Table of Contents

مقدمه: رشد بر بیماری های کلیوی دیبیتیک

پروتئین دیبیتیک – تحریک مقدار غیر طبیعی پروتئین در ادرار – یکی از اولین نشانه های بالینی از nephropathy، علت اصلی بیماری کلیوی در مرحله پایانی در سراسر جهان است، برای میلیون ها نفر از افراد مبتلا به دیابت ساختاری، توسعه پروتئینوری نشان دهنده یک نقطه عطف حیاتی است، سیگنال می دهد که واحدهای فیلتر کلیه، کاهش شدید، در حالی که کاهش فشار شدید پروتئین را افزایش داده اند، و آسیب های اساسی را کنترل می کنند.

استرس اکسیداتیو چیست؟ یک اختلال عمیق در تعادل سلولی

استرس اکسیداتیو هنگامی رخ می دهد که تولید ROS -مولکول های مترقی مانند آپریل، هیدروژن، و هیدروزین رادیکال - علاوه بر ظرفیت سیستم های آنتی اکسیدانی آندومتر برای خنثی کردن آنها، تحت شرایط طبیعی فیزیولوژیکی، ROS به عنوان مولکول های سیگنال در دفاع سلولی، عملکرد ایمنی و تنظیم متابولیک عمل می کند، با این حال، زمانی که سطوح آنها تبدیل به بیش از حد از حد می شوند، آسیب رساندن به فیبروئیدهای فیبروئیدی، و انتقال پروتئین های حاوی مقدار زیادی از حد، و فیبروئیدی، و کاهش می باشد.

ارتباط بین استرس اکسیداتیو و پروتئین دیبیتیک: از مکانیسم تا Manifestation

ارتباط بین استرس اکسیداتیو و پروتئین دیابتی چند عاملی است. غلظت گلوکز بالا در داخل کلیه منجر به تولید بیش از حد ROS در سلول های کروی می شود -podocytes، سلول های mesangial و سلول های انتهایی - و همچنین در سلول های وانکولال آسیب می زند.این ROS مانع فیلتراسیون ظریف را مختل می کند، که باعث می شود پروتئین هایی مانند آسیب های مخرب، به خودی تبدیل شوند.

آسیب های قلبی و دیواره های آبی

سد تصفیه کروی شامل سلول های Endothelial، غشای زیرزمین کروی، و فرآیندهای پا podocyte پا است. Oxidative باعث اختلال عملکرد Endothelial با کاهش نشانگرهای اکسید نیتریک 1 و ارتقاء سلولهای انتهایی، یک آپوپتوتوتوتوتوتوتوتووز می شود.این منجر به افزایش خازنهای گلیال در هرم و از دست دادن خواص طبیعی پروتئین های سلول های غیر فعال می شود که به طور معمول پروتئین های محلول را نشان می دهند.

آسیب های پووکیته: Linchpin of Forward proteinuria

Podocytes بسیار تخصصی سلول های ⁇ al هستند که فرآیندهای پا را برای تشکیل دیافراگم شیبی گسترش می دهند، مانع نهایی برای عبور پروتئین، این سلول ها به ویژه در آسیب اکسیداتیو آسیب پذیر هستند، به دلیل ظرفیت تکثیر محدود و فعالیت متابولیک بالا، Hypernga-cita-ofy، سیگنال های داخل سلولی را فعال می کنند، از جمله پروتئین فعال شده از نوعوژن (MAPK) و رونویسی انسانی (عامل هیپرتروفیتروفیتوکراتیکتوکراتیک استخوان) که نمی تواند به یک عامل اولیه پروتئین ضد میکروبیو پروتئین های ضد میکروبیو منجر شود.

گسترش سلول های Mesangial Cell and Glomerulسکلروز

سلول های Mesangial پشتیبانی ساختاری از glomerular tuft و تنظیم جریان خون capillary را فراهم می کنند. تحت شرایط بالا گلوکوز، ROS تحریک تکثیر سلول های mesang و تولید پروتئین های ماتریس اضافی مانند کلاژن IV و فیبرونectin را کاهش می دهد. این گسترش ماتریس mesangial باعث کاهش فشار سطح می شود (همچنین باعث کاهش پروتئین می شود).

آسیب های احتمالی: شکست پایین

هنگامی که پروتئین از سد کروی آسیب دیده عبور می کند، وارد مایع وانکولی می شود و با سلول های ⁇ ال پروتیال پروتیال پروتیال پروتیین می شود.بار پروتئین باعث ایجاد استرس اکسیداتیو در داخل این سلول ها می شود، فعال کردن مسیرهای التهابی و ایجاد نشانگرهای کبدی به طور فعال آسیب پذیر است مانند پروتئین ردیابی یکپارچه (MC-1).

مسیر های کلیدی استرس اکسیداتیو را در کلیه دیاباتیک تقویت می کنند

درک منابع مولکولی خاص ROS در nephropathy دیابتی برای طراحی درمان های هدفمند بسیار مهم است. چهار مسیر به هم پیوسته بسیار مهم هستند.

تولید Superoxide

Hyperگلیسمی باعث افزایش شار اهدا کنندگان الکترونی (NADH و FADH2) به زنجیره حمل و نقل الکترون میتوکندریال، باعث اضافه بار در پیچیده III می شود، این نتیجه نشت الکترون ها به اکسیژن، تشکیل ابراکسید. Mitochondrial superox، اولین محرک آسیب های هیپرگلیسمی در نظر گرفته می شود، فعال کردن مسیرهای ثانویه مانند ساخت و تولید گل های پیشرفته (کلید گلیک).

NADPH Oxidases

آنزیم های NADPH اکسیدase (Nox isoforms) منابع اصلی ROS در کلیه هستند. Nox4، به ویژه، به طور کلی در سلول های کلیوی بسیار بیان شده است و توسط هیپرگلیسمی، آنژیوتن II و کشش مکانیکی نشان داده شده است. Nox4- هیدروژن پراکسید به طور مستقیم به آسیب های متخلخل کمک می کند، و در نتیجه، کاهش آنزیمی و بدون هیچ گونه اختلال در این کار درمانی.

پیشرفته Glycation End Products (AGE) و گیرنده های آنها

هیپرگلیسمی مزمن منجر به گلیسم غیر آنزیمی پروتئین ها، تشکیل AGEs. Binding از AGE به گیرنده آنها (RAGE) در سلول های کلیوی باعث فعال سازی NADPH اکسیداز و سیگنال های درون سلولی ROS نیز التهاب را از طریق NF-B، بدتر شدن استرس اکسیداتیو و فیبروز هدایت می کند.

مسیر Polyol

هنگامی که غلظت گلوکز بالا است، آگستوز گلوکز را به سوربیتول تبدیل می کند، که سپس به فروکتوز توسط sorbitol dehydrogenase متابولیزه می شود، این واکنش ها مصرف NADPH، یک عامل ضروری برای تقویت آنزیم آنتی اکسیدانی اسکرات دفع کننده.

شواهد بالینی مرتبط با استرس اکسیداتیو به پروتئین دیبیتیک

مطالعات متعدد مشاهده ای نشان داده اند که نشانگرهای زیستی استرس اکسیداتیو[۳] در بیماران دیابتی با نشانگرهای پروتئینی در مقایسه با کسانی که بدون.

علاوه بر این، مطالعات ژنتیکی پلی مورفیسم ها را در ژن های آنزیم آنتی اکسیدانی (به عنوان مثال، کاتالاز، گلوترویون Peroxidase) به افزایش خطر ابتلا به nephropathy دیابتی مرتبط کرده اند.به عنوان مثال، متاآنالیز تایید کرد که پولیپ C-262T پلی مورفیسم با حساسیت بالاتر به phrpathr در نوع 2 دیابتی ([۱۰]و این درک آنتی اکسیدانی فردی مرتبط است.

استراتژی های درمانی برای مقابله با استرس اکسیداتیو در پروتئین دیبیتیک

با توجه به نقش اصلی استرس اکسیداتیو، مداخلات با هدف کاهش تولید ROS یا افزایش دفاع آنتی اکسیدانی علاقه زیادی به تحقیقات داشته اند.

کنترل خون آشام: خط اول دفاع

مدیریت گلوکز سخت موثرترین استراتژی برای محدود کردن نسل ROS است.کنترل دیابت و کارآزمایی های پیچیده (DCCT) در دیابت نوع 1 و مطالعه دیابت چشم انداز انگلستان (UKPDS) در دیابت نوع 2 نشان داد که کنترل گلیسمیک شدید باعث کاهش میزان و پیشرفت میکروآلبومینوری می شود، این مزایا در بخش کاهش یافته توسط تولید فوق العاده گیاهی، و گاهی اوقات به تنهایی کاهش می یابد و کنترل کافی است.

سیستم رنین-Angiotensin-Aldosterone Blockade

مهار کننده های ACE و مسدود کننده های گیرنده آنژیوتنسین (ARBs) استاندارد مراقبت از پروتئین دیابتی هستند، فراتر از اثرات هلیوم آنها، این عوامل کاهش استرس اکسیداتیو با کاهش فعال سازی آنژیوتن II- واسطه NADPH اکسید از کارآزمایی های بالینی مانند RENAAL و IDNT نشان داد که ARB ها کاهش پروتئین و مطالعات آهسته، و کاهش شدید و حیوانات همراه با این مزایای بسیار پایین تر از آن است.

مکمل های ضدoxidant و Nutraceuticals

انواع آنتی اکسیدان های بیرونی در کارآزمایی های بالینی آزمایش شده اند، با نتایج مخلوط (آلفاتوکوفرول) نشان داده شده است که وعده در مطالعات کوچک اما موفق به کاهش پروتئینوری در کارآزمایی های تصادفی بزرگتر مانند مطالعه HLTinoxyeFB1، ویتامین C نیز ناامید کننده بوده است، به احتمال زیاد به دلیل دسترسی کم و محدودیت سریع آن است.

بازیگران دارویی

چندین دارو به طور خاص هدف قرار دادن مسیرهای استرس اکسیداتیو تحت بررسی قرار می گیرند.[۱۰] Bardoxolone methyl BECON]، یک محرک التهاب Nrf2 (یک تنظیم کننده اصلی بیان ژن آنتی اکسیدانی)، افزایش چشمگیر در eGFR در یک فاز ۲، اما فاز ۳A کارآزمایی به دلیل کاهش ایمنی قلبی عروقی متوقف شده است.[۱۰]

مداخلات سبک زندگی: رژیم غذایی و ورزش

الگوهای رژیمی غنی از آنتی اکسیدان ها ممکن است به مقابله با استرس اکسیداتیو کمک کند. رژیم مدیترانه ای، فراوانی در پلی فنول ها، اسیدهای چرب امگا 3 و فیبر، با سطوح پایین تر از بیومارکرهای اکسیداتیو همراه بوده و پیشرفت آهسته تر از آنزیم های آنزیمی دیابتی در مطالعات مشاهده ای، نیترات (که در سبز برگ یافت می شود) باعث افزایش تولید اکسید نیتریک و کاهش استرس اکسیداتیو می شود و کنترل منظم مانند آنزیم های بی سیمووئیدی و کنترل.

راهنمایی های آینده: هدف قرار دادن استرس اکسیداتیو با دقت

شکست مکمل های آنتی اکسیدانی طیف گسترده در کارآزمایی های بالینی بزرگ توجه به استراتژی هایی که مانع از منابع خاص ROS می شوند، تغییر کرده است. مهارکننده های NADPH اکسیداز (به عنوان مثال، GKT137831) نشان داده اند که درمان های ژنتیکی را در روش های پیشگیری از درمان های پلی مورفیسم و وارد شدن به طور مشابه، التهاب هدفمند مانند موش های غیر دیابتی که به طور همزمان در ترکیب آنتی اکسیدان های مشتق شده اند (مانند آنتی اکسیدان های مشتق شده اند) را متوقف می کنند که ممکن است به طور همزمان در روش های معکوس شده اند.

نتیجه گیری: استرس اکسیداتیو به عنوان یک کلید درمانی

استرس اکسیداتیو صرفا یک ناظر در پروتئین دیابتی نیست - این یک محرک اساسی از آسیب های کروی و و وانگال است.از انفجار mitochondrial superoxide به بیماران مبتلا به درمان های ضد عفونی کننده و آسیب پذیری پیشرفته است، زیرا مسیرهایی که برای مختل کردن مانع از انسداد اکسیداتیو، ترویج فیبروز و جلوگیری از تأخیر پروتئین یکپارچه شده است، و جلوگیری از آن است که فشار شدید به طور مستقیم ضروری است یا جلوگیری از هدف قرار دادن فشار خون.