درک زیست شناسی از ایمنی های دارویی که در پیوند استفاده می شود

مقدمه ای بر ایمنی دارویی سرکوبگر در پیوند

پیوند عضو ارائه می دهد یک شانس دوم در زندگی برای بیماران با شکست اندام در مرحله نهایی، اما موفقیت آن در کنترل پاسخ ایمنی گیرنده است، بدون مداخله دارویی، سیستم ایمنی پیوند را به عنوان خارجی تشخیص می دهد و یک حمله مخرب را ایجاد می کند. ایمنی داروها سنگ بنای پزشکی پیوند هستند، پیوند زنده ماندن را در حالی که خطر عفونت و بهینه سازی مواد مخدر این مقاله را در سطوح بررسی دقیق از اثرات دارویی قوی استفاده می کند.

پاسخ Alloimmune: Basis های ایمنی از انکار

درک اینکه چگونه سرکوب کننده های سلول های ایمنی و ایمنی بدن را به یک درک از آبشار ایمنی تحریک شده توسط یک عضو پیوند می دهند، سلول های T گیرنده آنتی بادی های اهداکننده (اللو آنتی بادی) را شناسایی می کنند که توسط سلول های ضد ژن (TCR) پشتیبانی می کنند و سپس سیگنال های سیگنال بالا (Irvation) را فعال می کنند.

فرآیند رد کردن می تواند بیش از حد حاد باشد (چند دقیقه تا ساعت، با واسطه آنتی بادی های پیش ساخته شده)، حاد (روزها تا هفته ها، عمدتا سلول T و ضد میکروبی) یا مزمن (ماه ها تا سال ها، شامل هر دو عامل ایمنی و غیر ایمنی) هر نوع نیاز به استراتژی های سرکوب ایمنی دارد.

کلاس های اصلی از داروهای ایمنی

ایمنی درمانی به طور معمول به القا (درمان کوتاه مدت در زمان پیوند برای جلوگیری از رد زود هنگام) و نگهداری (تحریم طولانی مدت برای حفظ عملکرد پیوند) تقسیم می شود. طبقات عمده مواد مخدر شامل مهار کننده های کلرین (CNIs)، ضدmetabolites، مهار کننده های محرک و عوامل بیولوژیکیک هستند - هر دو دارای یک از مواد مخدر و یا مکانیسم های ضد محافظت از مسمومیت هستند.

Inhibitors Calsinporine و Tacrolimus

CNIs ستون فقرات اکثر رژیم های سرکوب ایمنی تعمیر و نگهداری است. سیکلوسپورین و تاcrolimus مولکول های لیپوphilic هستند که به انتروفیلین های داخل سلولی متصل می شوند - سیلین برای سیکلوسپورین، FKBP12 برای تاcrolimus مولکول های پیچیده جلوگیری از calorin، جلوگیری از مسدود کردن این مواد منفجره هسته ای و جلوگیری از مسدود کردن آن.

Tacrolimus 10 تا 100 برابر قوی تر از سیکلوسپورین بر اساس وزن است و به طور عمده جایگزین سیکلوسپورین در بسیاری از مراکز پیوند به دلیل پیشگیری از استفراغ حاد و یک نمایه مطلوب تر چربی از طریق داروی ضد عفونی شده است؛ تاcrolimus با افزایش بیشتر از دیابت جدید در پس از پیوند (NODAT)، به ویژه در دوزهای بالاتر، نظارت بر مصرف کننده (pidoserough) و داروهای خون بالا (دومای که به اندازه گیری می رسد.

اثرات جانبی مشترک CNIs شامل phrotoxicity (یک سندرم وازوتوکولو مزمن و Wiulointerstitial fibrosis)، سمیت عصبی (تومور، سردرد، تشنج، سندرم انسفالی برگشت پذیر)، فشار خون، عدم تحمل گلوکز و اختلالات الکترولیت (hykalemia، هیپوmagemia)، مزمن بودن (CabivfovtrephI منجر به کاهش پیوند دیرین یا کاهش پیوند دیرین پیوند کلیه می شود.

عوامل ضد تکثیر (ضد متابولیت): آزتروبینین و اسید منکو فنولیک

آنتی اسید ضدابولیت ها با سنتز اسید هسته ای تداخل دارند، به طور انتخابی هدف قرار دادن سریع تقسیم لنفاوی ها. آزترویوپرین، یک نمونه از 6mercaptopurine، مهار سنتز پورین از طریق ادغام روش های ضدعفونی کننده ای در داروهای ضدعفونی کننده به DNA و RNA، باعث چرخه سلول های فعال در T و B.S. نیاز به استفاده از پیش فعال آن برای جلوگیری از کمبود شدید (FF) است.

اسید میکو فنولیک (در دسترس به عنوان mycophenolate mofetil [MMF] یا اسید mecophenolate سدیم (EC-MPS) به طور انتخابی مهار inosine monoaffivethydrogenase (DHMF)، آنزیم کلیدی در denovo از سنتز nucleotide مختلف است.

نام فیلم: Sirolimus و Everolimus

سرolimus و Everolimus به FKBP12 (هدف همان ایمونوphilin به عنوان تاcrolimus) متصل می شوند، اما به جای مهار calcineurin، آنها هدف پستانداران رپایسین (mTOR)، یک serine /threonine kinase که عامل رشد و سیگنال های مواد مغذی را برای تنظیم پیشرفت سلول های سلول های سرطانی (عاملی که ممکن است به طور مشخص از تزریق آن جلوگیری کنند، جلوگیری می کند.

Everolimus دارای نیمه عمر کوتاه تر از Sirolimus (تقریبا 28 ساعت در مقابل 60-80 ساعت)، اجازه دادن دو بار در مصرف و پیش بینی تر دارویی است که هر دو دارو به عنوان جایگزین برای CNIs برای دفع عملکرد کلیوی (CNI-paring یا به حداقل رساندن پروتکل) یا در ترکیب با کاهش نظارت های التهابی شایع استفاده می شود.

کورتیکواستروئیدهای کورتیک

Prednisone و متیلprednisolone در پیوند از دهه 1960، کورتیکواستروئیدها در سراسر غشای سلولی پخش شده و به گیرنده های گلوکوکورتیکوئید سیتوپلاسمی متصل شده اند.دوس گیرنده های گیرنده و پیچیده از اثرات Tc-1 مهاجرت فعال، که در آن اصلاح رونویس ژن با اتصال به عناصر پاسخ گلوکوکورتیکوئید (GRE) یا عوامل تداخل با TocIL-L-1 و T.

به دلیل عوارض جانبی طولانی مدت تثبیت شده –osteoporosis، یکcrosis عروقی، NODAT، فشار خون، افزایش وزن، ظاهر خارشوئید، آب مروارید و سرکوب رشد در کودکان – پروتکل های مدرن برای ترک سریع استروئید یا به حداقل رساندن، بسیاری از مراکز استفاده از استروئید تنها در طول القا و پس از انتقال، کاهش در 3-6 ماه - اغلب کاهش مقدار ضروری برای دریافت کنندگان.

عوامل بیولوژیک: القا و رد کردن درمان

ایمنی های بیولوژیک شامل آنتی بادی های چند ضلعی (به عنوان مثال، خرگوش ضد دودیگلوبولی (rATG)، اسب ATG) و آنتی بادی های تک پارچه ای که مولکول های ایمنی خاصی را هدف قرار می دهند، RATG یک عامل قوی T-cell depleing است که باعث تحریک، مکمل pidsis، و آپوپوز در طول درمان شدید (AD-c) می شود.

باسیلکسماب یک آنتی بادی تک پارچه ای است که بر علیه زنجیره آلفا (CD25) از گیرنده IL-2 تنظیم شده است، سیگنال 3 را بدون قطع سلول های T، ارائه ایمنی انتخابی بیشتر با واکنش های تزریق کمتر استفاده می شود.

Belatacept یک پروتئین همجوش (CTLA4-Ig) است که سیگنال co-stimulatory (نشانه 2) بین CD80 / CD86 در APCs و CD28 در سلول های T را مسدود می کند، آن را برای استفاده در گیرنده های پیوند کلیه تایید شده و ارائه می دهد یک رژیم CNI-paring، کلیه پسند است.Belatacept با خطر ابتلا به آن در کاهش سرعت و کاهش عملکرد Perox.

Rituximab (anti-CD20) سلول های B را قطع می کند و برای رد کردن آنتی بادی (AMR)، حساسیت در بیماران بسیار حساس استفاده می شود و درمان PTLD در ارتباط با تکثیر سلول B-انتقالی، Alemtuzumab (antic5) یک آنتی بادی قوی است که برای مهار کننده های شدید استفاده می شود (ضد عفونی کننده).

اصول دارویی و نظارت بر داروهای درمانی

تک تک داروهای ضد عفونی کننده برای نتایج مطلوب ضروری است. اکثر داروها تنوع دارویی با داروهای دارویی بالا را به دلیل عوامل ژنتیکی (به عنوان مثال، CYP3A5 پلی مورفیسم برای افزایش اسید آمینه)، سن، عملکرد کبد و مهار کننده های دارویی را متابولیزه می کنند.

TDM استاندارد برای مهارکننده های CNIs و mTOR است، با سطوح هدایت کننده تصمیم گیری های منکو فنولیک، TDM کمتر به طور جهانی تصویب شده است، اما می تواند برای بیماران مبتلا به عدم تحمل دستگاه گوارش یا سوء تغذیه مشکوک مفید باشد، به ویژه با فرمول های پوشش ورودی برای همه عوامل پویا، با اهداف بالاتر پس از انتقال و شناسایی اهداف پایین تر در طول پیوند پایدار، می تواند به علت حفظ و یا جلوگیری از آن باشد.

اثرات نامطلوب و مدیریت آنها

همه داروهای ایمنی بیماران را به عفونت ها، به ویژه پاتوژن های فرصت طلبانه مانند CMV، ویروس پلیوما BK، (FLT:0) / پنوماتیک پس از تزریق ویروس آروماتیک (FLT1) باید به روز شوند؛ (FLT:2 aspergillus [LT3، و ویروس اپستین-بارو (که می تواند ویروس ضد میکروبی را هدایت کند).

CNI nephrotoxicity با جلوگیری از سطوح بالا مدیریت می شود، با استفاده از عوامل کمکی برای اجازه دادن به دوزهای پایین CNI و نظارت بر عملکرد کلیوی اغلب.هنگامی که آنزیم مزمن توسعه می یابد، تبدیل به یک مهار کننده mTOR با CNI می تواند عملکرد آدرنالین در گیرنده های پیوند کلیه انتخاب شده را تثبیت یا بهبود بخشد، اگرچه نظارت دقیق برای پروتئینوری نیاز به عوامل خطر بیماری قلبی عروقی است - اغلب اوقات جلوگیری از داروهای التهابی و یا جلوگیری از آن به طور فعال است.

بدخیمی، به ویژه سرطان پوست (کارسینوم سلول سنگفرشی، کارسینوم سلول پایه) و PTLD، یک نگرانی طولانی مدت است. غربالگری منظم پوست، حفاظت از خورشید و اجتناب از قرار گرفتن در معرض بیش از حد خورشید توصیه می شود. خطر PTLD با عوامل برش سلول T و در گیرنده های منفی EBV بالا است.

جمعیت های ویژه

گیرندگان پیوند کودکان نیاز به انجام دقیق بر اساس سطح بدن و وزن، با توجه خاص به رشد و توسعه. کم کردن استروئید به ویژه مهم است برای جلوگیری از سرکوب رشد. نوجوانان در معرض خطر بالا برای غیر روانگردانی، کاهش عملکرد آدرنالین و پلی دارو نیاز به اهداف CNI پایین تر و نظارت دقیق از تعاملات دارویی است که نیاز به همکاری نزدیک دارند و پزشکان پیوند نزدیک (به طور خاص).

استراتژی های ترکیبی و اجتناب از استروئید

ایمنی مدرن به درمان چند دارویی برای دستیابی به افزودنی یا اثرات سیستولیک متکی است در حالی که به حداقل رساندن دوز مواد مخدر فردی و سمی بودن.یک رژیم سه گانه مشترک شامل تاcrolimus با پیوند کلیه و کورتیکواستروئیدها، اغلب با خروج از استروئید توسط 3 تا 6 ماه در بیماران کم خطر. القا با تستوسترون سریع کاهش می یابد (به علاوه آسیب پذیری جانبی)

استراتژی های نوظهور: تحمل، شخصی سازی و عوامل داستانی

علی رغم پیشرفت در نتایج کوتاه مدت، بقای پیوند بلند مدت به طور چشمگیری بهبود نیافته است.هدف نهایی تحمل خاص اهدا کننده است - پذیرش دائمی پیوند بدون ایمنی مزمن سرکوب کننده. خیابان های تحقیقات شامل محاصره هزینه سازی (حساسیت و عوامل نسل دوم مانند TTI-101)، تنظیم T-cell (Treg Therapy) مخلوط، Hematoiepotic، و ژن های HLA.

مولکول های کوچک در تحقیقات شامل مهار کننده های JAK (به عنوان مثال، tofaLTcitinib)، که سیگنال های سیتوکین را مسدود می کند، از IL-2 و دیگر ابزار سیتوکین های زنجیره گاما (به عنوان مثال تجزیه و تحلیل سلول های غیر سمی: av3.5.

نتیجه گیری

درک دارو از داروهای ایمنی در پیوند نیاز به یک دانش یکپارچه از مکانیسم های دارویی، فارماکوکینتیک ها، و ارزیابی ریسک-benefit متناسب با هر بیمار است. رژیم های فعلی پیوند کوتاه مدت عالی را ایجاد می کنند، اما چالش های سمیت مزمن، عفونت و بدخیمی همچنان ادامه دارد.در حال تحقیق در مورد تحمل، القای درمان، شخصی سازی، و عوامل مراقبت طولانی مدت، دستورالعمل های درمانی را برای بهبود داده های مراقبت های فردی و بهبود می دهد.