درک عوامل ژنتیکی پشت بیماری آدیسون و دیابت Co-ocrence

تشخیص همزمان بیماری Addison و دیابت mellitus نشان دهنده یکی از چالش های بالینی از اپیدمی های خود ایمنی است.در حالی که هر بیماری به طور مستقل باعث اختلال در هومئوستوز هورمونی می شود، co-occurrence آنها نشان می دهد یک آسیب پذیری عمیق تر و ژنتیکی است که فراتر از شانس ساده گسترش می یابد. درک این عوامل ژنتیکی نه تنها برای پیشرفت اساسی برای تشخیص ایمنی، بلکه به طور یکسان، و تجزیه و تحلیل دقیق این بیماری، و تحلیل می کند.

بیماری و دیابت Addison چیست؟ یک نگاه عمیق تر

بیماری Addison (تست نارسایی آدرنال)

بیماری Addison یک اختلال نادر و مزمن خود ایمنی است که در آن قشر آدرنال به طور مداوم توسط سیستم ایمنی بدن تخریب می شود، این تخریب باعث کاهش تولید دو هورمون بحرانی می شود: کورتیزول و آلسترون درد شدید - به ویژه استفراغ شدید پوست، آسیب پذیری تخمدان، و تنظیم ایمنی؛ کنترل های آلدوسترون و تعادل پتاسیم، که به طور مستقیم بر فشار خون و وضعیت کم آب و کم آبریزی تاثیر می گذارد - اغلب باعث کاهش شدید پوست می شود - به طور غیر قابل توجهی کاهش می شود.

دیابت نوع 1

دیابت نوع 1 (T1D) یک بیماری خود ایمنی است که در آن سیستم ایمنی هدف قرار می گیرد و سلول های بتا تولید کننده انسولین را از پانکراس از بین می برد. نتیجه کمبود انسولین مطلق است، که منجر به هیپرگلیسمی مزمن می شود اگر با انسولین بیرونی درمان نشود، ابتدا به عنوان " دیابت غیر قابل تشخیص" توصیف شده است، به دلیل شروع معمول آن در دوران کودکی و نوجوانی، T1D می تواند در هر سال تحقیقات پیچیده ای از بدن (به عنوان مثال، به تجزیه و کاهش علائم پلی تکنیکالعاده آن، و کاهش هورمون های ژنتیکی).

لینک خودکار

هر دو بیماری تیروئید و دیابت نوع 1 به عنوان اختلالات ایمنی خاص اندام طبقه بندی می شوند.در Addison، اندام هدف غده آدرنال است؛ در T1D، این دوقلوهای پانکراس است که به طور گسترده ای از بیماری های خود ایمنی ناشی از سلول های T فعال است که خود آنتی ژن را به عنوان خارجی می شناسند.

عوامل ژنتیکی در اختلالات autoimmune: The Big Picture

بیماری های خود ایمنی توسط یک ژن واحد ایجاد نمی شوند؛ آنها پلیوژنیک هستند، به این معنی که چندین نوع ژنتیکی مختلف هر کدام در افزایش متوسط خطر نقش دارند.بزرگترین و پایدارترین تأثیر ژنتیکی از آنها پلیوژنیک هستند، به این ترتیب، احتمال واکنش متقابل (HLA) را افزایش می دهد.

سایر عوامل ژنتیکی مهم شامل ژن های درگیر در تنظیم سلول T. [FLT1] سیگنال های سیتوکین و کنترل بازرسی ایمنی است، به عنوان مثال، پلی مورفیسم در PTPN22 [Fle3] [FLT1]، که به نظر می رسد یک tyrosine فسفاتاتاز را تنظیم می کند، به چندین بیماری های خود ایمنی (pf1، و به طور مشابه در حال توسعه پروتئین سیستمیک، و اسپیدوید، کاهش می باشد.

نقش سیستم ضد ژن انسان (HLA)

سیستم HLA به کلاس I (HLA-A، HLA-B، HLA-C) و کلاس II (HLA-DP، HLA-DQ، HLA-DR) کلاس II مولکول های به ویژه برای ارائه آنتی ژن های اضافی به CD4+ سلول های T کمک کننده، که تولید آنتی بادی سلول های B را هماهنگ می کند و سلول های خاص TLAD را فعال می کنند، بسیار مهم هستند.

در T1D، قوی ترین عوامل خطر (FLT:0[HLA-DR3-DQ2] و HLA-DQ8] هستند، به ویژه نمونه های Hlo3 را پیدا کنید.

پیوند مکانیکی شامل توانایی این مولکول های HLA برای ارائه خود پپتیدهای خاص از بافت های آدرنال و پانکراس است، هنگامی که یک فرد مستعد ژنتیکی با یک محرک محیطی مواجه می شود (مانند یک عفونت ویروسی که این خود پپتیدهای خود را تقلید می کند)، سیستم ایمنی ممکن است از عمل متقابل، راه اندازی یک حمله که در نهایت مزمن می شود، به عنوان یک نظریه مولکولی شناخته می شود، یک نظریه مرتبط با چگونگی شروع اتومونیسم است.

فراتر از HLA: سایر عوامل ژنتیکی در Co-occurrence

در حالی که HLA حدود 40 تا 50 درصد از خطر ژنتیکی T1D و نسبت مشابهی برای Addison را تشکیل می دهد، چندین ژن غیرHLA نیز در این مورد مشارکت دارند:

  • [25660] : این نوع (R620W) یک اسید آمینه حیاتی در فسفاتاتاز LYP تغییر می دهد، سیگنال گیرنده سلول T را مختل می کند و خطر T1D و Addison را افزایش می دهد. این یکی از رایج ترین انواع خطر غیر HLA است.
  • [CTLA-4] (CT60 و +49 A/G) : بیان پایین تر از CTLA-4 توانایی تنظیم سلول های T را برای سرکوب سلول های T فعال در سلول های T کاهش می دهد.این SNP با هر دو T1D و Addison، و همچنین بیماری تیروئید خود ایمنی مرتبط است.
  • [r41295061] : این ژن زنجیره آلفا گیرنده IL-2 را کد می کند که برای توسعه سلول های T تنظیم کننده حیاتی است.
  • [FLT: 1 ] [FLT:] که در ابتدا در مطالعات پیوند گسترده T1D شناسایی شده است، این ژن همچنین با Addison و مولتی اسکلروز مرتبط است.
  • آمریکا و MICB : این دین وهای ناشی از استرس با گیرنده های NKG2D در سلول های قاتل طبیعی و سلول های T ارتباط برقرار می کنند. Polymorphism در ژن MICA در نزدیکی منطقه HLA با Addison ارتباط دارند، به ویژه در بیمارانی که T1D دارند.

مطالعات مبتنی بر جمعیت با استفاده از بانک های زیستی بزرگ و متاآنالیز های ارتباط ژنوم در سراسر جهان تایید کرده اند که همبستگی ژنتیکی بین Addison و T1D یکی از بالاترین در میان جفت های خود ایمنی است. A 2022 منتشر شده در ارتباطات طبیعت گزارش داد که نمرات خطر چندوژنیک برای T1D به طور قابل توجهی پیش بینی خطر اضافه، و برعکس یک ژن HLA گسترش یافته است.

برای مطالعه بیشتر، موسسه ملی دیابت و بیماری های گوارشی و کلیوی (NIDDK) یک مرور کلی از ژنتیک دیابت نوع 1 را در [RFDDK] - ژنتیک دیابت فراهم می کند، علاوه بر این، سازمان ملی اختلالات نادر صفحه ای دقیق در بیماری Addison و انجمن های ژنتیکی آن در (FLT:2.

مفاهیم بالینی: تشخیص، غربالگری و مدیریت

چرا اختلاف نظر

برای یک بیمار که در حال حاضر با دیابت نوع 1 زندگی می کند، توسعه بیماری Addison یک رویداد جدی است که می تواند کنترل گلیسمیک را بی ثبات کند. کمبود کورتیزول توانایی کبد برای تولید گلوکز از طریق گلوکوئوژنوژنز را کاهش می دهد، که منجر به افزایش خطر هیپوگلیسمی، به ویژه در طی بیماری های بین المللی می شود، بیمار با Addison که تاخیر T1D باعث ایجاد بیماری های پیچیده می شود - اگر علائم تشخیص چند قلوبوژنی را در نظر بگیرند، بیمار مبتلا به تاخیر در درمان بیماری های بالینی نیست.

تست ژنتیکی و استراتژی سازی ریسک

با درک بهتر از نشانگرهای ژنتیکی مشترک، آزمایش ژنتیکی به عنوان یک ابزار عملی برای شناسایی افراد در معرض خطر تبدیل می شود.

  • HLA تایپ را می توان در بیماران مبتلا به T1D انجام داد تا تعیین کند که آیا آنها هاپلویپ های پرخطر بالا (DR3-DQ2، DR4-DQ8) را انجام می دهند.
  • بستگان درجه اول بیماران مبتلا به Addison یا T1D می توانند آزمایش ژنتیکی و غربالگری خودکار را به عنوان بخشی از پروتکل های تحقیقاتی مانند TrialNet یا مطالعات گروه پلیاندورین اروپایی انجام دهند.
  • امتیازات خطر Polyogenic، اگرچه هنوز در عمل بالینی معمول نیست، ممکن است به زودی برنامه های نظارت شخصی را هدایت کند.

علاوه بر این، حضور آنتی بادی های هیدروکسیلاس 21 - نشانگر بارز خود ایمنی Addison - می تواند سالها قبل از شروع بالینی تشخیص داده شود.یک آزمایش مثبت در فردی با T1D به شدت نشان می دهد نارسایی آدرنال قریب الوقوع، اجازه مداخله اولیه با جایگزینی گلوکوکورتیکوئید و جلوگیری از بحران آدرنال.

چالش های مدیریت و بهترین تمرین ها

مدیریت بیمار با بیماری آدیسون و T1D نیازمند یک تیم چند رشته ای است: یک متخصص غدد، یک مربی دیابت و اغلب یک مشاور ژنتیک شامل موارد زیر است:

  • ] پیشگیری از بحران آدرنال [ : بیماران باید آموزش داده شوند تا دوز گلوکوکورتیکوئید خود را در طول بیماری، آسیب یا جراحی ("قوانین روز") افزایش دهند.
  • تنظیمات insulin: کورتیزول دارای اثر زیان بار بر متابولیسم گلوکز است؛ با جایگزینی کافی، حساسیت به انسولین ممکن است نزدیک به حالت عادی باشد.
  • نظارت بر [FLT: غربالگری سالانه برای سایر شرایط خود ایمنی (thyroid، aemia بی رحم، vitiligo، بیماری سلیاک) توصیه می شود زیرا آنتی بادی ها می توانند در طول زمان ظاهر شوند.

موسسات ملی بهداشت (NIH) دستورالعمل های بالینی برای سندرم های پلیگلیتالی خود ایمنی در [RFBI] قفسه کتاب - سندرم های autoimmune Polyendocrine فراهم می کند.

راهنمایی های آینده در تحقیق و درمان

همانطور که پیشرفت تکنولوژی ژنومیک، چشم انداز جلوگیری از وقوع خود ایمنی واقعی تر می شود، چندین مسیر امیدوار کننده دنبال می شوند:

هدف قرار دادن ایمنی

آزمایشات بالینی با استفاده از آنتی بادی های ضد CD3 (به عنوان مثال، teplizumab) موفقیت در به تاخیر انداختن شروع T1D در افراد پرخطر بالا نشان داده شده است. رویکردهای مشابه می تواند در افرادی که هر دو T1D و Addison را حمل می کنند، احتمالا با استفاده از تنظیم کننده های کم ایمنی که عملکرد سلول TSTI را حفظ می کنند، که به طور همزمان توسط سایر درمان های خود ایمنی تایید شده است، باز می شود، توسط سایر مشکلات دیگر.

ویرایش ژن و کریسپر

اگرچه هنوز هم پیش بالینی، ویرایش CRISPR-Cas9 HLA و غیر HLA خطر آلل ها با موفقیت در سلول های بنیادی القا شده انجام شده است، اما اگر سیستم های تحویل ایمن توسعه یافته باشند، چنین ویرایشی می تواند به لحاظ تئوری برای اصلاح آسیب پذیری ترین انواع در سلول های ایمنی استفاده شود.

Big Data and Machine Learning

یکپارچه سازی داده های ژنتیکی، پروتئومیک و الکترونیکی به مدل های پیش بینی شده یک الگوریتم یادگیری ماشین می تواند الگوهای ظهور خودکار و علائم بالینی را که پیش از بیماری کامل است شناسایی کند، به عنوان مثال، مطالعه 2023 استفاده از داده های Biobank انگلستان برای توسعه یک الگوریتم خطر برای Addison که شامل T1D پلیوژنیک، HLA، نوع خانواده و تاریخ، چنین ابزارهای مراقبتی در یک دهه آینده می تواند باشد.

برای تحقیقات به روز شده در ژنتیک سندرم پلیگلی خود ایمنی، از مجموعه PubMed (FLT:0 PubMed - APS ژنتیک بازدید کنید.

نتیجه گیری

بیماری های تنظیم کننده Addison و دیابت نوع 1 (یک تصادف تصادفی نیست) نتیجه حساسیت ژنتیکی مشترک است، که عمدتا توسط HLA DR3-DQ2 هدایت می شود و DR4-DQ8 هاپلویپ ها را منتقل می کند و توسط انواع معمول غیر HLA مانند محیط زیست تقویت می شود:0P [F] که باعث می شود تا تعامل های ژنتیکی و درک ژنتیکی از DLT2.