اختلال ژنتیکی بین هیپوتیروئیدیسم و دیابت: یک نگاه عمیق

co-occurrence هیپوتیروئیدیسم و دیابت بسیار بیشتر از یک تصادف بالینی است؛ این نشان دهنده یک معماری ژنتیکی مشترک است که افراد را به هر دو اختلال آندومتری مغزی زودرس مبتلا می کند، داده های اپیدمیولوژیک نشان می دهد که 10 تا 30 درصد از بیماران مبتلا به دیابت نوع (T1D) بیماری تیروئیدی را توسعه می دهند، در حالی که دیابت نوع 2 (T2D) به طور قابل توجهی افزایش می دهد، میزان تشخیص ژنتیکی این هورمون های متمرکز را در مقایسه با درک کلی کاهش می دهد.

فرضیه ژنتیکی هیپوتیروئیدیسم

هیپوتیروئیدیسم ناشی از تولید ناکافی هورمون تیروئید است. شایع ترین علت آن، تخریب خود ایمنی از غده تیروئید ( تیروئیدی هیشیموتو) است، اما نقص مادرزادی، کمبود ید و عوامل بیماری زا نیز کمک می کند.

  • ]TSHR ] ( گیرنده هورمون تیروئید) : Variants در این ژن سیگنال TSH را تغییر می دهند ، رشد تیروئید و سنتز هورمون را مختل می کنند. برخی پلی مورفیسم های تک نوکلئوتید (SNPs) در TSHR با افزایش سطح TSH و خطر بالای تیروئید مرتبط هستند.
  • [FLT: یک عامل رونویسی برای تمایز سلول های فولیکولی تیروئید ضروری است.از دست دادن جهش های عملکردی باعث هیپوتیروئیدی مادرزادی می شود و انواع مشترک با TSH بالا در جمعیت عمومی مرتبط است.
  • [TTF-2]: در توسعه تیروئید و مهاجرت درگیر؛ پلی مورفیسم با دیسژنوئید تیروئید و افزایش خطر تیروئید خود ارتباط دارد.
  • [HLA-DR3] و HLA-DQ2 : عمده اوتوتوصیه های کلاس II (MHC) که در میان قوی ترین عوامل خطر ژنتیکی برای تیروئید Hashimoto هستند. آنها ارائه autoantigens برای ایجاد پاسخ ایمنی.
  • ] [FLT1 ] [ [ [FLT1 ] [ [ [ ] [ ] [ [FLT= ] [ ] [ ] [FLT= ] [ ] [ ] [FLT= ] [پروتئین styrosine فسفاتator نوع 22: این ژن های ایمنی برای حفظ بیماری های خودتوکرایی که از جمله عملکرد پیش از عمل نمی کنند، حیاتی هستند.
  • TPO و : ژن ها رمزگذاری تیروئید Peroxidase و توروگلوبولین، به ترتیب، Autoantibodies در برابر این پروتئین ها نشانه های بیماری هاشیموتو و انواع خاصی از تولید آنتی بادی افزایش می یابد.

در این میان، مطالعات در زمینه ی ارتباط با |MAGI3]]، VAV3 و BACH2 ، و برجسته کردن طبیعت پلیوژنیک هیپوتیروئیدیسم.

عوامل ژنتیکی در دیابت

ملانوما شامل دو شکل عمده است: نوع 1 ( تخریب خودکار سلول های بتا پانکراس) و نوع 2 (مقاومت در برابر عملکرد سلول های بتا پیشرفته) هر دو دارای اجزای ژنتیکی قوی هستند که برخی از آنها با هیپوتیروئیدیسم همپوشانی دارند.

دیابت نوع 1

  • [HLA-DR3 / DQ8 : این هاپلویپ ها تا 50٪ از خوشه خانوادگی T1D را تشکیل می دهند. همان کلاس HLA II کلیه که خطر ابتلا به تیروئید Hashimoto را افزایش می دهد، همچنین پیش از T1D، توضیح مکرر cooccurrere.
  • [Fulin ژن: متغیر number تکرار (VNTR) در منطقه ترویج کننده بر بیان انسولین در Thymus تاثیر می گذارد.
  • [FLT1 ] ] PTPN22 [ : به اشتراک گذاری با بیماری تیروئید خود ایمنی، این ژن ها یک مسیر مشترک از دیسآرزوفر ایمنی را برجسته می کنند. PTPN22 R620W یکی از عوامل مداوم غیر ایمنی و تیروئید است.
  • [CD25]: کد زیرمجموعه آلفا از گیرنده IL-2، بحرانی برای توسعه سلول های T تنظیم کننده تر، Treg Homeostasis را مختل می کند، کمک به autoimmunity پلی زمین.
  • ]SH2B3 : یک تنظیم کننده منفی سیگنال های سیتوکین؛ از دست دادن انواع عملکرد خطر برای هر دو T1D و تیروئید را افزایش می دهد.

نوع 2 دیابت

  • [FLT1] [FLT:] بیشتر تکثیر شده T2D خطر نوع، آن را تغییر سیگنال های Wnt و آسیب رساندن به ترشح انسولین از سلول های بتا پانکراس جالب توجه است، TCF7L2 همچنین بر سیگنال های گیرنده هورمون تیروئید تاثیر می گذارد، به طور بالقوه آن را به تیروئید پیوند می دهد.
  • ]PPAR {\displaystyle1}: نوع Pro12Ala فعالیت گیرنده و حساسیت به انسولین را کاهش می دهد. حاملان ممکن است اثر محافظتی خفیفی در برابر T2D داشته باشند اما واکنش به تیازولزولیدینی تغییر یافته باشد.
  • ] [FLT: پیوند با چاقی و مقاومت به انسولین از طریق تنظیم توده چربی و هزینه های انرژی. برخی مطالعات پیشنهاد می کنند FTO [ انواع نیز عملکرد تیروئید را تعدیل می کنند.
  • KNJ11 و ABCC8 : این ژن ها زیرمجموعه های کانال پتاسیم حساس ATP را در سلول های بتا کد می کنند.
  • [FLT: Calpain protease در متابولیسم گلوکز درگیر بود.] نوع UCSNP-43 یکی از اولین پلی مورفیسم های خطر T2D بود.

امتیازات خطر چندوژنیک ترکیب ده ها تن از loci در حال حاضر خطر T2D را با دقت متوسط پیش بینی می کند (NEJM مطالعه و رویکردهای مشابه برای هیپوتیروئیدیسم توسعه یافته است.

اشتراک گذاری مسیر های ژنتیکی و autoimmunity

قانع کننده ترین شواهد برای ارتباط ژنتیکی بین هیپوتیروئیدیسم و دیابت از HLA منطقه در کروموزوم 6. کلاس HLA II هاپلویپ ها - به ویژه به یک نوع بتا 3DR2 و DR4DQ8 [Fox:2] ایمنی بدن شما باید این نوع خود را به عنوان یک حمله بتا1 و Toidulins ارائه دهد.

فراتر از HLA، مسیرهای ایمنی زیر بسیار مهم هستند:

  • تنظیم کنندگان بازرسی ایمنی [FLT1] CTLA4] و PTPN22 هر دو فعال سازی سلول T.2، معمولا شامل انواع غیر فعال سازی غیر فعال سازی، کمک به autoreactiveulartimmune (Dend1) است.
  • سیگنال های علامت گذاری شده: آلفا گیرنده IL-2 ( IL2RA ژن بر روی تنظیم کننده سلول T استostasis تأثیر می گذارد که باعث کاهش عملکرد سیگنال IL-2 مختل Treg می شود، اختلال در خود-tolerance در اندام های متعدد پایان می شود.
  • ] گیرنده D (VDR): [ Polymorphism در VDR [ [ ] [به عنوان مثال، FokI، BsmI] پاسخ ایمنی را تعدیل می کند و با هر دو بیماری تیروئید T1D و autoimmune مرتبط است.
  • [FOXP3] Mutations در این فاکتور رونویسی باعث سندرم IPEX (ایمنی دیسیزیه، پلیاندئوپاتی، واردopathy، X-linked)، که دارای واردوپاتی شدید، T1D و هیپوتیروئیدیسم است.

مکانیسم های اپی ژنتیک بیشتر به دو شرایط پیوند می دهند. متیلاسیون DNA از FOXO1 ژن، یک عامل رونویسی که در هر دو هورمون تیروئید و سیگنال های انسولین دخیل است، در بیماران مبتلا به هیپوتیروئیدیسم و دیابت در حال حاضر تغییر می کند، این نشان می دهد که تغییرات سطح کرومتین ممکن است از متابولیسم و مسیرهای پایان (F3) عبور کند.

ارتباطات غیر خودکار: Thyroid-Hormone و انسولین Cross-Talk

حتی در غیاب autoimmunity – به عنوان مثال، در هیپوتیروئیدیسم مادرزادی یا بعد از تیروئید – هورمون های تیروئید به طور مستقیم بر متابولیسم گلوکز تأثیر می گذارند. Triiodothyronine (T3) به گیرنده های هسته ای (TRα و TRβ) متصل می شوند و تنظیم می کنند:

  • بیان حمل کنندگان گلوکز، به ویژه GLUT4 در عضله اسکلتی و بافت adipose، هیپوتیروئیدیسم باعث کاهش انتقال GLUT4 می شود، که به مقاومت در برابر انسولین کمک می کند.
  • هگزاtic گلوکوneogenesis و گلیوژناز از طریق گیرنده هورمون تیروئید (THRB) T3 آنزیم هایی مانند فسفاتوenolpyrate carboxykinase (PCPEK) و گلوکز-6- فسفاتاتاز را فعال می کند.
  • فعالیت آنزیم انسولین (IDE) هیپوتیروئیدیسم باعث کاهش IDE، طولانی کردن انسولین نیمه عمر و به طور بالقوه افزایش خطر هیپوگلیسمی در بیماران دیابتی می شود.

انواع ژنتیکی در یا DIO2] (نوع 2 deiodinase که T4 را به T3 تبدیل می کند، می تواند این اثرات را تعدیل کند.به عنوان مثال، DIO2 [F5:5: Thriolaio] کاهش خطر ابتلا به پولیپ در برخی از کاهش در دسترس بودن در برخی از سرطانوئیدها در برخی از 3، و کاهش خطر ابتلا به T3.

اختلالات بالینی برای تشخیص

درک معماری ژنتیکی مشترک، غربالگری هدفمند و تشخیص قبلی را امکان پذیر می کند.هم انجمن Thyroid آمریکا و هم انجمن دیابت آمریکا توصیه می کنند:

  • غربالگری سالانه TSH برای تمام بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، شروع به تشخیص.
  • نظارت بر گلوکز و HbA1c در بیماران هیپوتیروئید که دارای سندرم متابولیک، چاقی یا سابقه خانوادگی دیابت هستند، به ویژه اگر آنها HLA هاپلویپ های پرخطر را حمل کنند.
  • آزمایش ژنتیکی HLA-DR3 و ژن های مرتبط با آن هنگامی که سندرم پلیاندوکیرین نوع 2 مشکوک است، به ویژه در بیمارانی که بیماری vitiligo، Addison یا سایر شرایط خود ایمنی را ارائه می دهند.

در این میان، در این میان، از جمله آیات و روایات و روایات، به شرح زیر اشاره شده است: «وَهَاَمَهَاَهُواَهُمَهُواً وَهَهُمَهُواً»؛ و در این صورت، از جمله، از جمله آیات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات، به شرح و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات، به شرح و روایات، و روایات و روایات و روایات، و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات، و روایات، و روایات، و روایات، و روایات، و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات، به شرح و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات و روایات

استراتژی های درمان شخصی

بینش ژنتیکی به طور فزاینده ای هدایت درمانی برای بیماران مبتلا به هیپوتیروئیدیسم و دیابت است.

لووتیروکسین

  • [Thr92Ala: حاملان از نوع آلل ممکن است تبدیل T4 به T3 در عضله اسکلتی و مغز داشته باشند، برخی مطالعات نشان می دهد که این بیماران نیاز به دوزهای بالاتر لووتیروکسین یا بهره مند از ترکیب با تراپی با مارمولک (T3) برای دستیابی به متابولیک.
  • ]TSHR پلی مورفیسم همچنین بر واکنش به هورمون تیروئید بیرونی تأثیر می گذارد، اگرچه دستورالعمل های بالینی هنوز ژنوتپینگ معمولی را توصیه نمی کنند.
  • ]MCT8 و MCT10 [ [ [FLT3] حمل کنندگان هورمون تیروئید: تنوع در این ژن ها بر جذب سلول T3 تأثیر می گذارد و ممکن است دوز مورد نیاز برای طبیعی سازی متابولیسم بافت را تغییر دهد.

انتخاب داروهای دیابتی

  • ]PPAR {\displaystyle1} Pro12Ala Carriers ممکن است به طور متفاوتی به pioglitazone پاسخ دهد، اگرچه استفاده از آن در حال حاضر به دلیل عوارض جانبی محدود است.
  • KNJ11 E23K و انواع پیش بینی پاسخ ulfonylurea در هر دو T2D و نئون دیابتی حامل برخی از آلل ها به کنترل گلیسمیک بهتر با ulflureas از ملاقات با تجزیه و تحلیل.
  • خطر ابتلا به بیماری تیروئید خودکار باید قبل از شروع آگونیست های گیرنده GLP-1 در نظر گرفته شود، در حالی که کارآزمایی های بزرگ هیچ افزایش قابل توجهی در کار تیروئید medullary نشان نمی دهند، برخی گزارش های موردی حاکی از ارتباط است، به ویژه در بیماران مبتلا به autoantibodies تیروئید قبل از آن.
  • ] مهارکننده های SGLT2 ممکن است اثرات مرتبط با تیروئید داشته باشند: آنها کمی TSH را در برخی مطالعات افزایش می دهند، به طور بالقوه هیپوتیروئیدی غیر توده ای.

قابلیت های

  • پروتئین های همجوش CTLA-4 (abatacept) برای پیشگیری از T1D مورد بررسی قرار می گیرند و کاهش autoantibodies تیروئید در کارآزمایی های آرتریت روماتوئید را نشان می دهند.این ممکن است نشان دهنده درمان آینده برای بیماران مبتلا به شرایط autoimmune همزمان باشد.
  • مکمل ویتامین D، هدایت شده توسط VDR ، ممکن است خطر autoimmune را کاهش دهد. FokI ff genotype با فعالیت گیرنده ویتامین D پایین تر و سود بیشتر از مکمل همراه است.

سبک زندگی و محرک های زیست محیطی

حساسیت ژنتیکی به تنهایی بیماری را تعیین نمی کند - عوامل محیطی نقش مهمی در ایجاد شروع هر دو هیپوتیروئیدیسم و دیابت ایفا می کنند.

  • مصرف ید بالا می تواند هیپوتیروئیدی زیرکانی را در افراد حساس غیر فعال کند و همچنین ممکن است عملکرد سلول بتا پانکراس را به ویژه در افرادی که مقاومت از قبل وجود دارد انسولین مختل کند.
  • کمبود سلنیوم برای آنزیم های آنتی اکسیدانی ضروری است (به عنوان مثال، گلوتاتیون Peroxidase) که از مکمل تیروئید و پانکراس محافظت می کند، نشان داده شده است که کاهش آنتی بادیه های تیروئید در برخی از مطالعات، هر چند اثرات بر دیابت ناشناخته است.
  • Dysbiosis بر فعال سازی خود ایمنی و حساسیت به انسولین از طریق تولید اسید چرب کوتاه، متابولیسم اسید صفرا و تحمل ایمنی تاثیر می گذارد. برخی از گونه های باکتریایی باعث تمایز سلول های T تنظیم کننده می شوند، در حالی که دیگران ممکن است واکنش های autoreactive را تحریک کنند.
  • استرس روانی مزمن 11 ⁇ هیدروکسیاستروئید dehydrogenase نوع 1 (11 ⁇ HSD1) را تنظیم می کند که باعث تقویت عمل گلوکوکورتیکوئید در کبد و بافت adipose می شود، بدتر شدن مقاومت به انسولین.کورتیس همچنین ترشح TSH و T4to-T3 تبدیل به طور بالقوه تیروئید را سرکوب می کند.

مسیر های آینده

تحقیقات مداوم برای عمیق تر کردن درک ما از پیوندهای ژنتیکی بین هیپوتیروئیدیسم و دیابت است.

  • انواع رای و تغییرات ساختاری: توالی کلی ome به رسمیت شناختن انواع نادر کپی و RNA های غیر کد کننده است که دو شرایط را پیوند می دهند، مانند حذف در AIRE ژن باعث سندرم پلیایمنی خودکار 1.
  • امتیازات خطر چندوژنیک ترکیب شده: یکپارچه سازی تیروئید و دیابت به یک PRS می تواند باعث شود که کاهش خطر در جمعیت های پرخطر مانند بستگان درجه اول بیماران مبتلا به بیماری خود ایمنی.
  • تصادفی سازی مرداندلیان: [FLT 1] استفاده از انواع ژنتیکی به عنوان متغیرهای ابزار می تواند روابط علی را روشن کند - به عنوان مثال، آیا هیپوتیروئیدیسم به طور مستقیم خطر ابتلا به دیابت را افزایش می دهد یا اینکه آیا حساسیت ژنتیکی مشترک ارتباط را توضیح می دهد.
  • ] روش های ویرایش جنین و دیابت نوزادان (به عنوان مثال، فناوری CRISPR-Cas9 برای اصلاح نقص های تکوژنیک که باعث ایجاد هیپوتیروئیدی مادرزادی و دیابت نوزادان می شود (به عنوان مثال، جهش در GLIS3[F3 ]F:3 یا XEFO1 [F5] استراتژی های بالقوه ارائه می دهد.
  • نشانگرهای زیستی ژنتیکی: ، متیلاسیون DNA و الگوهای اصلاح سنگ به عنوان نشانگرهای پیش بینی کننده برای توسعه بیماری های خود ایمنی مطالعه می شوند.

گزینه های عملی برای پزشکان و بیماران

  • اگر شما یک بیماری autoimmune Endocrine دارید (به عنوان مثال، دیابت نوع 1 یا تیروئید Hashimoto)، برای وضعیت دیگر به طور منظم با TSH و آزمایش گلوکز خون، غربالگری کنید.
  • سابقه خانوادگی هر دو شرایط خطر ژنتیکی شخصی شما را افزایش می دهد؛ مشاوره با یک متخصص غدد نهایی برای ارزیابی جامع، از جمله ارزیابی آنتی بادی ها و آزمایش های ژنتیکی احتمالی را در نظر بگیرید.
  • تست ژنتیکی (به عنوان مثال، HLA تایپ، CTLA4 / [ PTPN22 تجزیه و تحلیل] ممکن است تشخیص زمانی که ارائه غیر عادی یا زمانی که چندین شرایط خود ایمنی وجود دارد روشن شود.
  • بهینه سازی سطح تیروئید قبل از تشدید درمان دیابت برای جلوگیری از ماسک زدن علائم هیپوگلیسمی یا بدتر شدن مقاومت به انسولین.پسلینیک هیپوتیروئیدیسم می تواند کنترل گلوکز را تشدید کند.

ترکیب ژنتیکی بین هیپوتیروئیدیسم و دیابت پیچیده است اما به طور فزاینده ای قابل رمزگشایی است.با شناخت مسیرهای مشترک در تنظیم ایمنی، عمل هورمون تیروئید و متابولیسم گلوکز، پزشکان می توانند مراقبت دقیق تر و فعال تری ارائه دهند. ادامه این خط تحقیق، اهداف درمانی جدید را کشف می کند و بار دوگانه این اختلالات شایع اندئورین را کاهش می دهد.