سیستم ایمنی انسان در هنگام تولد به طور کامل شکل نمی گیرد؛ طی ماه ها و سال ها از طریق یک گفتگوی پیچیده بین ژنتیک و محیط زیست شکل می گیرد، در میان قوی ترین تأثیرات محیطی، قرار گرفتن در معرض میکروبی است که در دوران کودکی رخ می دهد، به ویژه در دستگاه گوارش، دوره های آنتی بیوتیک های اولیه به نقطه مرکزی تحقیقات ایمنی تبدیل شده اند، زیرا آنها می توانند این آموزش میکروبی را تغییر دهند، به طور بالقوه باعث اختلال در درمان عفونت های ضروری می شوند - این که چگونه از درمان عفونت های ضروری جلوگیری می کنند.

Early Antivirus and Immune System Maturation

نوزادان و کودکان جوان آنتی بیوتیک ها را بیشتر از هر گروه سنی دیگر دریافت می کنند، با عفونت های دستگاه تنفسی، رسانه های اتیتریت و عفونت های دستگاه ادراری که برای اکثریت نسخه ها حساب می شود، با این وجود، 1000 روز اول زندگی – از مفهوم تا سن دو سالگی – یک دوره منحصر به فرد حساس برای توسعه ایمنی بدن را نشان می دهد.

فرضیه در ابتدا پیشنهاد کرد که کاهش عفونت های دوران کودکی در محیط های آلوده کمک به افزایش میزان آلرژی امروز، که مفهوم به اصلاح کننده از فرضیه محرومیت میکروبی (به ویژه کاهش تفاوت های خطر ابتلا به TLT:3، که بر نقش سویه های آنتی بیوتیکی اولیه، تحویل سزارین، فرمول تغذیه و عوامل دیگر که باعث کاهش ترکیبات ضروری می شوند، به ویژه کاهش می شود؛

عواقب برای مکانیسم های تحمل Immune

تحمل ایمنی فرایندی است که سیستم ایمنی از حمله به بافت های خود بدن، آنتی ژن های رژیم غذایی و میکروب های مفید جلوگیری می کند. تحمل مرکزی در مغز استخوان و مغز استخوان رخ می دهد، جایی که غضروف فعال خود را حذف یا تزریق می کند، تحمل بیش از حد حساس است: Treg سرکوب سلول های خودکار فعال، جلوگیری از تحریک ایمنی و عملکرد سلول های ضد میکروبی خاص.

دوره های آنتی بیوتیک اولیه می توانند این مسیر ها را به روش های مختلف مختل کنند:

  • [[۱] [۱۰] [۱۰] [۱] [۱۰] [۱۰] [۱]] [۱۰] [۱] [۱۰] [۱۰] [۱۰] [۳] [FLT: ۴] لاکتوباس [FLT: ۵] و Faecali [۷] که به عنوان کاهش تمایز و تولید آنها شناخته می شود.
  • [FLT: 1] خط در تنوع میکروبی [FLT 1] - غنی سازی پایین تر از باکتری های روده با آموزش ایمنی اختلال همراه است. مطالعات نشان می دهد که نوزادان با تنوع کم احتمال بیشتری دارد حساسیت آلرژیک را در سن یکی افزایش دهند.
  • اسید چرب زنجیره ای کوتاه (SCFA) کمبود - SCFAs مانند بوت، پروپیونات، و استات توسط باکتری های کاما در طول تخمیر فیبر غذایی تولید می شود، اما یک مهار کننده قوی از تهدید کننده است که Foxp3 را در یکپارچگی Tre-FA تحریک می کند.
  • Th1 / Th2 عدم تعادل [FLT 1] - کاهش سیگنال های میکروبی ممکن است پاسخ ایمنی به سمت نمایه Th2-dominant، طرفدار تولید IgE و التهاب آلرژیک.این تغییر به نظر می رسد به نتیجه کاهش Th1promoting cytoes مانند IL-12 و Interferon.
  • اختلال سد تجربی - آنتی بیوتیک ها می توانند به سد ⁇ al روده به طور مستقیم یا از طریق تغییرات میکروبی آسیب برسانند، اجازه می دهد آنتی ژن های باکتریایی و لیپوپولیساکید (LPS) وارد گردش شوند.این اندوکسمی پایین می تواند التهاب سیستمیک و تحمل را تحریک کند.

یک مطالعه نیمه داخلی توسط Kummeling et al. (2007) نشان داد که نوزادانی که آنتی بیوتیک در سال اول زندگی دریافت کرده اند، خطر ابتلا به آسم را به سن 7 سالگی افزایش داده اند، پس از تنظیم عوامل گیج کننده مانند سابقه آلرژی والدین و وضعیت اجتماعی و اقتصادی، بسیاری از گروه های بعدی این رابطه پاسخ دوز را تایید کرده اند.[۱]

مدل های تجربی وضوح مکانیکی را فراهم می کنند. Mice با آنتی بیوتیک های گسترده ای در طول دوره نئوروزی نشان می دهد فرکانس های سلول های T تنظیم کننده Foxp3 + در بافت لنفاوی مرتبط با روده را کاهش می دهد و شروع لنفاوی به طور مشابه در نوع آلرژن های ناشی از آن (به عنوان مثال، ovalomomin یا mite خانگی)، این موش ها باعث ایجاد التهاب هوا می شوند، و واکنش های خاص Imurino.

شواهد اپیدمیولوژیک و خطرات طولانی مدت بیماری

مطالعات مشاهده ای در مقیاس بزرگ به طور مداوم در معرض آنتی بیوتیک اولیه با طیف وسیعی از بیماری های ایمنی واسطه ارتباط دارد.یک متاآنالیز برجسته از 21 مطالعه از جمله بیش از 200 000 کودک نشان داد که استفاده از آنتی بیوتیک قبل از سن یکی با 50٪ افزایش خطر آسم دوران کودکی (OR) نسبت 1.50، 95٪ 1.35-1.6٪ خطر حتی بیشتر برای دوره های متعدد و گسترده مانند ماکروفیدها و عوامل است.

برای یک درماتیت آتوپیک، یک بررسی سیستماتیک از 12 مطالعه گزارش داد که یک یا از 1.26 (95٪ CI 1.15-1.38) برای قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک در دوران کودکی، یک الگوی مشابه را نشان می دهد: یک گروه سوئدی از بیش از 1 میلیون کودک مبتلا به بیماری کبدی به طور عمیقی 14٪ در تشخیص آلرژی غذایی برای هر دوره آنتی بیوتیک اضافی در طول سال اول گزارش شده است.

شواهد به بیماری های خود ایمنی نیز گسترش می یابد.یک گروه تولد فنلاند (در کودکان مبتلا به دوره های آنتی بیوتیک چندگانه قبل از سن دو سالگی مشاهده کرد، در حالی که هنوز هم نمی توان از آن جدا شد، سازگاری در سراسر جمعیت، شیب های پاسخ دوزی و مکانیسم های بیولوژیکی قابل قبول به شدت از یک رابطه علی حمایت می کنند. دو ارجاع مفید برای پزشکان بررسی جامع توسط [FLT] و همکاران در مورد استفاده از میکروبیوم-H (2018) و متابولت.

مسیر های مکانیک: Beyond SCFAs

در حالی که اختلال عملکرد SCFA به خوبی شناخته شده است، تحقیقات اخیر مکانیسم های اضافی را کشف کرده است که آنتی بیوتیک ها را به دیسیزگی ایمنی متصل می کند:

  • متابولیسم اسید بی سیم تغییر می کند - باکتری های Gut تنظیم کننده تبدیل اولیه به اسیدهای صفرا ثانویه، که به عنوان مولکول های سیگنالینگ برای سلول های ایمنی از طریق گیرنده های TGR5 و FXR عمل می کنند.
  • - باکتری های Commensal متابولیزه های رژیم غذایی را به مشتقات indole که فعال گیرنده هیدروکربن هیدرو کربن (آهR) را فعال می کند، برای حفظ لنفاوی داخل و ارتقاء تولید IL-22 ضروری است که از یکپارچگی آنتی بیوتیک ها پشتیبانی می کند.
  • سلول های ماست - میکروبیوم بر بلوغ و فعال سازی سلول ما تأثیر می گذارد. Dysbiosis از آنتی بیوتیک های اولیه ممکن است منجر به بیش فعالی سلول ما شود، که به التهاب آلرژیک کمک می کند.
  • برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیک - SCFA ها و دیگر متابولیت های میکروبی می توانند الگوهای متیلاسیون DNA و پاشنه سنگ در سلول های ایمنی را تغییر دهند.
  • Impact در مورد توموس [FLT 1] - سیگنال های میکروبی به توموس و نفوذ انتخاب مجدد سلول T. کاهش می یابد تنوع میکروبی می تواند خروجی توماتیک سلول های ساده لوحی T را تغییر دهد و تحمل مرکزی را مختل کند، به طور بالقوه اجازه می دهد تا کلون های خود فعال برای فرار از حذف.

این مسیرها احتمالا در کنسرت عمل می کنند؛ اثر خالص بستگی به نوع آنتی بیوتیک، مدت، تعداد دوره ها، و ترکیب میکروبیوم پایه نوزاد دارد.زمان قرار گرفتن در معرض به ویژه حیاتی است - شش ماه اول زندگی نشان دهنده یک "پنجره بحرانی" است که در طی آن میکروبیوم روده بیشتر قابل دسترس است و آموزش ایمنی فعال است.

استراتژی های عملی برای ریسک های بلند مدت

ارائه دهندگان خدمات درمانی می توانند اقدامات مبتنی بر شواهد را برای کاهش عواقب ایمنی ناخواسته آنتی بیوتیک های اولیه در حالی که هنوز به طور موثر مدیریت عفونت های باکتریایی:

  • نظارت ضد میکروبی - تا 30 درصد از داروهای آنتی بیوتیک های سرپایی غیر ضروری هستند، به ویژه برای رسانه های حاد و عفونت های دستگاه تنفسی بالا از منشا ویروسی فرض شده، پزشکان باید از معیارهای تشخیصی دقیق استفاده کنند، دوره های مشاهده (به عنوان مثال، برای ot خفیف)، و استفاده از عفونت های پروبیوتیک مانند پروتئین یا تشخیص باکتری.
  • عوامل پیش بینی محدود - Amoxicillin باریک ترین گزینه برای بسیاری از عفونت های رایج است و باعث آسیب کمتر به میکروبیوم نسبت به آمونوئیدهای، ماکرویدز، یا سفالوسپورین ها می شود.
  • پروبیوتیک های همزمان را در حالی که شواهد مخلوط هستند، چندین متاآنالیزس پیشنهاد می کنند که Lactobacillus و Bifidobacterium پروبیوتیک حاوی آنتی بیوتیک داده شده در کنار آنتی بیوتیک می تواند خطر آنتی بیوتیک های مرتبط را کاهش دهد و آنتی بیوتیک ها نیز می توانند به محافظت از آنتی بیوتیک ها کمک کنند.
  • شیر مادر ( - شیر انسان oligosaccharides را فراهم می کند که به طور انتخابی تغذیه می کنند Bifidobacterium و حاوی IgA مخفی است که باعث ایجاد تغذیه شیر مادر برای حداقل شش ماه است که با خطرات پایین تر از آلرژی و تا حدودی اثرات منفی جبران می شود.
  • نوزادان پرخطر - کودکانی که دوره های آنتی بیوتیک متعدد در دوران کودکی دریافت می کنند، به ویژه عوامل طیف گسترده ای باید برای آلرژی در حال ظهور (شوک، اگزما، واکنش های غذایی) یا علائم خود ایمنی اولیه نظارت شوند.
  • والدین را به اشتراک بگذارید [FLT 1 ] - تصمیم گیری مشترک با مراقبان در مورد خطرات و مزایای درمان آنتی بیوتیک بسیار مهم است.توضیح دهید که بسیاری از عفونت های رایج بدون آنتی بیوتیک حل می شوند و استفاده غیر ضروری می تواند عواقب ایمنی طولانی مدت را داشته باشد.

] [CDC] ابزار ضد میکروبی (استقلال ضد میکروبی ( ارائه می دهد منابع عملی برای پزشکان. علاوه بر این، WHO] واقع در مقاومت ضد میکروبی تاکید بر فوریت جهانی از تجویز آنتی بیوتیک مسئول، نه تنها به مقاومت، بلکه حفظ نقش میکروبیوم در آموزش ایمنی.

دستورالعمل های آینده و دستورالعمل های بالینی

جوامع تنگی در سراسر جهان به طور فزاینده ای بر استفاده از آنتی بیوتیکی تأکید می کنند. آکادمی آمریکایی کودکان (AAP) توصیه می کند که آنتی بیوتیک ها تنها زمانی تجویز می شوند که شواهد بالینی به شدت نشان دهنده عفونت باکتریایی باشد و این که کمترین عامل موثر برای کوتاه ترین مدت مناسب انتخاب می شود. AAP همچنین منتظر رسانه های حاد غیر پیچیده در کودکان بالای شش ماه است.

تحقیقات آینده احتمالا این دستورالعمل ها را بیشتر اصلاح می کند. کارآزمایی های تصادفی بزرگ از مداخلات نظارت آنتی بیوتیکی برای ارزیابی تاثیر آنها بر نتایج آلرژیک و autoimmune بلند مدت مورد نیاز است. Biomarkers مانند دقیق کننده های دقیق، zolin سرم (یک نشانگر از آسیب پذیری روده)، و متابولی میکروبی ممکن است یک روز تشخیص بالاترین نوزادان در معرض خطر برای تنظیم آنتی بیوتیک باشد - مانند نظارت دقیق و نظارت دقیق.

یکی دیگر از مرزهای نوظهور، نقش استفاده از آنتی بیوتیک مادر در دوران بارداری و شیردهی است. شواهد اولیه نشان می دهد که قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک پیش از تولد و نفوذ در توسعه ایمنی بدن کودک می تواند به عنوان مثال، یک گروه نروژی نشان دهد که استفاده از آنتی بیوتیک مادر در بارداری با خطر بالاتری از آسم در کودکان همراه است، حتی پس از تنظیم دستورالعمل های استفاده از آنتی بیوتیک های آینده ممکن است نیاز به رسیدگی به تجویز در طول دوره زایمان داشته باشد.

در نهایت، رویکردهای پزشکی شخصی که پروفایل میکروبیوم فرد، حساسیت ژنتیکی را ادغام می کنند و تاریخ بالینی می تواند انتخاب آنتی بیوتیک و مدت را برای به حداقل رساندن اثرات ضد ایمنی بدون به خطر انداختن کنترل عفونت هدایت کند.

نتیجه گیری

دوره های آنتی بیوتیک اولیه می توانند به طور عمیقی سیستم ایمنی در حال توسعه را با مختل کردن میکروبیوتا روده که به طور معمول ایجاد تحمل ایمنی دقیق را تنظیم می کند، تغییر دهند، اما شواهد اپیدمیولوژیک قوی هستند: قرار گرفتن در معرض درمان های ایمنی بدن، به ویژه برای جلوگیری از آسیب پذیری های آنزیمی، کاهش خطر آسم، یک درماتیت مختل، آلرژی غذایی، بیماری التهابی روده و احتمالاً مطالعات تشخیص 1، کاهش می دهد.