پروتئین چیست و چرا اهمیت دارد؟

پروتئینوری حضور پروتئین اضافی، به ویژه آلبومین، در ادرار، کلیه های سالم به عنوان فیلترهای دقیق عمل می کنند، پروتئین های حیاتی را در جریان خون حفظ می کنند، در حالی که اجازه می دهد محصولات زائد به دفع برسند، هنگامی که glomeruli - واحدهای کوچک فیلترینگ در کلیه - آسیب دیده اند، آنها نشت می کنند، اجازه می دهند پروتئین به ادرار نشت کند.

پروتئین مزمن با طیف گسترده ای از اختلالات همراه است، از جمله nephropathy دیابتی، Hypertensive nephrسکلروز، glomerulonephritis و لوپوس nephritis، اگر دفع نشده، نشت پروتئین مداوم آسیب کلیه را بدتر می کند، سرعت پیوند قلب و عروق (GFR)، و افزایش خطر بیماری های کلیوی (CPR) است.

استراتژی های درمانی فعلی بر کنترل علت اصلی تمرکز می کنند – کنترل گلوکز خون در دیابت، مدیریت فشار خون و استفاده از -angiotensinaldosterone (RAAS) مسدود کننده های پیوند سلول های دیالیز (FLT:1 مانند مهار کننده های ACE یا ARBs) این داروها فشار داخل گلو را کاهش می دهد و با این حال می تواند به ندرت باعث آسیب دیدگی سلول های کبدی شود.

چشم انداز فعلی درمان: مدیریت علائم بدون ترمیم کلیه

در حالی که مهار کننده های RAAS سنگ بنای مدیریت پروتئینوری باقی مانده اند، اثر آنها محدود است. مداخلات اضافی در طول دهه گذشته ظهور کرده اند، اما هیچ کدام از آنها به از دست دادن اساسی زخم های توده ای و یا گلوماتیک توجه نمی کنند.

  • ] Sodium-glucose cotransporter-2 ( مهارکننده های SGLT2) [ (به عنوان مثال، داpagliflozin، empagliflozin) مزایای محافظتی را نشان داده اند که مستقل از کاهش گلوکز است.
  • عوامل سرکوب کننده (FLT:1) (استروئیدهای کورتیکو، مهارکننده هایcalcineurin، موفففات منکوفنت) در بیماری های التهابی گلوممول مانند لوپوس و یا وازکولیت آنها استفاده می شود.
  • تغییرات پولی مانند رژیم های کم پروتئین، محدودیت نمک و کانکتورهای فسفات می توانند پیشرفت آهسته اما اغلب دشوار است.
  • {{FLT:1 {FLT:1} مانند inrasentan تحت بررسی و وعده در کاهش آلبومینوری در بیماری کلیوی دیابتی نشان داده شده است.
  • ) نیز برای CKD در دیابت نوع 2 تایید شده است، ارائه پروتئین اضافی کاهش یافته است.

علی رغم این گزینه ها، یک زیرمجموعه بزرگ از بیماران به کاهش کافی در پروتئینوری دست پیدا نمی کند، علاوه بر این، هیچ کدام از این درمان ها به glomeruli آسیب دیده یا جایگزین nephrons از دست رفته، این جایی است که الگوی داروهای احیا کننده و سلول های بنیادی به طور خاص - یک رویکرد اساسا متفاوت را شامل می شود: نه فقط مدیریت علائم، بلکه به طور فعال ساختار کلیه و عملکرد را بازسازی می کند.

سلول درمانی بنیادی: یک نخست

سلول های بنیادی سلول های بی تفاوت هستند که قادر به خود تجدید نظر و تمایز به انواع سلول های تخصصی هستند.هدف درمان سلول های بنیادی در بیماری کلیوی جایگزینی سلول های آسیب دیده، التهاب تعدیل و ایجاد یک محیط میکرو مناسب برای ترمیم بافت است، بر خلاف داروهای سنتی که مسیرهای مولکولی تک را هدف قرار می دهند، سلول های بنیادی می توانند چندین اثر مفید را به طور همزمان اعمال کنند، به عنوان یک منبع جایگزینی سلول و یک سیستم جایگزین برای ترمیم بافت.

انواع سلول های بنیادی مورد استفاده در تحقیقات

  • سلول های بنیادی mesenchymal (MSCs): مشتق شده از مغز استخوان، بافت adipose، بند ناف، یا پالپ دندان، MSCها به طور گسترده ای در بیماری کلیه به دلیل تنظیم قوی ایمنی و خواص ضد التهابی، ایمنی پایین، و کاهش نسبی از انزوا، آنها را تحریک می کند که جلوگیری از سلول های ذخیره شده، و جلوگیری از سلول های ذخیره شده، و جلوگیری می تواند.
  • سلول های بنیادی تقویت کننده (iPSCs): سلول های پس زمینه بزرگسالان دوباره به یک حالت جنینی شبیه به نو برنامه ریزی شده اند. iPSC می تواند به طور نامحدود گسترش یابد و به انواع سلول های سلول های کلیوی مانند podocytes، سلول های لوله پرومول یا حتی پیچیده آنها را دور بزنند و نگرانی های ژنتیکی مرتبط با بی ثباتی را دارند.
  • سلول های بنیادی ایبرونیک (ESCs): سلول های پلیوریپتنت از توده سلول داخلی از انفجارها مشتق شده اند، در حالی که بسیار متنوع، استفاده از آنها با موانع اخلاقی و رد ایمنی بالقوه مواجه است.
  • سلول های طرفداری تجدید نظر داخلی : سلول های بنیادی ساکن در داخل خود کلیه، فکر می کردند که نقش در تعمیر پس از آسیب حاد باقی می ماند پتانسیل درمانی آنها کمتر مشخص می شود، اما آنها ممکن است یک رویکرد هدفمند تر ارائه دهند.

مکانیسم های عمل در پروتئینوری

سلول های بنیادی، به ویژه MSC، با پروتئینوری مبارزه از طریق چندین مسیر هماهنگ کننده، سهم نسبی هر مکانیسم ممکن است با نوع سلولی، مرحله بیماری و مسیر تحویل متفاوت باشد.

  1. اثرات ضد التهابی : MSCs سرکوب سیتوکین های التهابی (TNF ⁇ ، IL-6، IL-1β) در حالی که ترویج ضد التهابی (IL-10، TGF ⁇ ) این کاهش آسیب ایمنی که اغلب باعث آسیب های glomer در شرایط مانند فیبروز یا فیبروئیدی من می شود.
  2. Immunomodulation : MSCs مهار تکثیر سلول T، تعدیل بلوغ سلول های ⁇ اتیک و ایجاد سلول های T تنظیم کننده (Tregs) در خود ایمنی glomerulonephritis، این می تواند حمله به بافت کلیه و افزایش تحمل را متوقف کند.
  3. فعالیت ضدفیbrotic: با مخفی کردن متاللوپروتئیناز (MMPs) و کاهش سیگنال های TGF ⁇ ، سلول های بنیادی می توانند رسوب ماتریس اضافی را کاهش دهند و از گلومراز جلوگیری کنند - یک علت کلیدی پروتئین های برگشت ناپذیر. MSCs همچنین مانع فعال سازی محرک های اصلی فیبروز کلیه می شود.
  4. [FLT: 1 ] حمایت از پاروکرین و آنژیوژنوژن: MSCs آزاد کردن عوامل رشد (VEGF، HGF، IGF-1) که از منافذ محافظت می کند، میکروچیگراماسیون را افزایش می دهد و از بقای سلول های موجود کلیه حمایت می کند.
  5. اختلاف نظر در سلول های کلیوی : در برخی مطالعات، MSCs یا iPSCs نشان داده شده است که به ساختارهای کروی متصل شده و نشانگرهای متخلخل را بیان می کنند، به طور مستقیم جایگزین سلول های از دست رفته، سهم تمایز مستقیم به بهبود عملکرد بحث شده است؛ اثرات پاراکرین احتمالا در مدل های غالب منتشر می شوند.

شواهد بالینی و بالینی

یک بدن بزرگ از کار پیش بالینی نشان داده است که سلول های بنیادی می تواند پروتئینوری را کاهش دهد و عملکرد کلیه را در مدل های حیوانی CKD بهبود بخشد، به عنوان مثال، در مدل موش از nephropathy، تزریق سیستماتیک از MSCs، کاهش پروتئین دهانه ای و فیبروز را با بیش از 50٪ در مقایسه با کنترل، همراه با کاهش glomer و کمتر از حدوفوپاتی، کاهش یافته است.

آزمایشات بالینی انسانی هنوز در مراحل اولیه ناهمگن هستند، اما داده های اولیه تشویق می شوند. [۱] بررسی سیستماتیک از ۱۴ کارآزمایی شامل MSC Therapy برای CKD نشان داد که اکثر مطالعات کاهش پروتئینوری یا بهبود در eGFR را گزارش کردند، اگرچه اندازه های اثر در یک فاز قابل توجه I/II به طور قابل توجهی بررسی شد که همه سلول های سرطانی در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی گزارش شده و یک مطالعه (FLT0: کاهش قابل ملاحظه ای که در یک آلبوم قبل از حد مجاز به حداقل ۱۲ هفته به حداقل ۱۲ هفته کاهش یافته است.

با این حال، این کارآزمایی ها با اندازه های نمونه کوچک، کمبود نابینا و جمعیت بیمار ناهمگن محدود می شوند.بزرگترین کارآزمایی تا به امروز - NEPHSTROM مطالعه (EU بودجه) - در حال حاضر بیماران را به ارزیابی درمان MSC در مرحله 3b-4 با پروتئینuria نتایج انتظار می رود در سال 2025-2026 آزمایش های دیگر.

چالش های Overcome

علی رغم وعده، ترجمه سلول های بنیادی از نیمکت به سمت تخت برای پروتئینوری با موانعی نیرومند مواجه است:

  • ] نگرانی های ایمنی : پتانسیل برای تومور، به ویژه با سلول های بنیادی متخلخل (iPSCs، ESCs) حتی MSC ها، اگرچه به طور کلی ایمن در نظر گرفته شده، با تشکیل بافت های استریپ در موارد نادر مرتبط است.
  • رد کردن [FLT:]: همه سلول های سرطانی از این جلوگیری می کنند، اما این کامل نیست. دوزهای تکرار ممکن است واکنش ایمنی را تحریک کند، کاهش اثربخشی سلول های Autologous از این اجتناب می کند، اما ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری مزمن به علت همان مسیر زیرینولوژی اختلال ایجاد کند.
  • روش های تحویل : تزریق داخل وریدی منجر به انسداد ریه اکثر سلول ها، با تنها یک بخش کوچک به کلیه ها می رسد. تزریق داخل وریدی به عروق کلیوی باعث بهبود آلودگی می شود، اما تهاجمی تر است. Bio Materials، ⁇ s، و داربست ها سلول ها برای حفظ و بهبود آسیب های طول عمر و محل آسیب های طولانی مدت مورد بررسی قرار می گیرند.
  • تداوم و engraftment: اکثر MSC های تزریق شده در عرض چند روز به دلیل محیط ضعیف بافت آسیب دیده -hypoxia، التهاب و استرس اکسیداتیو. Enhancing بقا از طریق پیش شرط (hypo، عوامل رشد) یا مهندسی ژنتیکی (بیش از بیان ژن های پروتیوپیل) یک منطقه تحقیق فعال است.
  • سرعت و استاندارد سازی: تولید محصولات سلول بنیادی سازگار و با کیفیت بالا چالش برانگیز است. تنوع در شرایط فرهنگ، شماره عبور و منبع اهدا کننده می تواند قدرت را تغییر دهد. این زمینه فورا نیاز به استاندارد سازی شده به عنوان مثال و چارچوب های نظارتی برای اطمینان از نتایج قابل تکرار در سراسر مطالعات.
  • [FLT: 1 ] مسائل نظری و قانونی [ : استفاده از ESCها در بسیاری از حوزه های قضایی بحث برانگیز است.برای iPSCs و MSC، مقررات به عنوان محصولات دارویی مبتنی بر سلول نیاز به آزمایش های بالینی طولانی و طولانی برای مجوز بازاریابی.

مسیر های آینده

محققان چندین استراتژی را برای غلبه بر این موانع و تسریع ترجمه بالینی دنبال می کنند:

ترکیب Therapies

سلول های بنیادی ممکن است در ترکیب با داروهای موجود موثر باشند. Co-administration با مهارکننده های SGLT2، مسدود کننده های RAAS یا عوامل ضد فیبروزاتیک می توانند مزایای هم افزایی را ارائه دهند، به عنوان مثال، مطالعات پیش بالینی ترکیب MSC با کم دوزی رپaایسین نشان داده اند که بهبود autophagy و بهتر podote با تحقیقات دیگر در زیر هیچ یک از راه های خوب است.

سلول های بنیادی ژن-edited Cells

تکنولوژی CRISPR/Cas9 می تواند برای افزایش خواص سلول های بنیادی استفاده شود. MSCs می تواند مهندسی شود تا بیش از حد cytokins ضد التهابی را بیان کند (IL-10) یا ژن هایی را که باعث تشخیص ایمنی می شوند، بهبود پایداری برای بیماری های کلیوی ژنتیکی مانند سندرم Alport یا بیماری های چند کیستیک کلیه، iPSs مشتق شده از یک بیمار می تواند قبل از تشخیص سلول های سالم برای پیوند خودکار، اصلاح شود.

رنه ارگانوئیدها و کلیه های مهندسی شده با مهندسی

iPSC ها را می توان به ارگانوئیدهای سه بعدی کلیه که حاوی podocytes، لوله های پروتیال و جمع آوری مجارها هستند، در حالی که در حال حاضر برای پیوند بسیار کوچک است ( مقیاس میلی متر)، ارگانوئیدها به عنوان مدل های قدرتمند برای آزمایش مواد مخدر و مطالعات مکانیسم بیماری عمل می کنند.

جایگزین های اضافی سلولی به عنوان جایگزین های سلولی آزاد

بسیاری از اثرات درمانی MSC از راز آنها می آید -exosomes و میکروساکی های بارگیری شده با پروتئین ها، mRNA ها و microRNAs. این vesicles می تواند جدا، ذخیره شده و بدون خطرات مرتبط با سلول های زنده (تووژنیک، محرومیت ایمنی) مطالعات اولیه در مدل های حیوانی نشان می دهد که این بیضه های اضافی سلول های سرطانی به طور موثر می توانند به عنوان سلول های درمانی Curia کاهش یابند.

پزشکی شخصی

سلول های کلیه مشتق شده از Autologic به لحاظ تئوری یک بازی بی نقص و رد کردن را فراهم می کنند.برای بیماران با جهش های ژنتیکی خاص که باعث پروتئینوری می شوند (به عنوان مثال، جهش های podocin باعث ایجاد سندرم آنزیمی مادرزادی می شوند)، iPSC های اصلاح شده ژنتیکی می توانند به podocytes و reim کاشت مجدد این رویکرد هنوز از اتوماسیون واقعی هستند و کاهش قابل توجه در درمان های سلول های سرطانی را نشان می دهد.

نتیجه گیری

سلول درمانی بنیادی نشان دهنده یک تغییر پارادایم در درمان پروتئینوری و بیماری مزمن کلیه است.با پرداختن به علل ریشه - التهاب، فیبروز و از دست دادن سلول - به جای مدیریت صرفاً علائم، این رویکرد پتانسیل تاخیر یا حتی معکوس پیشرفت بیماری در حال حاضر امیدوار کننده است، اما چالش های علمی، فنی، و نظارتی بعدی باقی خواهد ماند، و همچنین ارائه گزینه های پیشرفته برای جلوگیری از آسیب رساندن به بیماران مبتلا به درمان های مختلف و اگر عملکرد بالینی در حال حاضر تغییر در سراسر جهان است.

برای مطالعه بیشتر، [NIDDK] را در مورد پروتئینوری ببینید ، بررسی نورولوژی در سلول های بنیادی در بیماری کلیوی و NEPHSTROM کارآزمایی بالینی درTrials.gov [FLT5:5]