کنترل درون رحم و متابولیسم: Leptin و Ghrelin در چاقی و دیابت

چاقی و دیابت نوع 2 نشان دهنده دو مورد از مهمترین چالش های سلامت جهانی قرن 21 است که بیش از 650 میلیون بزرگسال مبتلا به چاقی و بیش از 460 میلیون مبتلا به دیابت در سراسر جهان است، پاتوفیولوژی پیچیده آنها نه تنها شامل شیوه زندگی و عوامل ژنتیکی است، بلکه یک شبکه پیچیده از سیگنال های هورمونی است که تعادل انرژی را تنظیم می کند.

Leptin: سیگنال رضایت از بافت Adipose

Leptin یک هورمون پپتید 16KDa است که عمدتا توسط بافت سفید adipose ترشح می شود، کشف شده در سال 1994 از طریق توده موضعی از ژن چاقی (ob) در موش ها. شناسایی آن درک مقررات انرژی را انقلابی کرد (Leptipeptin عمل می کند بر هیپوتالاموس، به ویژه هسته مربوط به قوس، سرکوب اشتها و افزایش مصرف انرژی توسط تزریق کننده (peptin) که باعث جلوگیری از آن می شود (مانند سیگنال های عصبی (Repto)

در افراد لاغر، سطوح لپتین به طور مستقیم با توده چربی بدن ارتباط دارد، ارائه یک سیگنال بیونیک از ذخیره های انرژی بلند مدت، هنگامی که ذخیره های انرژی کافی هستند، leptin افزایش می یابد، نشان می دهد مغز برای کاهش مصرف مواد غذایی و افزایش ترمینیسم در مقابل، در طول روزه گرفتن یا کاهش وزن، کاهش حساسیت، گرسنگی و حفاظت از انرژی است.

با این حال، در زمینه چاقی مشترک، این سیستم ظریف از بین می رود. hyperleptinemia - سطوح لپ تاپ بالا با افزایش سیگنال های چربی 1، علی رغم آسیب پذیری بالا، مغز پاسخ به اندازه کافی نادیده گرفته، یک وضعیت شناخته شده به عنوان F:2 مقاومت سلولی (Beptinoxym) را کاهش می دهد.

مقاومت در برابر و عواقب متابولیک آن

مقاومت لپتین تنها یک مشکل کنترل اشتها نیست. Leptin همچنین بر متابولیسم گلوکز، حساسیت به انسولین و پاسخ های التهابی از طریق هر دو اقدام مرکزی و محیطی است. سیگنال های لپ تاپی مایع به دلیل کاهش حساسیت به سلول های بدن، و مقاومت عضلانی اسکلتی انسولین، Leptin باعث تحریک اکسیداسیون اسید چرب در بافت های محیطی از طریق پروتئین فعال سازی شده AMP (AMPc) می شود و به این پیام رسانی های چربی غیر فعال کننده، و جلوگیری از آن می شود.

عواقب التهابی مقاومت لپتین نیز مهم است. Leptin شباهت ساختاری با سیتوکین های التهابی مانند interleukin-6 و عامل سیروز تومور-آلفا را در چاقی به اشتراک می گذارد، هیپرپتینمی یک حالت التهابی مزمن را با فعال کردن ماکروفاژها و سلول T، که در آن مقاومت به نوبه خود کمک می کند، و این چرخه التهابی را بدتر می کند.

مکانیسم های مولکولی مقاومت Leptin

درک نقص های مولکولی دقیق در مقاومت لپتین برای توسعه درمان های موثر حیاتی است. انتقال Leptin در سراسر سد خونی مغز با یک سیستم حمل و نقل قابل تحمل شامل گیرنده های لپتین در سلول های انتهایی مغز، به طور مشابه سیگنال Peptin3 را تقویت می کند، سیستم حمل و نقل اشباع و کاهش می شود، محدود کردن مقدار از اهداف گیرنده leptinmicala، هنگامی که در برابر مغز قرار می گیرد (به طور مشابه سیگنال فعال سازی نیاز دارد.

استرس رتینوپلاسمی نشان دهنده مکانیسم مهم دیگری است. تغذیه با رژیم غذایی پرچرب باعث استرس ER در نورون های هیپومالاmic، فعال کردن پاسخ پروتئین آشکار شده که سیگنال های leptin را مهار می کند (مخدر شیمیایی که باعث کاهش استرس می شود، مانند اسید تاپاسودیاز، حساسیت به سرطان در موش های علاوه، که باعث ایجاد التهاب غیر مستقیم می شود (به ویژه سلول های بتاجی، به عنوان بتاکپتوئیدی، به عنوان بتا، به عنوان اسید تاپاسلیک، به عنوان میکروتوکسیوکسیوکسی، به عنوان اسید فولیک و میکرو، به عنوان اسید فولیک، به عنوان کمک می کند، به عنوان بتا، به عنوان بتا، به عنوان اسید فولیک، به عنوان اسید فولیک و میکروتوکسی، به عنوان بهبود حساسیت به عنوان کمک می کند.

گنلین: هورمون گرسنگی از گوتت

گنلین، که در سال 1999 به عنوان واجد شرایط برای گیرنده هورمون رشد ترشح هورمون ترشح (GHS-R1a) کشف شده است، یک پپتید 28-amino-acid عمدتا توسط سلول های X / A-like در تخصیص معده فعال است - این تنها هورمون شناخته شده است که اشتها را تحریک می کند.relin به شدت قبل و به سرعت پس از خوردن آن، به یک مانع خاص از آن نیاز دارد.

گنلین بر روی هیپوتالاموس از طریق GHS-R1a، افزایش NPY و AgRP بیان در حالی که مهار نورون های پامپئو، فراتر از اثرات orexiogenic آن، ghrelin اعمال نفوذ عمیق در متابولیسم مربوط به گلوکز، جلوگیری از ترشح انسولین، آسیب رساندن گلوکز در بافت های محیطی، و تحریک هورمون رشد آزاد نیز تعدیل می کند.

تنظیم مقررات Ghrelin در چاقی

افراد ناشنوا اغلب دارای سطوح پایین تر از ghrelin هستند در مقایسه با همتایان لاغر، یک پدیده نسبت به بازخورد منفی از فروشگاه های انرژی اضافی و سوء تغذیه مزمن است، با این حال، سرکوب پس زمینه از پیریلین در چاقی، منجر به اختلال در مطالعات و ادامه مطالعات گرسنگی است که در حالی که کل مقاومت زمانی به طور مناسب کاهش می یابد، ممکن است به کاهش استرس منجر شود، به کاهش "در آن، کاهش می شود.

جالب توجه است، پس از کاهش وزن - چه از طریق رژیم غذایی، جراحی باریایک یا دارو درمانی - سطوح گرم معمولا افزایش می یابد، مقابله با تلاش برای کاهش وزن، این افزایش جبران کننده سیگنال های گرسنگی دلیل اصلی کاهش وزن طولانی مدت است که تا حدی دشوار است.

محور GOAT-Ghrelin-GHS-R1a به عنوان یک هدف درمانی

کشف گوام راه های جدیدی برای مداخله درمانی باز کرده است. GOAT تنها آنزیمی است که قادر به اتصال ghrelin است، و آن را یک هدف جذاب برای کاهش سطوح فعال ghrelin است، بنابراین مهار کننده های اسید آمینه به عنوان کاهش سیگنال های مصرف کننده، کاهش مصرف مواد غذایی، و بهبود تحمل گلوکز در مدل های حیوانی، به ویژه این ترکیبات جالب توجه هستند، زیرا آنها ممکن است یک کاهش پروتئین مصرف کننده را کاهش دهند، به طور خاص کاهش می دهد.

بازی بین Leptin و Ghrelin در نیروگاه های انرژی

لپتین و گرلین در انزوا عمل نمی کنند؛ آنها یک دو پویا را تشکیل می دهند که وضعیت انرژی محیطی را با مدارهای عصبی مرکزی ادغام می کنند. Leptin یک سیگنال تونیک از ذخیره های انرژی طولانی مدت فراهم می کند، در حالی که ghrelin سیگنال های پارامتریک از نیازهای انرژی کوتاه مدت را مهار می کند. هیپوتالاموس این ورودی ها را برای هماهنگ کردن رفتار تغذیه، انرژی و نورون های یکپارچه با استفاده از طریق پیش بینی های اولیه توسط پیش بینی های ثابت شده توسط پیش بینی های ثابت شده توسط پیش بینی مجدد از طریق پیش بینی مجدد از آن ادغام می کند.

در چاقی، شیب تعادل: مقاومت لپتین سیگنال سیری را روشن می کند، در حالی که دیاستگیلین - یا مطلق یا نسبی - گرسنگی را افزایش می دهد، این اختلال دوگانه یک محرک متابولیک قدرتمند ایجاد می کند که به تعادل انرژی مثبت و افزایش وزن کمک می کند، علاوه بر این، هر دو هورمون با سیگنال انسولین ارتباط برقرار می کند. Leptin حساسیت به انسولین را از طریق فعال سازی AMPK و سرکوب گلوکونس، اما نه تنها به افزایش تعادل هورمونی، بلکه به نفع سایر هورمون های کنترل مستقیم، جلوگیری از طریق هورمون های انسولین.

مدار عصبی و Pathways پاداش

هر دو لپتین و گرلین نفوذ خود را فراتر از مدارهای تغذیه ای هومیوپاتی گسترش می دهند تا بر خوردن مبتنی بر بوندونیک و پاداش تأثیر بگذارند. Leptin خواص پاداش غذا را با تنظیم سیگنال های دوپامین در ناحیه آسیب پذیر (VTA) کاهش می دهد و گیرنده های accumbens قوی در VTA نورون های دوپامین بیان می شوند و باعث کاهش مقدار مصرف دوپامین در کاهش می شود.

نقش Leptin و Ghrelin در دیابت نوع 2

دیابت نوع 2 با مقاومت به انسولین و شکست سلول بتا پیشرفته مشخص می شود. Leptin و ghrelin هر دو فرایند را از طریق مکانیسم های متمایز و همپوشانی تحت تاثیر قرار می دهد. مقاومت Leptin با کاهش گلوکز در عضله و بافت آپیلیسم، افزایش گلوکوئوژنتیک، و اختلال سرکوب ترشح گلوکاگون این اثرات به طور کلی بدتر می شود، علاوه بر این، افزایش توانایی کنترل مستقیم گلیسمی به سرعت.

نقش گنلین در دیابت بیشتر کاهش یافته است، اما به همان اندازه مهم است.در حالی که سطح کلی ghrelin در چاقی کمتر است، acyl-ghrelin [شکل فعال] ممکن است به تنهایی تنظیم کننده وضعیت گلوکز باشد، برخی مطالعات نشان می دهد که دولت ghrelin گلوکز را مختل می کند و حساسیت پیچیده انسولین را کاهش می دهد، از طریق کاهش هورمون های کنترل مستقیم در بدن انسان.

مفاهیم بالینی: Leptin و Ghrelin به عنوان Biomarkers و Therapeutic Targets

با توجه به نقش های مرکزی آنها، لپتین و گرلین اهداف جذاب برای مداخله دارویی هستند.برای لپتین، چالش کلیدی در حال غلبه بر مقاومت است.

  • حساسیت های آلرژیک: ترکیباتی که حمل و نقل لپتین را در سراسر سد خونی مغز افزایش می دهند یا سیگنال های هیپوthalamic را بهبود می بخشد، نشان داده اند که در ترکیبات پیشین تغذیه ای مشابه، Celastrol، یک triterpentercyclic از Tripterygium Wii] [Fafineptr]، و کاهش حساسیت به عنوان یک ماده 3، از طریق کاهش می باشد.
  • درمان ترکیبی: آنالوگ Leptin (meteptin) همراه با آنالوگهای amylin (pramlintide) تولید وزن سیستولیک در انسان با بازگرداندن سیگنال های سیری از طریق مسیرهای بالینی نشان داده اند کاهش وزن قابل توجهی با این ترکیب، با برخی از بیماران به دست آوردن وزن بیشتر از 10٪ احتمال دارد به علت کاهش آلودگی مغزی در مناطق.
  • اصلاح کننده های گیرنده انتخابی لپتین: ترکیبات در حال توسعه که گیرنده لپتین را فعال می کنند در حالی که دور زدن تنظیم کنندگان منفی مانند SOCS3 یک منطقه فعال از شیمی دارویی است. Small-molule leptin meptinmime که به گیرنده لپتین متصل می شود و JAK2-STAT3 را بدون اینکه منجر به بررسی شود، فعال می کند.

برای ghrelin، هدف این است که اثرات orexiogenic و diabetogenic را مسدود کند. چندین استراتژی در حال پیگیری هستند:

  • مولکول های کوچک که GHS-R1a را مسدود کرده اند، کاهش مصرف مواد غذایی، افزایش تحمل گلوکز و کاهش وزن بدن در مدل های میله ای، آزمایش های اولیه انسان در حال انجام است، با چندین ترکیبات نشان می دهد پروفایل ایمنی قابل قبول است.
  • ] مهار کننده هایATGO: مهار کننده های انتخابی از ghrelin O-acyltransferase کاهش گردش سطح acyl-ghrelin بدون تاثیر کل ghrelin. Oral GOAT به توسعه بالینی اولیه وارد شده اند و ممکن است یک رویکرد فیزیولوژیکی بیشتری برای کاهش عملکرد ghrelin ارائه دهد.
  • [FLT: 1] واکسن های گلیلین: Immunization در برابر ghrelin در حیوانات به عنوان وسیله ای برای تولید آنتی بادی های خنثی کننده در برابر هورمون آزمایش شده است، در حالی که نتایج اولیه نشان داد کاهش مصرف مواد غذایی و وزن بدن در میله های واکسینه شده، ترجمه به انسان توسط تنوع در پاسخ های آنتی بادی و اثرات بالقوه از هدف محدود شده است.
  • جراحی انقباضی: روش هایی مانند گاستریکتومی آستین و روکس-en-Y-Palring باعث کاهش سطح ghrelin از طریق حذف سلول های تولید کننده گرلین و فیزیولوژی روده تغییر یافته می شود.این کاهش به کاهش اشتها، بهبود کنترل گلیک و کاهش وزن پایدار کمک می کند.

مداخلات سبک زندگی برای بهینه سازی Hormonal

در این میان، در این میان، به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر و در صورت لزوم به صورت مستقیم به صورت زیر به صورت زیر به صورت زیر اشاره می شود.

راهنمایی های آینده: پزشکی دقیق و حرفه ای هورمونال

از آنجایی که درک لپتین و گرلین عمیق تر می کند، پتانسیل رویکردهای شخصی سازی رشد می کند. افراد مبتلا به چاقی ممکن است enotype های هورمونی متمایز داشته باشند - برخی با مقاومت شدید لپتین شدید، دیگران با عملکرد هیپرفیلین هورمون های تشخیص داده شده، و بسیاری از آنها می توانند انتخاب اختلال را هدایت کنند: یک بیمار با ghrelin بالا ممکن است از یک هورمون ضدعفونی کننده هورمون عصبی بهره مند شود (Fepting یا گیرنده مشخص شده با یک درمان پلیمونو).

تحقیقات نوظهور نشان می دهد که نقش میکروبیوم (FLT:0) میکروبیوم زمان بندی (FLT:1) در تنظیم ترشح روان شناسی و حساسیت leptin. میکروbial با محصولات جانبی مانند اسید های چرب کوتاه مدت، عملکرد سلول های ادراری را نشان می دهد، تنظیم مداخلات اختلال در خواب و انتشار سویه های خاص باکتری با سطوح تنظیم کننده وزن هماهنگ شده است.

اهداف و فن آوری های نوظهور

فراتر از تنظیم مستقیم لپتین و گرلین، چندین هدف و فن آوری های نوظهور (FLT:0Gene ویرایش هنوز هم بررسی می شوند [FLT1] روش های جایگزینی سلول های ژنتیکی را در سیگنال های لپ تاپی ارائه می دهند، اگرچه تحویل به نورون های هیپولاmic همچنان چالش برانگیز است. [F:2. [F2.1]

نتیجه گیری: محور هورمونی چاقی و دیابت

Leptin و ghrelin صرفا هورمون های اشتها نیستند؛ آنها کنترل کننده های مرکزی تعادل انرژی و متابولیسم گلوکز هستند که اختلال عملکرد آنها در قلب چاقی و دیابت نوع 2 است. مقاومت Leptin و دیسآرلین تنظیم کننده های ترکیبی از هورمون های پپتیدی بیش از حد، کاهش مصرف انرژی و بدتر شدن حساسیت به انسولین نیاز به یک رویکرد چند دوزی دارد که شامل اصلاح شیوه زندگی، داروهای جامع و تنظیم کننده های متابولیکی است.

ادامه تحقیق در مسیر سیگنال، پویایی گیرنده و تنظیم کننده های محیطی این هورمون ها فرصت های درمانی جدیدی را به وجود می آورد.برای پزشکان و محققان به طور یکسان، قدردانی عمیق از لپتین و زیست شناسی گرلین برای توسعه استراتژی های موثر برای مبارزه با اپیدمی های دوقلو از چاقی و دیابت ضروری است. آینده درمان چاقی در رویکردهای شخصی شده است که به استفاده از پروفایل های هورمونی فردی، درک ما از این تعادل متابولیک و بهبود می پردازد.

[[۱] [۱۰] [[۱]] [[۱]] [[۱۰]]] [[۱۰]]] [[۳]] [FLT: [۱] [۳] برای مطالعه بیشتر [[۳] [۱۰] [۱۰]) و تنظیم وزن بدن [F:۱۰] و گلوکز ملی [F:۱۰]