.

فارماکوکینتیک چیست؟

فارماکوکینتیک (PK) توصیف می کند که بدن در طول زمان به دارو چه می کند.

  • جذب – نرخی که انسولین از بافت زیر پوستی وارد جریان خون می شود.
  • - گسترش انسولین در سراسر بدن، اتصال به گیرنده های انسولین در بافت های هدف (کل، چربی، کبد).
  • - تجزیه انسولین، عمدتا توسط آنزیم های انسولین در کبد، کلیه ها و بافت های محیطی.
  • عدم تحرک - رفع انسولین و متابولیت آن، عمدتا از طریق کلیه ها.

در زمینه مدیریت دیابت، بالینی ترین جنبه مربوط به PK نمایه زمان- عمل است - چگونه شروع انسولین به سرعت رخ می دهد، هنگامی که آن را اوج می گیرد، و چه مدت طول می کشد. برای سیستم های حلقه بسته، یک نمایه سریع و تکراری زمان عمل زمان سنج ضروری است زیرا الگوریتم به طور مداوم دوز انسولین را بر اساس خواندن گلوکز اخیر محاسبه می کند و پیش بینی می کند که هر گونه نیاز بین تحویل و تحویل تاخیر در برابر گلوکز یا کاهش قابل اندازه گیری می تواند منجر به کاهش قابل اندازه گیری کند.

داروهای ضد انسولین در سیستم های حلقه بسته

جذب

تزریق پوستی یا تزریق باقی می ماند مسیر استاندارد برای تحویل انسولین در سیستم های حلقه بسته است. جذب جذب افراد تحت تأثیر چندین متغیر است: فرمول انسولین، محل تزریق، جریان خون محلی، ترکیب بافت و حضور لیپوهیپرتروفی سریع تر (مناطق جانبی تجمع چربی از تزریق مکرر).

میزان جذب همچنین بستگی به حجم انسولین تحویل داده شده دارد.بول های بزرگ برای وعده های غذایی ممکن است به آرامی از دوزهای اصلاح کوچک جذب شوند. تزریق انسولین مداوم (CSII) از طریق پمپ با استفاده از نرخ ثابت پایه، اما کل حجم روزانه متوسط است.پیشرفت در میکرودوینگ و انسولین متمرکز (U-200، U-300) به بررسی برای به حداقل رساندن و بهبود تراکم جذب.

توزیع و اقدام

هنگامی که جذب، انسولین وارد پورتال و گردش های سیستمیک می شود، بر خلاف انسولین های کشنده که به طور مستقیم به داخل ورید پورتال ترشح می شوند، انسولین زیر پوستی برای اولین بار وارد گردش سیستم سیستمیک می شود، که منجر به یک توزیع تاخیر و کمتر فیزیولوژیکی به کبد می شود، این "پرینگلیسمی تزریقی" یک محدودیت آشکار است، اما الگوریتم های حلقه بسته می تواند تا حدودی با تنظیم زمان و مقدار تحویل انسولین کاهش یابد - به سرعت کاهش می یابد - زیرا او را بهبود می دهد.

متابولیسم و انقراض

انسولین در ابتدا در کبد متابولیزه می شود (حدود 50 تا 60 درصد) و کلیه (30-40٪)، با باقی مانده در بافت های محیطی تجزیه می شود. میزان ترخیص و انتقال متابولیک تحت تاثیر جریان خون هگزاتیک، عملکرد کلیه و حضور آنتی بادی های کاهش انسولین، در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، ترخیص انسولین کاهش می یابد، منجر به عمل طولانی و افزایش خطر ابتلا به چرخه مصرف تیروئید بسته شده است.

فرمول های کلیدی انسولین برای سیستم های حلقه بسته

سرعت-Acting آنالوگs

محدوده اصلی درمان انسولین حلقه بسته، آنالوگ های سریع عمل می کنند: متیل انسولین (Humalog)، انسولین aspart (NovoLog)، و انسولین گلولیسین (Apidra) را افزایش می دهد، همه سه تا از PK / PD پروفایل های مشابه دارند: شروع 10 - 20 دقیقه، اوج 1 -2، مطالعات 3 -5.

انسولین های متمرکز

انسولین U-200 (Humalog 200) و U-300 (Toujeo، Basaglar) در درجه اول برای درمان پایه در تزریق استفاده می شود، اما در سیستم های حلقه بسته پمپ بسته، U-100 استاندارد باقی می ماند زیرا پمپ ها برای آن غلظت کالیبره می شوند، با این حال، پمپ های متمرکز انسولین ممکن است فرکانس های برشی را در حجم بالا کاهش دهد.

مقایسه Onset، Peak و مدت زمان

یک آنالوگ سریع استاندارد حدود 10-20 دقیقه طول می کشد تا نشان دهد که کاهش گلوکز، قله های 60 تا 90 دقیقه، و بازگشت به پایه توسط 4 -5 فرمول های Ultra-rapid نشان می دهد اثر گلوکز در 4 تا 8 دقیقه، اوج در 40 تا 60 دقیقه، و مدت کمی کوتاه تر (3.5-4) این مدت کوتاه تر می تواند یک مزیت در سیستم های بسته باشد، زیرا نیاز به مقدار دقیق تر دارد (با توجه به اصلاح چند مورد).

  • ] انسولین بازگشتی (U-100) : شروع 30-60 دقیقه، اوج 2-4 h، مدت 6 -8 h
  • لیبیپرو / آسپارت / گلیسین : شروع 10-20 دقیقه، اوج 1 - 2 h، مدت 3 -5 h
  • [FLT: شروع 4 -8 دقیقه، 45-75 دقیقه، مدت 3 -4 h [
  • Lyumjev (UltraRapid Lispro) : شروع 4 -8 دقیقه، اوج 40-60 دقیقه، مدت 3 -4 h

این ارزش ها متوسط هستند؛ تنوع فردی به دلیل عوامل شرح داده شده در زیر قابل توجه است.

عوامل موثر در تزریق انسولین فارماکوکینتیک

سایت تزریقی

میزان جذب توسط سایت تزریق متفاوت است: شکم سریع ترین و سازگارترین جذب را فراهم می کند، به دنبال بازوها، ران ها و باسناک ها برای کاربران پمپ، تنظیم تزریق معمولا در ناحیه شکم یا لگن قرار می گیرد، پس از آن، تنظیمات سایت ها برای جلوگیری از لیپوهیپرتروفی حیاتی است که می تواند به تأخیر بیفتد و دستورالعمل های بالینی غیر قابل پیش بینی تغییر کند که توصیه می کند از استفاده از الگوریتم ضبط شده استفاده کنند؛ به حداکثر رساندن سیستم های سرعت کاربر می تواند سیستم های ضبط شده را بهبود دهد.

فعالیت فیزیکی

ورزش جریان خون را به ناحیه تزریق شده افزایش می دهد، جذب سرعت و افزایش حساسیت به انسولین در سیستم های حلقه بسته، این می تواند منجر به ناسازگاری شود اگر الگوریتم برای فعالیت های آینده حساب نمی کند، بسیاری از سیستم ها در حال حاضر شامل "حالت تمرین" هستند که گلوکز هدف را افزایش می دهد و کاهش می دهد تا درک تغییر PK در طول تمرین کمک می کند تا این خطر ابتلا به جذب سریع تر با استفاده از گلوکز افزایش یابد.

ترکیب غذا

وعده های غذایی بالا در چربی و پروتئین باعث تخلیه آهسته معده، به تاخیر انداختن اوج گلوکز می شود، با این حال، نمایه جذب انسولین بدون تغییر باقی می ماند. این اختلال می تواند باعث هیپوگلیسمی زودرس شود اگر بولوس بیش از حد سریع یا دیرگلیسمی در صورت جذب غذا از عمل تجاوز به انسولین استفاده از الگوریتم های حلقه بسته و در برخی موارد، برآورد مواد غذایی برای تغییر انسولین تحویل، که باعث ایجاد نرخ های خالی می شود.

فرمول انسولین و غلظت

همانطور که اشاره شد، تفاوت های فرمول بندی مهم است. Beyond Fast vs. Ultra-rapid، حضور مریدها (به عنوان مثال، nicotinamide، treprostinil) به طور مستقیم جذب kinetics.. انسولین را نیز تحت تاثیر PK قرار می دهد: غلظت های بالاتر (U-200، U-300) جذب آهسته تر به دلیل کاهش نسبت سطح به تزریق بافت متمرکز شده است، زیرا پمپ های پاک کننده برای این پمپ های پاک کننده استفاده نمی شود.

جریان خون محلی و دما

عواملی که جریان خون محلی را افزایش می دهند – گرم، ماساژ، التهاب – جذب شدید، سرد، وفورماتیک، یا بافت اسکار آن را کند می کند.یک دوش گرم یا سونا به زودی پس از یک بولوس می تواند باعث هیپوگلیسمی سریع شود. برخی از سیستم های حلقه بسته در حال بررسی سنسورهای دما در محل تزریق به عنوان ورودی به تنظیمات الگوریتم هستند.

پوست و شاخص توده بدن

عمق بافت زیر پوستی متفاوت است.در افراد لاغر، انسولین ممکن است به بافت داخل داخل چشم تزریق شود، که سریعتر و غیر قابل پیش بینی جذب می کند.در چاقی، بافت ضخیم تر آسپیپوز می تواند جذب کند.

ادغام فارماکوکینتیک ها در الگوریتم های حلقه بسته

کنترل پیش بینی مدل در مقابل Proportional-Integral-Derivative

دو استراتژی کنترل اصلی در سیستم های حلقه بسته استفاده می شود.پروپورتال-integral-derive الگوریتم های فعال (PID) تحویل انسولین را بر اساس خطای فعلی گلوکز، خطای تجمعی و سرعت تغییر استفاده می کنند، اما به طور واضح یک مدل پیش بینی کننده PK (MPC) را شامل نمی شود.از یک مدل کنترل پویا از گلوکز-insulin استفاده می کند - اغلب یک نسبت سنسور / IP استفاده می کند - به سرعت پردازش دقیق تر است.

مدل سازی عملکرد انسولین Curves

برای ساخت یک مدل PK دقیق، منحنی عمل انسولین باید پارامتریزه شود. رویکردهای مشترک از یک مدل دو بخشی (فرcutaneous depot و پلاسما) یا یک مدل یک بخش با سرعت جذب ثابت (کا) و حذف ثابت سرعت (ke) استفاده می کنند. زمان اوج و مدت از داده های بالینی تخمین زده می شود، با این حال این پارامترها با توجه به یک مثال خاص و بهبود می یابند که حساسیت به طور مداوم گلوکز را کاهش می دهد و تنظیم می تواند سرعت سرعت سرعت سرعت سرعت سرعت سرعت سرعت سرعت سرعت سرعت سرعت آن را در الگوریتم های اصلاح داده های انطباق (PK) و سرعت آن را تنظیم کند.

حسابداری برای تنوع پذیری Intra-Individual Variability

حتی در همان فرد، انسولین PK می تواند به دلیل محل تزریق، فعالیت، غذا و چرخه های هورمونی (به عنوان مثال، قاعدگی) سیستم های حلقه بسته که در عمل 24/7 اجرا می شوند، به آرامی سازگار شود، اما تغییرات ناگهانی (به عنوان مثال، شروع تزریق جدید در یک سایت مختلف) نیاز به الگوریتم برای بازیابی مجدد برخی از سیستم های کاربر برای بازگرداندن تغییرات جستجو و یا بررسی میزان پردازش داده ها دارد.

چالش ها و مسیرهای آینده

تاخیر در زندگی و سن Lag

حتی با انسولین های فوق العاده سریع، هنوز هم حدود 10 تا 15 دقیقه بین تحویل انسولین زیر پوستی و کاهش گلوکز به اوج وجود دارد، علاوه بر این، سنسورهای CGM گلوکز بین رحم را اندازه گیری می کنند که گلوکز خون را با 5 تا 10 دقیقه همراه می کند، تاخیر می تواند باعث نوسانات انسولین شود.

سیستم های دوگانه-Hormone Systems

اضافه کردن گلوکاگون به یک سیستم حلقه بسته (بی-هورال) می تواند با بیش از حد انسولین مقابله کند و از آن در برابر هیپوگلیسمی محافظت کند. Glucagon دارای Pگلیسمی خود است: شروع سریع (1-2 دقیقه) و مدت کوتاهی (~ 15 تا 30 دقیقه) ادغام هر دو پروفایل PK به یک MPC پیچیده اما امیدوار کننده مطالعات نشان می دهد که دو یا دو سیستم های زمان با تعداد دفعات محدود شدن نیاز دارند.

شرکت های شخصی Pharmacokinetics

هیچ دو بیمار سن، جنس، قومیت، ژنتیک و بیماری های مشابه را ندارند که همه بر ترخیص و حساسیت انسولین تأثیر می گذارند.یادگیری ماشین به CGM اعمال می شود و تاریخچه پمپ را برای ایجاد مدل های شخصی PK که در زمان واقعی به روز می شوند، ایجاد می کند، شبکه های عصبی مکرر می توانند با دقت بالا با استفاده از انسولین و داده های گلوکز، به طور ضمنی یادگیری مدل های PK / جعبه سیاه را برای تفسیر این مدل های سنتی سخت تر، پیش بینی کنند.

فرمول های بسیار سریع و پایدار

محققان در حال توسعه انسولین با زمان شروع 1 تا 2 دقیقه و مدت 1 تا 2 ساعت هستند، اساسا تقلید ترشح طبیعی انسولین. استنشاق انسولین (به عنوان مثال، Afrezza) دارای یک شروع سریع تر حتی کمتر از 3 -4 دقیقه) اما جذب متغیر و عوارض جانبی بالقوه ریه است.

نتیجه گیری

فارماکوکینتیک ها در قلب تحویل انسولین حلقه بسته قرار دارند - از انتخاب فرمول انسولین تا طراحی الگوریتم های کنترل - بستگی به درک اینکه چگونه انسولین جذب می شود، توزیع شده، متابولیزه شده و پاک شده است، زیرا انسولین های فوق العاده سریع به طور گسترده ای مورد استفاده قرار می گیرند و الگوریتم ها سازگار تر می شوند، سیستم های حلقه بسته به بهبود نتایج و کاهش بار تحقیق به طور کامل به ما ادامه می دهد، و وعده های تحویل ساده تر، و دقیق تر، و به ما را به ما می دهد.

[[ویرایش] [۱] [۱۰]