درک Cystic Fibrosis و سیستم آن Burden

فیبروستیک (CF) یک اختلال ژنتیکی بی نظیر خودکار است که توسط جهش در فیبروز کیستیک ترانسمبراne تنظیم کننده ( ] [FLT:CFTR مترقی ناشی از جهش های مکرر از ریه ها - این نقص ها باعث می شود که تشخیص داده شود که نشانه های کلرید و انتقال غیر کربنات در سراسر غشای سلول های سلول ⁇ ال، منجر به تولید مزمن تنفسی، در حالی که مخاطی مزمن است، به خوبی اثرات کبدی، و سایر عوارض کبدی.

در طول دو دهه گذشته، سن بقای متوسط برای افراد مبتلا به CF به طور چشمگیری افزایش یافته است - در حال حاضر بیش از 50 سال در بسیاری از کشورهای توسعه یافته - تشکر از پیشرفت در درمان های اصلاح کننده CFTR و مراقبت چند رشته ای، با این حال، این طول عمر به طور مستقیم افزایش شیوع CFRD، که تقریبا 40 تا 50 درصد از بزرگسالان مبتلا به CF توسط 40 سالگی است درک التهاب جذاب و بنابراین نه تنها به طور مستقیم در این جمعیت بالینی قابل اجرا است.

نقش التهاب مزمن در Cystic Fibrosis

در CF، التهاب صرفا یک پاسخ حاد به عفونت نیست، بلکه یک حالت مداوم و خودآشکار است که باعث تخریب بافت می شود.استوز اصلی باعث ایجاد یک محیط میکرو می شود که باعث تقویت روده باکتری می شود، به ویژه با استفاده از Pseudomonas aeruginosa [F:1]، [LT:2] یک سیستم ایمنی قوی [Floc]

مهم است که التهاب در CF محدود به ریه ها نیست. نشانگرهای التهابی سیستمیک حتی در طول دوره های ثبات بالینی بالا می رود و انحرافات التهابی در جریان خون، که بر کبد، دستگاه گوارش و اندام های انتهایی بافت تأثیر می گذارد، جایی که اختلال CFTR در حال حاضر باعث اختلال در کربن زدایی و ترشح آنزیم می شود، به طور ناگهانی یک هدف از انسداد، و جایگزینی عملکرد پانکراس و توابع است.

التهاب پنکاتیک Islet I التهابی و بتا-سلول

جزایر لانگرهان که سلول های بتا تولید کننده انسولین را در خود جای می دهند، از مطالعات Autopsy افراد مبتلا به CF نشان می دهد نفوذ قابل توجه توسط سلول های ایمنی، از جمله ماکروفاژ و T-lymphocytes، در کنار رسوب مواد آمیلوئید، این محیط التهابی به طور مستقیم عملکرد سلول های بتا را از طریق چندین مکانیسم مختل می کند:

  • سلول بتایید (FLT:1) [FLT: Pro- التهابی سیتوکین (به ویژه IL-1β و TNF ⁇ ) آبشارهای سیگنال های داخل سلولی را ایجاد می کند که کاتترها را فعال می کنند و باعث مرگ سلول های برنامه ریزی شده در سلول های بتا می شوند.
  • استرس اکسیداتیو [FLT:] گونه های اکسیژن فعال تولید شده توسط سلول های التهابی محلی، سیستم های آنتی اکسیدانی سلول بتا را مختل می کنند، آسیب میتوکندری و اختلال در دستگاه ترشح انسولین.
  • استرس رتینوپلاسم : افزایش تقاضا برای انسولین در تنظیم مقاومت در برابر انسولین محیطی - همراه با محیط التهابی - به دلیل تجمع پروتئین در سلول های بتا، بیشتر به خطر انداختن بقا و عملکرد آنها.

بر خلاف دیابت نوع کلاسیک 1، که در آن تخریب خود ایمنی سریع و نزدیک به کامل است، از دست دادن سلول بتا در CFRD تدریجی و جزئی است. بسیاری از افراد برخی از ترشحات انسولین باقی مانده را حفظ می کنند، که نشان می دهد شروع بیشتر ناخوشایند و عدم بیماری کتوزپروne است.اما ذخیره عملکردی شکننده است و حتی افزایش خفیف در تقاضای انسولین - مانند تشدید ریه یا هیپرکلوئیدی غیر ضروری است.

ارتباط بین التهاب I و مقاومت در برابر انسولین

علاوه بر مختل کردن تولید انسولین، التهاب مزمن باعث مقاومت به انسولین سیستمیک می شود.پروپیوز، کبد و عضله اسکلتی همه نسبت به اقدامات انسولین واکنش کمتری پیدا می کنند، زمانی که در یک محیط جذب پروتئوکین تحریک می شود، به عنوان مثال، تداخل با افزایش فسفراسیون گیرنده انسولین با افزایش فسفراسیون گیرنده انسولین (IRS1)، در حالی که باعث افزایش این ترکیبات انرژی می شود.

علاوه بر این، استفاده از گلوکوکورتیکوئیدها – که اغلب برای کنترل التهاب ریه ضروری است – یک جزء سیوژنیک را به مقاومت در برابر انسولین اضافه می کند، این یک سناریوی پیچیده ایجاد می کند که در آن عوامل بی نهایت و غیرسرطانی برای بی ثبات کردن خانه های گلوکز به طور مهم، حتی مقاومت به انسولین، هنگامی که با کاهش توده سلول بتا ترکیب شده، کافی برای تولید ناشتا و پس از مصرف بیش از حد است.

حذف CFRD از سایر انواع دیابت

دیابت مرتبط با سیستیک فیبروز موقعیت منحصر به فرد در طیف دیابت را اشغال می کند.این ویژگی های هر دو نوع 1 و دیابت نوع 2 را به اشتراک می گذارد، اما نه صرفا خود ایمنی و نه صرفا مقاومت به انسولین است. جدول زیر نشان دهنده تفاوت های کلیدی (در اینجا در نثر برای سازگاری HTML نشان داده شده است):

  • Onset : CFRD معمولا در نوجوانی یا بزرگسالی جوان ظهور می کند، در حالی که نوع 1 اغلب در دوران کودکی و نوع 2 در سن متوسط یا بعد از آن ارائه می شود.
  • Autoimmunity : سلول های بتا autoantibodies (به عنوان مثال، GAD65، IA-2) در RTD کلاسیک غایب هستند (اگر چه یک زیرمجموعه ممکن است دارای دیابت نوع 1 باشد).
  • Ketosis : Ketoacidosis در CFRD نادر است زیرا ترشح انسولین باقی مانده معمولا برای سرکوب کتون ها کافی است.
  • مقاومت در سولولین؛ در حالی که در حال حاضر، مقاومت به انسولین در CFRD به طور کلی خفیف تر از دیابت نوع 2 است، به جز در طول بیماری حاد یا درمان استروئید.
  • مسیر قطع (: CFRD به آرامی بیش از نوع 1 پیشرفت می کند، اما سریع تر از نوع معمولی 2، با رشد گلیسمی که عمدتا با کاهش عملکرد سلول بتا هدایت می شود.

این تفاوت ها نشان می دهد که چرا CFRD به پروتکل های مدیریت مبتنی بر شواهد خود نیاز دارد، نه تنها استفاده از دستورالعمل های دیگر دیابت.

عواقب بالینی CFRD: Beyond Glucose Control

Unکنترل CFRD اثرات عمیقی بر سلامت کلی در CF. Hyperopathy) وضعیت تغذیه ای را با ترویج کاتابولیسم پروتئین و افزایش تلفات انرژی از طریق گلوکوسوری تشدید می کند، همچنین باعث اختلال عملکرد ایمنی می شود، که منجر به تشدید تنش های متعدد مشاهده شده است، نشان داده است که افراد مبتلا به CFRD کاهش سریع تری در حجم دوم (از جمله کاهش میزان ابتلا به تاخیر در برابر آن، اما جلوگیری از آن است.

صفحه نمایش برای CFRD

از آنجا که CFRD اغلب بدون علائم کلاسیک تحمل پولیپیا یا پلیوریا ایجاد می شود، غربالگری سالانه ضروری است. استاندارد مراقبت، همانطور که توسط بنیاد فیبروز سیستیک توصیه می شود، یک آزمون تحمل گلوکز خوراکی (OGTT) که یک بار در 10 سالگی بدون شناخته شده CFRD شروع می شود، نشان می دهد که گلوکز به تنهایی کافی نیست زیرا بسیاری از بیماران فقط پس از حد گلوکز بالا (aL1، و کمبود گلوکز بالا) در حد 01.

نظارت مستمر گلوکز (CGM) به طور فزاینده ای به عنوان یک ابزار مکمل برای جذب الگوهای گلیسمی استفاده می شود، به ویژه در طول بیماری حاد و شب. CGM می تواند سفرهای بیش از حد هیپوگلیسمی ظریف را که OGTT ممکن است از دست بدهد، تشخیص دهد و استفاده از آن با شواهد نوظهور مرتبط با معیارهای مشتق شده CGM با نتایج بالینی پشتیبانی می شود.

استراتژی های ضد تورم در مدیریت CFRD

با توجه به نقش اصلی التهاب در رانندگی هر دو از دست دادن سلول بتا و مقاومت به انسولین، درمان هایی که پاسخ التهابی را کاهش می دهند، یک مکمل منطقی برای درمان انسولین هستند.

CFTR Modulator و I التهابی

ظهور درمان های بسیار موثر CFTR-acaftor - مانند ivacaftor، aclumaftor-caftor، tezacaftor-caftor، و elexacaftortezacaftortezcaftoration (ETI) - تا حدودی مراقبت CF را با بازگرداندن بخشی از عملکرد التهابی CFTRkin، کاهش داده های مهم و اثرات معکوس آن، تشدید کرده است.

Azithroایسین و دیگر عوامل ضد تورم

Azithroایسین، یک آنتی بیوتیک ماکرولید با خواص ضد التهابی ثابت شده، به طور معمول در CF برای کاهش تشدید ریه ها استفاده می شود، اثرات آن فراتر از عمل ضد میکروبی گسترش می یابد: آن را سرکوب نوتروفیل elastase، کاهش تولید سیتوکین، و تعدیل عملکرد ماکروفاژ تصادفی، برخی از داده های مشاهده ای که نشان می دهد که مصرف مزمن استایسین همراه با کنترل بهتر است، اگرچه هدف قرار دادن گلیسمی کنترل آن است.

دیگر استراتژی های ضد التهابی تحت تحقیقات شامل ibuprofen با دوز بالا (نشان داده شده به کاهش عملکرد آهسته ریه در کودکان مبتلا به CF)، کورتیکواستروئیدها (با احتیاط به دلیل عوارض جانبی متابولیک)، و درمان های بیولوژیک هدفمند، آنتی بادی ها در برابر IL-1 یا TNFpress نشان داده اند که در کاهش استرس سلول بتا در مدل های پیش بالینی، و آزمایش های اولیه تعریف شده، خطرات بالقوه آنها در عمل می کنند.

درمان انسولین: سنگ بنای مدیریت CFRD

علی رغم وعده استراتژی های ضد التهابی، انسولین همچنان اصلی درمان CFRD است، بر خلاف عوامل هیپوگلیسمی دهانی - که اغلب به دلیل جذب یا متابولیسم پیشرفته در CF غیر قابل درمان هستند - اینفینین ایمن است و به طور مستقیم به نقص های دوگانه از ترشح انسولین و مقاومت به انسولین نیاز ندارد.

مدیریت تغذیه در CFRD همچنین نیاز به توجه ویژه دارد. بیماران CF اغلب نیاز به یک رژیم غذایی با کالری بالا و پرچرب برای حفظ وزن بدن دارند و دوزهای انسولین باید مطابق با آن تنظیم شوند. مفهوم " شمارش کربوهیدرات" با توجه به چگالی انرژی چربی و پروتئین سازگار است که همچنین می تواند قند خون را در غیاب رژیم غذایی مناسب ثبت شده انسولین افزایش دهد.

مسیر های تحقیقاتی آینده

هنوز هم باید در مورد مسیرهای مولکولی دقیق که التهاب را به دیابت در CF پیوند می دهند، بی میلی شود: تحقیقات مداوم بر چندین زمینه کلیدی متمرکز است:

  • تشخیص بیومارکرهای استرس سلول بتا : مارکرز مانند نسبت Proinsulin-to-C-tectectective]، میکرو RNA های خاص است و گردش پروفایل های سیتوکین ممکن است پیش بینی قبلی از پیشرفت CFRD را فعال کند.
  • نقش محور روده-پانزه را برجسته کنید : میکروبیوم روده عمیقا بر التهاب سیستمیک و متابولیسم مرتبط با CF تأثیر می گذارد و التهاب روده ممکن است به اختلال عملکرد سلول بتا از طریق واسطه های التهابی کمک کند.
  • توسعه درمان های ضد التهابی هدفمند : مولکول های کوچک و بیولوژیک که واسطه های التهابی کلیدی را خنثی می کنند، مانند IL-1β (به عنوان مثال، aakinra، Canakinumab)، برای توانایی خود برای حفظ توده بتا در CFRD ارزیابی می شوند.
  • پیوند ایزوترپلینگ : در حالی که هنوز تجربی است، پیوند سیمی ارائه می دهد یک درمان بالقوه برای دیابت در بیماران CF که همچنین نیاز به پیوند ریه و در نتیجه دریافت ایمنی سرکوب اولیه نشان می دهد وعده بازسازی استقلال انسولین.

کارآزمایی های چند مرکز همکاری، پشتیبانی شده توسط سازمان هایی مانند [Fystic Fibrosis Foundation ، موسسه ملی دیابت و بیماری های گوارشی و کلیوی و جامعه تنفسی اروپا :5:5، ضروری است که این اکتشافات بالینی را به عمل بالینی ترجمه کنند.

نتیجه گیری

ارتباط بین التهاب و دیابت در فیبروز کیستیک یک پارادایم از چگونگی یک نقص ژنتیکی منفرد می تواند یک آبشار از عوارض سیستمیک را هدایت کند. التهاب مزمن و حل نشده به لوزالمعده آسیب می رساند، عملکرد سلول بتا را مختل می کند و باعث تشدید مقاومت به انسولین می شود - ایجاد یک اختلال متابولیک که از هر دو نوع 1 و 2 مراقبت جامع التهاب که هر دو به تأخیر می افتد و باعث بهبود زندگی ضروری در درمان های ضد گلوکز می شود.

برای مطالعه بیشتر، استانداردهای مراقبت از انجمن دیابت آمریکا برای CFRD و منابع CF انجمن ریه آمریکا را ببینید.