مقدمه: یک مرز جدید در درمان دیابت

بازسازی سلول های بتا به عنوان یکی از امیدوار کننده ترین راه ها در طب پیوند، به ویژه برای افرادی که با دیابت زندگی می کنند، ظهور کرده است، توانایی بازسازی سلول های تولید کننده انسولین بدن می تواند زندگی میلیون ها نفر را که به تزریق روزانه یا پمپ درمانی وابسته هستند، تغییر دهد در حالی که پیوند کامل و پیوند های آن برای دهه ها انجام شده است، موفقیت بلند مدت آنها با کمبود بافت های ایمنی محدود می شود و کاهش تدریجی و کاهش تدریجی و عملکرد پیوند مجدد.

در این مقاله، ما زیست شناسی سلول های بتا را بررسی می کنیم، چرا بازسازی مهم است، وضعیت فعلی پیوند، موانع باقی مانده و استراتژی های نوآورانه برای ارتقاء بازسازی سلول بتا هر دو در پیوند و در بدن گیرنده توسعه یافته است.

سلول های بتا چیست و چرا اهمیت دارند؟

سلول های بتا سلول های غدد ادراری تخصصی هستند که در جزایر لانگرهان ها، خوشه های کوچک پراکنده در سراسر پانکراس، در یک بزرگسال سالم، پانکراس حاوی تقریبا یک میلیون اسید آمینه است، هر کدام از آنها چندین صد سلول بتا را در کنار آلفا، دلتا و سلول های گاما که گلوکاگون، somatoin و سایر هورمون ها تولید می کنند، آزاد کردن مقدار انسولین و باز کردن آن ها به اندازه کافی است.

سلول های بتا به طور منحصر به فرد به نوسانات گلوکز حساس هستند، آنها تغییراتی در قند خون را حس می کنند و ترشح انسولین را در زمان واقعی تنظیم می کنند، حلقه بازخوردی که هیچ سیستم تحویل انسولین خارجی نمی تواند به طور کامل تکرار کند، به همین دلیل است که سلول های بتای عملکردی را بازسازی می کنند - به جای اینکه فقط انسولین را تامین کنند - استاندارد طلایی برای درمان دیابت را ذخیره می کند.

نقش حیاتی نسل بتا سلول

در دیابت نوع 1 (T1D)، یک حمله خود ایمنی اکثریت قریب به اتفاق سلول های بتا را از بین می برد، اغلب هیچ یک را با زمان تشخیص نمی برد.در دیابت نوع 2 (T2D)، سلول های بتا در ابتدا مقاومت به انسولین را با افزایش خروجی انسولین جبران می کنند، اما در طول زمان آنها ناکارآمد می شوند و می میرند، منجر به کمبود انسولین پیشرفته می شوند.

نسل مجدد سلول های بتا – چه از سلول های موجود، جمعیت های پروتیانت یا سلول های بنیادی – می تواند به لحاظ تئوری ترشح طبیعی انسولین را بازیابی کند.در زمینه پیوند، بازسازی فقط در مورد ایجاد سلول های جدید نیست؛ همچنین شامل بقای، تکثیر و کاهش عملکردی سلول های پیوند شده است، زمانی که در بدن گیرنده قرار می گیرند. پیوند است که می تواند بازسازی سلول های با دوام بیشتری را حفظ کند و یا کاهش دهد.

نسل بتا سلول در Pancreas بومی

قبل از بررسی پیوند، مفید است که درک کنیم که چگونه سلول های بتا به طور طبیعی بازسازی می شوند.در افراد سالم، سلول های بتا ظرفیت محدودی برای تکرار دارند – تقریبا 0.1 تا 0.5 درصد از سلول های بتا در هر زمان معین تقسیم می شوند.در طول بارداری، افزایش هورمون رشد و پس از پنکومی جزئی، این میزان تکثیر می تواند چندین برابر افزایش یابد.

برای پیوند بیشتر از یک تعمیر موقت، ما باید این مکانیزم های طبیعی را مهار کنیم یا مکانیزم های برتر مهندسی را با محیط پیوند به کار بگیریم.

وضعیت فعلی پیوند سلول های بتا

پیوند جزایر اهدا کننده (استقلال انتقال دهنده) به طور قابل توجهی از اولین روش موفق در اواخر دهه 1980 تکامل یافته است. پروتکل ادمونتون که در سال 2000 منتشر شد نشان داد که ترکیبی از داروهای ضد کورتیکواستروئید بدون کورتیکواستروئید می تواند به استقلال انسولین در اکثریت گیرندگان T1D دست یابد.از آن زمان، ده ها هزار بیمار در سراسر جهان پیوند به صورت انگلی دریافت کرده اند، اگرچه این روش محدود به کنترل شدید یا درمان های پزشکی بی اطلاع است.

علی رغم این موفقیت ها، نتایج بلند مدت پنج سال پس از پیوند مخلوط می شوند، حدود 50 تا 60 درصد از دریافت کنندگان مستقل از انسولین باقی می مانند، اما اغلب هنوز به برخی از انسولین های غیرسرطانی نیاز دارند، این پیوند اغلب به این دلیل که سلول های بتا پیوند خورده نمی توانند به اندازه کافی زنده بمانند، یا توسط بازگشت به خودکامگی یا داروهای سرکوب شده که خود می توانند از آن جلوگیری کنند، نابود می شوند.

مشکل کوتاه مدت دانور

محدودیت عمیق کمبود پانکراتتا اهدا کننده با کیفیت بالا است.پارچه جزیره از نظر فنی به چالش می کشد - فقط حدود 30 تا 50٪ از جزایر زنده ماندن در روند انزوا، علاوه بر این، یک گیرنده معمولا نیاز به پلاکت از دو یا چند پنکتری اهدا کننده دارد.این عدم تطابق تقاضا به شدت تعداد پیوند هایی را که می تواند انجام شود، محدود می کند، ترک اکثریت قریب به اتفاق بیماران بدون دسترسی به دسترسی.

چالش های موجود در نسل بتا پس از پیوند

برای پیوند دادن یک درمان پایدار، ما باید موانعی را که مانع از کاشت سلول های بتا از بازسازی و حفظ توده عملکردی می شوند، حل کنیم.

عدم پذیرش و بازگشت از autoimmunity

سیستم ایمنی تنها تهدید برای یک سلول بتا پیوند خورده است. علی رغم سرکوب ایمنی، بسیاری از بیماران از دست دادن تدریجی عملکرد پیوند به دلیل ترکیبی از رد شدن همهوژنیک (سیستم ایمنی گیرنده حمله به سلول های اهدا کننده به عنوان خارجی) و حمله مجدد خود ایمنی ( همان فرایند که سلول های بتا خود بیمار را تخریب کرد) این محدودیت های شدید پیوند دوگانه را بررسی کرد - از جمله سیستم های خاص آنتی ژن، و جلوگیری از جمله سیستم های خاص.

عدم موفقیت

پس از تزریق به داخل ورید پورتال، پلاکت ها باید به پارادنچیما کبد متصل شوند و یک منبع جدید خون (حمله) ایجاد کنند، این روند به طور بالقوه بهبود می یابد، اما در هفته اول 50 تا 70 درصد از مخازن پیوند شده به علت هیپوکسی، التهاب و فقدان حمایت های غیر فعال می میرند.تنها بازماندگان می توانند به طور بالقوه تکثیر شوند، اما محیط زیست به طور طبیعی به سلول بتا منجر نمی شود.

ظرفیت بازسازی داخلی محدود Donor Beta Cells

حتی در شرایط ایده آل، سلول های بتا انسانی دارای نرخ تکثیر بسیار پایین هستند – بسیار پایین تر از سلول های بتای جونت هستند، این بدان معنی است که پیوندی که با آن شروع می شود، می گوید، ۵۰۰۰۰۰ معادل استولت (IEQs) به طور طبیعی کاهش می یابد اگر نمی تواند جایگزین سلول های از دست رفته به آپوپتووز یا senescence شود.

استراتژی های ارتقاء نسل بتا سلول در پیوند

یک زرادخانه رو به رشد از رویکردهای هدف غلبه بر این موانع و سلول های بتای پیوند خورده و یا سلول های تازه تولید شده را برای رشد و بازسازی پیوند می دهد.

سلول های بتا سلول های سلول های سلول های سلول های سلول های سلول های سلول های سلول های سلول های سلول های سلول های سلول های سلول های سلول های سلول های بنیادی

شاید هیجان انگیزترین پیشرفت استفاده از سلول های بنیادی تروریپتنت (سلول های بنیادی جنینی یا سلول های بنیادی القا شده) برای تولید تعداد نامحدود سلول های بتا عملکردی در آزمایشگاه باشد. شرکت هایی مانند Vertex داروها آزمایش های بالینی را با سلول های بنیادی مشتق شده از سلول های سلول های سلول (VX-880) آغاز کرده اند که قبلا توانایی بازگرداندن تولید انسولین را در بیماران دارای کمبود ژنتیکی بالا می کنند، می توانند از بین بروند.

ویرایش ژن برای افزایش بقای سلول و گسترش

CRISPR-Cas9 و دیگر ابزارهای ویرایش ژن به محققان اجازه می دهد تا سلول های بتا را مهندسی کنند که نسبت به حمله ایمنی، هیپوکسی و آپوپتوز مقاوم تر هستند.برای مثال، قرار دادن ژن هایی که در برابر سیتوکین محافظت می کنند یا باعث ارتقاء آنژیوژنوژن (شکل رگ های خونی) می تواند بهبود بخشد، مسیرهای ویرایش مانند PI3 /ktA یا ناآرامی (من می تواند باعث افزایش سرعت بتاژن یا تکثیر شود).

اصلاح و انتساب

برای محافظت از سلول های بتا پیوند خورده از تخریب ایمنی بدون سرکوب سیستمیک، دو استراتژی اصلی تحت بررسی قرار می گیرند: ماکرو-encapsulation، که در آن پلاکت ها در یک دستگاه نیمه قابل مصرف قرار دارند که اجازه می دهد گلوکز و انسولین عبور کنند اما سلول های ایمنی را مسدود می کنند و میکرو کاتاتوراسیون، که در آن تک اسک ها در آلجین یا سایر مطالعات اولیه پوشش داده شده اند (که نشان می دهد که فیبروزکید، اما دستگاه های اولیه (دوزنوزنوزنوزنوزن) می توانند به عنوان یک دستگاه های دی اکسیدوویروس های جدید ذخیره شده اند، اما ثابت می توانند باقی بمانند.

عوامل رشد و مسیر سیگنالینگ

شناسایی عواملی که به طور طبیعی تکثیر سلول بتا را تحریک می کنند، یک هدف تحقیقاتی عمده بوده است.تبدیل عامل رشد بتا (TGF-β) سیگنال، به عنوان یک ترمز در تکثیر سلول بتا عمل می کند؛ مسدود کردن این مسیر با مولکول های کوچک می تواند به طور منظم تکثیر را افزایش دهد.

تفاوت های غیر Beta Cells

یکی دیگر از استراتژی های احیاء کننده این است که سلول های غیر آلی پانکراس بیمار (سلول های آلفا، سلول های بیرونی) را به سلول های بتا تبدیل کنید.در موش ها، بیان اجباری عوامل رونویسی کلیدی مانند Pdx1، Ngn3، و MafA می تواند سلول های بیرونی را به سلول های بتا مانند عملکرد سلول های پیوند، مجدداً برنامه ریزی کند، اگر یک درصد کوچک از دریافت کننده انسانی به این ویروس تبدیل شود، ممکن است برای بازسازی مجدد این بافت بالغ، به این ویروس نیاز داشته باشد.

چشم انداز آینده: به سوی درمان برای دیابت

همگرایی زیست شناسی و پیوند احیا کننده وعده قابل توجه یک دوام، شاید مادام العمر، درمان برای دیابت را دارد. چندین خط تحقیق احتمالا در دهه آینده پیشرفت خواهند کرد:

  • درمان سلول های بنیادی شخصی سازی شده : سلول های بتا مشتق شده iPSC می توانند از رد ایمنی به طور کامل اجتناب کنند، با این حال، بیماران مبتلا به دیابت خود ایمنی هنوز نیاز به حفاظت از خودکامگی اصلی دارند که ممکن است به ترکیب سلول های بنیادی شخصی شده با ویرایش ایمنی (به عنوان مثال، ساخت سلول های "قابل مشاهده" برای حل این مولکول ها به سلول های TLA می تواند حمله کند.
  • بیوموتور ارگانوئیدهای پانزالمعده را تحریک می کند : به جای پیوند سلول های فردی، محققان در حال ساخت ارگانوئیدهای سه بعدی هستند که معماری بومی را تقلید می کنند، تکمیل با یک حامی و جاسازی شده است.این ارگانوئیدها می توانند از سلول های بنیادی ساخته شوند و شامل مواد زیستی اکسیژن برای بهبود engraftating.
  • دستگاه های بازسازی حلقه از دست رفته : یک دستگاه نسل بعدی که نه تنها از سلول های بتا محافظت می کند، بلکه عوامل رشد را نیز به طور فعال آزاد می کند یا محیط آن را برای ارتقاء بازسازی تنظیم می کند، می تواند پیوند را از تزریق یک بار به یک درمان خود حفظ کند.
  • ترکیب با رژیم های جدید سرکوب کننده ایمنی ؛ داروهایی که تحمل ایمنی را ایجاد می کنند (به عنوان مثال، آنتی بادی های ضد CD3، درمان های سلول T تنظیم کننده) بدون سرکوب جهانی می توانند اجازه دهند محیط پیوند برای تبدیل شدن به خطا برای بازسازی کارآزمایی های اولیه ترکیب با Treg تزریق در نتایج دلگرم کننده نشان داده شده است.

مهم است که خوش بینی را با بازسازی سلول های بتا هنوز یک ابزار بالینی معمول نیست، بسیاری از موانع باقی مانده است، از جمله اطمینان از ایمنی سلول های اصلاح شده ژن (برای جلوگیری از سرطان)، تولید مقیاس پذیری از جزایر مشتق شده سلول های بنیادی و اثبات دوام طولانی مدت در آزمایشات بالینی بزرگ، با این حال سرعت کشف با میلیاردها دلار سرمایه گذاری و بازسازی فعال، انتظار می رود که یک ترکیب پیوند طولانی مدت در سراسر جهان است.

نتیجه گیری

بازسازی سلول بتا کلید باز کردن پتانسیل کامل پیوند به عنوان یک درمان برای دیابت است.با پرداختن به محدودیت های اساسی کمبود اهدا کننده، رد ایمنی و بقای پیوند ضعیف، رویکردهای بازسازی مجدد راهی برای بازسازی دائمی تولید طبیعی انسولین ارائه می دهند، چه از طریق مهندسی سلول بنیادی، ویرایش ژن، اصلاح ایمنی، یا ترکیبی از این استراتژی ها، هدف روشن است: به بیماران اجازه می دهد تا به واقعیت برسند و پیشرفت کنند، و به طور طبیعی بهبود می توانند پاسخ دهند.

برای مطالعه بیشتر در مورد آخرین پیشرفت ها، منابع را از [FLT] [FLT] [FLT] موسسه ملی دیابت و بیماری های گوارشی و کلیوی (NIDDK] در نظر بگیرید و [FLT6] سلول بنیادی