مقدمه: سفر تنظیم کننده از خیال پردازی شفاهی

semaglutide خوراکی، که تحت نام تجاری Rybelsus قرار گرفته است، نشان دهنده پیشرفت قابل توجهی در مدیریت دیابت نوع 2 است، به عنوان اولین پپتید شبیه به گلوکاگون-1 (GLP-1) گیرنده پیش بینی در دسترس در یک فرموله شفاهی، بیمار را به یک جایگزین برای درمان های تزریقی در حالی که اثربخشی قابل مقایسه است، راه از کشف قانونی برای تأیید دقیق، اما هر گونه بررسی دقیق از طریق تحقیقات دقیق و نظارت دقیق است.

مرحله توسعه: از آزمایشگاه تا محاکمات بالینی

توسعه semaglutide خوراکی با تحقیقات اساسی در آگونیست های گیرنده GLP-1 و چالش تحویل پپتید خوراکی آغاز شد، بر خلاف داروهای تزریقی GLP-1، semaglutide خوراکی نیاز به یک جذب کننده جدید به نام سدیم N-(8-[2- هیدروکسی بنزیل] آمینو اسید (SNAC) برای محافظت از پپتید از تجزیه و تحلیل اولیه در برنامه جذب معده و تسریع در این برنامه بالینی تنظیم شده است.

تحقیقات مقدماتی

قبل از هر آزمایش انسانی، مطالعات گسترده پیش بالینی برای ارزیابی داروهاکوکینتیک، فارماکوودینامیک و سم شناسی semaglutide خوراکی انجام شد، این مطالعات آزمایشگاهی و حیوانی به طور معمول ارزیابی کردند که چگونه دارو جذب، توزیع شده، متابولیزه و دفع شده است. آنها همچنین سیگنال های ایمنی بالقوه را از این مطالعات آگاه که اولین آزمایش های قرص و تجزیه و تحلیل شده توسط تجزیه و تحلیل دقیق آن را انجام می دهد، شناسایی کردند.

مرحله ای که من در مورد آن آزمایش های بالینی انجام می دهم: ایمنی و تحمل

کارآزمایی های فاز اول در آزمایش انسان است، که معمولا شامل گروه های کوچک داوطلبان سالم یا بیماران است.برای semaglutide خوراکی، چندین مرحله من برای ارزیابی ایمنی، دستورالعمل های تحمل پذیری و دوز بهینه شده در این کارآزمایی ها بررسی کردند که چگونه قرص خوراکی در بدن در سطوح مختلف دوز، از جمله مطالعات ناشتا در مقایسه با مطالعات کلیدی شامل حداکثر پارامترهای مطالعه، حداکثر دوز و دوزی که در اوایل آزمایش های هدایت شده بودند، انجام شد.

مرحله دوم کارآزمایی بالینی: پیدا کردن و اثبات مفهوم

کارآزمایی های مرحله دوم شامل چندین صد شرکت کننده با دیابت نوع 2 و هدف ایجاد اثبات مفهوم و پاسخ دوز روابط است.برای semaglutide خوراکی، برنامه اثربخشی مرحله دوم دوزهای چندگانه (2.5 میلی گرم، 5 mg، 10 mg، 20LT، 40LT) در برابر پلاسبو و مصرف کنندگان فعال نشان داد که کاهش قابل قبول بالینی معنی داری در Hb1 و وزن بدن، که به طور معمول با دوز پایین (A1، دوز پایین تر از حد معمول به عنوان کاهش دوز پایین از 14 III٪ 3، کاهش دوز پایین، کاهش دوز پایین، کاهش دوز حداقل 3، کاهش دوز کمتر از حد معمول، کاهش دوز حداقل 3 را فراهم می کند.

مرحله سوم کارآزمایی های بالینی: برنامه PIoneER

هر پایه تصویب قانونی (FLT:0) برنامه کارآزمایی بالینی PILT1، یک سری از 10 کارآزمایی جهانی III شامل بیش از 9،500 بزرگسال مبتلا به دیابت نوع 2، هر کارآزمایی به طور منظم با کاهش وزن خاص بیمار، مانند کسانی که در متوفیلین، کسانی که دارای اختلال کلیوی، یا مطالعات ناکافی کنترل شده در سایر داروها هستند، مقایسه می کند.

نمونه های کلیدی آزمون PIoneER

  • مونوتراپی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 بدون درمان، نشان دادن کاهش به معنی HbA1c با 14 mg در مقابل 0.1٪ با پلاسبو.
  • مقایسه با empagliflozin در بیماران در متوفیلین؛ semaglutide خوراکی نشان داد که HbA1c برتر (1.2% در مقابل 0.9٪) و کاهش وزن بیشتر است.
  • کارآزمایی نتایج قلبی عروقی C طراحی شده برای ارزیابی رویدادهای مهم قلبی (MACE) این کارآزمایی نقطه پایان غیر افسردگی (HR 0.79، 95٪ CI 0.57-1.11) را برآورده کرد، اجازه می دهد semaglutide دهانی بدون خطر بالا قلبی و عروقی آزمایش شود.
  • [PIoneER 9 و 10: کارآزمایی های خاص ژاپنی که از تایید محلی حمایت می کردند و در جوامع آسیایی ثابت شده است.

جزئیات این آزمایشات به طور عمومی در دسترس است سه گانه [FLT3] و نتایج نیز در مجلات بزرگ مانند لانست و JAMA منتشر شده است.

مرحله IV کارآزمایی بالینی (مشارکت پس از عمل)

در حالی که فاز IV معمولا پس از تصویب اتفاق می افتد، برخی از مطالعات مرحله IV در طول بررسی تنظیم مقررات برای بررسی ایمنی بیشتر در جمعیت های خاص، اثربخشی طولانی مدت و اثربخشی دنیای واقعی برنامه ریزی شده است، این مطالعات مداوم شواهد اضافی برای حمایت از نوع بهره وری مواد مخدر در سال ۲۰۲۴، کارآزمایی قلبی و عروقی (یک مطالعه قلبی و مطالعات کودکان متعهد به کاهش دیابت مزمن و یا میزان قابل توجهی از بیماری های مزمن است که انتظار می رود، مطالعه کنند.

ارسال و بازبینی

پس از نتایج مثبت فاز III، Novo Nordisk، تولید کننده semaglutide خوراکی، ارائه های جامع تنظیمی برای اداره غذا و داروی ایالات متحده (FDA) و آژانس پزشکی اروپا (EMA)، در میان دیگر موارد، فرآیند ارسال دقیق و شامل اجزای متعدد است.

اجزای کاربرد جدید دارو (NDA)

FDA NDA برای semaglutide خوراکی شامل:

  • داده های غیر بالینی: همه داروهای پیش بالینی، سمی شناسی، و مطالعات دارویی، از جمله مطالعات سمیت مزمن در میله ها و غیر گوشتی ها نشان می دهد تیروئید C-سلول هیپرپلازی به عنوان یک اثر کلاس.
  • گزارش های آزمایشی بالینی: مجموعه داده های کامل از فاز I، II و III کارآزمایی، از جمله داده های بیمار و تجزیه و تحلیل آماری به تنهایی بیش از 500.000 بیمار در ماه از اطلاعات قرار گرفتن در معرض تولید.
  • چائوم، تولید و کنترل (CMC): اطلاعات دقیق در مورد مواد مخدر و محصول مواد مخدر، از جمله فرمول SNAC، فرایند تولید، داده های ثبات و مشخصات کیفیت، قرص خوراکی نیاز به روش های تست انحلال منحصر به فرد به فرد به دلیل جذب SNAC.
  • برچسب گذاری شده: پیش نویس پیش نویس اطلاعات، راهنمای دارو و اطلاعات بیمار، از جمله هشدار جعبه ای برای تومورهای سلول های تیروئید.
  • طرح مدیریت ریسک: [FLT 1 ] نظارت پس از بازاریابی و استراتژی های کاهش ریسک، مانند آموزش تجویز کنندگان در مورد پیشگیری از بارداری در بیماران مبتلا به سندرم MEN 2.

FDA Timeline

FDA یک اولویت یا استاندارد بررسی را بر اساس مزایای درمانی اختصاص می دهد. [ ] semaglutide یک بررسی استاندارد دریافت کرد که به معنی یک دوره بررسی هدف از ماه از تاریخ پذیرش ارسال FDA در مارس 2019 [F:3LT3، با یک تصمیم مورد انتظار تا ماه دسامبر 2019، شامل:

  1. بررسی (۶۰ روز): تعیین می کند که آیا درخواست به اندازه کافی کامل است تا بررسی شود. FDA پرونده را در مارس ۲۰۱۹ پذیرفته است.
  2. بررسی توسط رشته های FDA: افسران پزشکی، داروسازی، آمارشناسان و شیمیدانان ارزیابی داده ها. FDA همچنین کمیته مشاوره مواد مخدر در داخل و داخل وریدی خود را که 10-2 را به نفع تایید در ژوئیه 2019 رای داد، مشورت کرد.
  3. بازرسی سایت: FDA ممکن است سایت های آزمایشی بالینی و امکانات تولید را برای تأیید یکپارچگی داده ها بررسی کند.
  4. ] مذاکرات بابلینگ: اطلاعات پیش از تجویز را، از جمله هشدار جعبه ای برای تومورهای سلول های تیروئید، بر اساس یافته های پیش بالینی و برچسب کلاس، نهایی کنید.

FDA تصویب شده است semaglutide خوراکی در [20] سپتامبر 2019 ، برای استفاده در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 به عنوان یک مکمل رژیم غذایی و ورزش، این سه ماه پیش از مهلت بررسی استاندارد ، منعکس کننده قدرت داده ها شامل یک جعبه هشدار در مورد خطر ابتلا به سرطان کامل، G-1.

بازبینی شده در ۲۱ سپتامبر ۲۰۱۱. ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ | The Global Executions

به طور همزمان، Novo Nordisk یک برچسب مجوز بازاریابی (MAopathy) را به EMA.کمیته محصولات دارویی برای استفاده از انسان (CHMP) ارائه داد یک بررسی مشابه، با یک جدول زمانی معمول از روز بررسی فعال ، به علاوه توقف ساعت برای سوالات پیش بینی شده]، تجزیه و تحلیل های تأیید شده دهان (به عنوان مثال: 2020) ممکن است نیاز به یک گزارش محلی (F3) داشته باشد.

تایید و نظارت بر بازار پس از

تایید مقررات پایان بررسی را نشان نمی دهد. semaglutide خوراکی، مانند تمام داروهای تایید شده، تحت نظارت مداوم برای اطمینان از ایمنی در جمعیت گسترده تر قرار دارد.

ارزیابی ریسک و استراتژی های پذیرش (REMS)

FDA نیازی به یک REMS خاص برای semaglutide دهانی نداشت، اما برچسب شامل اطلاعات ایمنی مهم، مانند پیشگیری از بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی کار تیروئید medullary (MTC) یا چندین نوع سندرم نئوپلاسیا در داخل وریدی (MEN 2)، Prescribeers در مورد این خطر از طریق متخصصان نظارت بر مواد مخدر مطالعه می کنند (همچنین نیاز به دریافت مواد مخدر است).

مطالعات و تعهدات پس از بازاریابی

به عنوان بخشی از تایید، Novo Nordisk متعهد به مطالعات بازاریابی پس از بازاریابی، از جمله:

  • یک کارآزمایی نتایج قلبی عروقی ( محاکمه SOUL به طور خاص برای ارزیابی ایمنی طولانی مدت قلبی و عروقی semaglutide در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی یا بیماری مزمن کلیه است.این یک کارآزمایی تصادفی، کور، کنترل شده با پلاسبو است که حدود 9600 بیمار از SOUL پیش بینی می شود.
  • مطالعات کودکان برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی در کودکان (در صورت لزوم) یک کارآزمایی فاز 3 در نوجوانان 10 تا 17 ساله با دیابت نوع 2 در حال انجام است.
  • محرک های خاص محصول برای نظارت بر حوادث نادر مانند لوزالمعده، عوارض رتینوپاتی دیابتی و رویدادهای شدید گوارش.یک مطالعه ایمنی پس از نویسنده اختصاصی (PASS) برای رتینوپاتی دیابتی توسط EMA درخواست شده است.

این مطالعات ثبت شده و نتایج به رگولاتورها گزارش شده و عمومی شده است. EMA همچنین نیاز به گزارش های به روز رسانی ایمنی دوره ای (PSURs) هر شش ماه برای دو سال اول، سپس هر سال.

شواهد واقعی و نظارت بر رویداد های ناگوار

از زمان تایید FDA، semaglutide خوراکی به طور مداوم به صدها هزار بیمار در سراسر جهان تجویز شده است داده های دنیای واقعی از سوابق بهداشت الکترونیک و داروهای بیمار بینش های اضافی در مورد اثربخشی و ایمنی آن در عمل بالینی معمول تجزیه و تحلیل داده های مشترک از HLT، اسهال و کاهش اشتها، که با یافته های کارآزمایی بالینی ثابت هستند، اما رویدادهای جدی مانند پانکراس حاد، گزارش شده است؛ با این حال، هیچ یک از نتایج مراقبت از اطلاعات ثابت شده است:

دانلود بازی Timeline of Oral Semaglutide

بر اساس داده های عمومی و پرونده های نظارتی، جدول زمانی کلی از تحقیقات اولیه تا دسترسی به بازار را می توان به صورت زیر خلاصه کرد:

  • تحقیقات و توسعه فرمولیک: 2008-2012] این شامل کار اولیه بر روی SNAC به عنوان یک پلت فرم تحویل.
  • کارآزمایی بالینی من: 2012-2014 (2 سال] مطالعات متعدد در داوطلبان سالم و بیماران ایمنی و انجام.
  • کارآزمایی بالینی مرحله دوم: 2014-2016 (2 سال) مطالعات انجام شده تایید دوز 14 میلی گرم.
  • برنامه III PIoneER: 2016-2019 (نتایج اولیه اثربخشی و ایمنی منتشر شده در سال 2018)
  • ] ارسال و بررسی FDA: [ مارس 2019 ارسال، تایید سپتامبر 2019 (6 ماه] بررسی اولویت اعطا نشد، اما بررسی هنوز کارآمد بود.
  • ] [ [ [ آوریل 2020 ] (تقریبا 13 ماه پس از ارسال)
  • ] مطالعات پس از آزمون: [از جمله محاکمه SOUL انتظار می رود به پایان رسید در سال 2024-2025، مطالعات کودکان در حال انجام.

کل فرایند از تحقیقات اولیه به تایید FDA تقریباً 11 سال ، منعکس کننده شواهد گسترده مورد نیاز برای نشان دادن ایمنی و اثربخشی است.این جدول زمانی برای توسعه مواد مخدر جدید، به ویژه برای فرمول بندی خوراکی درجه اول از یک مولکول مقایسه ای تزریقی موجود، به طور خاص، قابل تزریق قابل هضم (Opic) در سال 2017 مورد کار جداگانه و جداگانه مورد تایید شده است.

درخواست برای ارائه دهندگان خدمات درمانی و بیماران

درک جدول زمانی تنظیمی به ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی کمک می کند تا از سخت افزار پشت تأیید semaglutide خوراکی قدردانی کنند، همچنین بحث ها را با بیمارانی که ممکن است کنجکاو در مورد چگونگی تایید داروهای جدید هستند، مطلع می کند:

  • این تایید بر اساس داده های قوی فاز III از جمعیت های مختلف، ارائه اعتماد به نفس در اثربخشی دارو بود. برنامه PIoneER شامل بیماران با درجه های مختلف اختلال کلیوی، بزرگسالان مسن تر و کسانی که دارای خطر قلبی عروقی، افزایش قابل تحمل است.
  • سیستم های نظارت بر بازار پس از آن در محل برای تشخیص حوادث نادر یا طولانی مدت هستند.ارائه دهندگان باید بیماران را تشویق کنند تا هرگونه علائم غیر معمول را گزارش دهند و خود باید گزارش های نامطلوب را به FAERS گزارش دهند.
  • فرمول خوراکی جایگزین مناسبی برای بیمارانی که ترجیح می دهند از تزریق استفاده نکنند، ارائه می دهد، اما نیاز به دستورالعمل های خاصی دارد (در معده خالی پس از بیدار شدن، با ≤120 میلی لیتر آب، حداقل 30 دقیقه قبل از خوردن یا نوشیدن) برای اطمینان از جذب بیماران نباید جدا، خرد، یا جویدن قرص.
  • هزینه و بیمه پوشش ممکن است متفاوت باشد؛ برخی از بیماران ممکن است فرمول های تزریقی را با توجه به رقابت موجود و شواهد بزرگتر برای مزایای قلبی عروقی پیدا کنند. A review در دیابت بالینی بحث در مورد دسترسی و هزینه پذیری ملاحظات و یادداشت هایی که semaglutide خوراکی ممکن است در بیماران مبتلا به سوزن یا کسانی که در تزریق های دارویی کمتر ترجیح می دهند.
  • محاکمه SOUL ادامه دارد شواهد قطعی در مورد نتایج قلبی عروقی، که ممکن است بر توصیه های دستورالعمل آینده تاثیر بگذارد تا آن زمان، semaglutide تزریقی گزینه ترجیحی برای کاهش خطر قلبی عروقی باقی می ماند.

نتیجه گیری

تایید تنظیم کننده از semaglutide خوراکی به عنوان یک دستاورد برجسته در مراقبت از دیابت است، نشان می دهد که تحویل خوراکی از یک گیرنده گیرنده GLP-1 مبتنی بر پپتید امکان پذیر و درمانی ارزشمند است، زمان بندی از مطالعات پیش بالینی از تزریق از طریق FDA و پیش بینی های درگیر برنامه ریزی دقیق، جمع آوری داده های دقیق و نظارت ایمنی مداوم با درک این فرآیند، و پزشکان می توانند تصمیمات دقیق را گسترش دهند (به طور بالقوه می توانند از طریق جلوگیری از پیشرفت های مربوط به درمان های پیش تعیین کننده و کنترل دقیق آن استفاده کنند).