مقدمه: وعده و چالش پیوند سلول جزیره

پیوند سلول Islet یک رویکرد تحول آفرین برای مدیریت دیابت نوع 1، یک وضعیت مشخص شده توسط خود ایمنی سلول های بتا تولید کننده انسولین در پانکراس ارائه می دهد، با تزریق سلول های استولتاری اهدا کننده - به طور معمول به رگ پورتال کبد پیوند کبد - این روش با هدف بازگرداندن ترشح انسولین پایدار، تثبیت سطح گلوکز خون، و کاهش خطر ابتلا به قسمت های شدید هیپوگلیسمی، در حالی که گیرنده ایمنی اولیه می تواند مانع از آن شود: این روش های ایمنی بدن بسیار سریع تر است: این درمان پایدار، جلوگیری از طریق جلوگیری از آن می تواند یک سیستم ایمنی بدن.

تهدید دوگانه: بازگشت خودکار ایمنی و همه یومن

پیش بینی پیوند سلول های استولت نه یک بلکه دو چالش ایمنی متمایز است، زیرا دیابت نوع 1 یک بیماری خود ایمنی است، همان سلول های T پاتوژن که در اصل سلول های بتا خود بیمار را تخریب کردند، همچنین می توانند به جزایر پیوند خورده حمله کنند - پدیده ای که به عنوان بازگشت خودکار شناخته می شود. دوم، اهدا کننده همه آنتی ژن ها را بیان می کند (به همین دلیل، هر دو باید سیستم ایمنی را به طور همزمان تشخیص دهند و هر دو باعث می شوند.

بازگشت به خود ایمنی: دشمن دائمی

حتی پیوند موفقیت آمیز حافظه ایمنی را که باعث دیابت نوع 1 می شود، CD4 فعال خودکار+ و CD8 را تنظیم نمی کند، حتی سلول های Taffme را که پروتئین های سلول های بتای مانند انسولین، اسید گلوتامیک را کاهش می دهند (GAD)، و دارای گلوکز اختصاصی (FLTI) هستند که به طور فعال شده اند.

Alloimmune: Recognition Direct and Indirect Pathways

Alloimmunity عمدتا با تفاوت در مولکول های پیچیده (MHC) پیچیده، به نام آنتی ژن های ضد انگلی (HLA) انسان هدایت می شود. سیستم ایمنی گیرنده می تواند HLA را از طریق دو مسیر اصلی تشخیص دهد:

  • مسیر مستقیم: سلول های T را به طور مستقیم به مولکول های اهدا کننده سالم MHC که در سطح سلول های گیرنده یا سلول های ⁇ ی مسافر نشان داده شده است، درگیر می کنند و می توانند منجر به رد شدن حاد در عرض چند روز تا هفته شوند.
  • مسیر مستقیم: سلول های ضد ژن- نمایندگی (APCs) را داخلی سازی قطعات اهدا کننده MHC، پردازش آنها و ارائه آنها در مولکول های خود-MHC به CD4 + T سلول ها]، این مسیر بیشتر با رد و رد و پیوند مزمن مرتبط است.

هر دو مسیر یک آبشار از اثرات سلولی و طنز را فعال می کنند و باعث می شوند که همه ی آنها تمرکز مرکزی پروتکل های سرکوب ایمنی باشند.

مکانیسم های ایمنی: خط اول حمله

بلافاصله پس از پیوند، سیستم ایمنی ذاتی به سیگنال های غیر خاص مانند آسیب بافت، آسیب تزریق ایزومی و آزاد کردن الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) از سلول های مرگ پاسخ می دهد.این پاسخ اولیه مرحله را برای ایمنی سازگار تنظیم می کند.

ماکروفاژها و نوتروفیل ها

ماکروفاژهای ساکن در کبد و نوتروفیل های استخدام شده در میان اولین سلولها برای نفوذ به پیوند کانلت هستند، این جانوران گونه های اکسیژن واکنشی را آزاد می کنند، پیوندهای التهابی (TNF ⁇ ، IL-1β)، و نوک شیمی درمانی که هر دو آسیب به طور مستقیم و جذب سلول های ایمنی اضافی است.

اجرای فعال سازی

پروتئین های مکمل در خون می توانند توسط آسیب تزریق ایزومییا یا توسط آنتی بادی های پیش از موجود (در گیرنده های حساسیتی) فعال شوند. آبشار نهایی منجر به تشکیل پیچیده حمله غشایی می شود، که باعث می شود سلول های سیم کشی مکمل نیز یک آتروفیتوکسین (C3a، C5a) ایجاد کنند که التهاب را تقویت می کند و پاسخ های سلول T را برای تکمیل یک استراتژی پیوند در حال ظهور، تقویت می کند.

سلول های قاتل طبیعی (NK)

سلول های NK سلول های استرس و سلول های فاقد مولکول های کلاس I. Donor islet را تشخیص می دهند که سلول های کم یا غایب HLA-C و HLA-E را می توان با سلول های NK از طریق پاسخ "خود از دست رفته" هدف قرار داد. NK سلول های مخفی برایin و گرانولوز و تولید interferon ⁇ (IFN) که بیشتر فعال می شوند و فعالیت سلول های سلول های سلول های فعال است.

پاسخ های سازگار با Immune: T Cells و B Cells

سیستم ایمنی تطبیقی یک حمله خاص تر و حافظه محور را در برابر پیوند سیملت فراهم می کند. سلول های T واسطه های مرکزی هستند، در حالی که سلول های B از طریق تولید آنتی بادی و ارائه آنتی ژن کمک می کنند.

بازی های T Cells: The First Executors

CD8+ سیتوبولت های T:2 (CTL) ممکن است اثرات عمده ای از تخریب پلاکت باشد، پس از فعال شدن توسط سلول های ضد ژندار، تنظیم کننده سلول های CTL به پیوند، تشخیص MHC I-پتید، و انتشار هورمون های تک نفره (شکل 10) که به طور محرمانه تولید می کنند، کمک می کند تا تمام اثرات سلول های T.

B Cells و ضد رسانه ای

سلول های B به آنتی ژن های اهدا کننده با متفاوت شدن به سلول های پلاسما که آنتی بادی های خاص اهدا کننده (DSAs) را تولید می کنند، پاسخ می دهند به HLA یا سایر مولکول های سطح، که منجر به تکمیل سیتوتوتوتوکسین وابسته (CDC) یا تقویت کننده سلول های سلول های ضد انگلی (ADCC) از طریق سلول های NK و ماکروفاژها می شود، همچنین نشان می دهد که از تزریق سلول های ضد انعقاد سلول های قوی (به عنوان عامل های ضد انعقاد پیوند B.

استراتژی های فعلی ایمنی پیشرفته

پروتکل استاندارد پیوند سیملت، که اغلب به عنوان پروتکل ادمونتون شناخته می شود، بر ترکیبی از داروهای سرکوب کننده ای که مراحل مختلف پاسخ ایمنی را هدف قرار می دهند، متکی است.اما حتی با این رژیم ها، بقای پیوند در پنج سال، حدود 50 تا 70 درصد در مراکز با تجربه باقی مانده و نیاز به بهبود را برجسته می کند.

درمان

عوامل القا در زمان پیوند برای کاهش یا تعدیل پاسخ های ایمنی اولیه تجویز می شوند.

  • سلول های T آنتی بادی را از بین می برند [FLT 1 ] (به عنوان مثال، ضد دودیگلوبولی، آلموزوماب) که به سرعت گردش سلول های T را کاهش می دهد، ایجاد یک پنجره برای پیوند.
  • (FLT 1) (به عنوان مثال، باسکسماب) که سیگنال IL-2 را در سلول های فعال T مسدود می کند.
  • مسدود کننده های انقباض (FLT:1) (به عنوان مثال، belatacept، abatacept) که مانع فعال سازی کامل سلول T با دخالت در تعاملات CD80 /86 CD80 / {\displaystylenacept در حفظ عملکرد islet در حالی که کاهش مهار کننده های کیستیکین.

حفظ ایمنی سرکوب

نگهداری طولانی مدت معمولا شامل ترکیبی از موارد زیر است:

  • مهار کننده های Calcineurin (tacrolimus): Block IL-2 تولید اما سمی هستند و می توانند عملکرد سلول بتا و ترشح انسولین را مختل کنند.
  • عوامل ضد تکثیر (Mycophenolate mofetiltil، Sirolimus: Inhibit لنفاوی تکثیر مرتبط است. Sirolimus با زخم های دهان و نارسیمی مرتبط است.
  • کورتیکواستروئیدها (prednisone): کمتر در پروتکل های مدرن به دلیل اثرات منفی بر کنترل گلیک و تراکم استخوان، اما هنوز در برخی از رژیم های درمان نجات استفاده می شود.

استفاده مزمن از این داروها خطر ابتلا به عفونت، بدخیمی و بیماری های قلبی عروقی را افزایش می دهد که فوریت درمان های هدفمند را برطرف می کند.

رویکردهای نوظهور برای کاهش انکار

پیشرفت در ایمنی و مهندسی زیست محیطی استراتژی های نوآورانه ای برای محافظت از پیوند های ورزشکاران بدون سرکوب ایمنی جهانی رژیم های فعلی را انجام می دهد.

#نقاط

تکنولوژی تنظیم کننده کپسول های فیزیکی اهدا کننده را از سیستم ایمنی میزبان با استفاده از غشای نیمه قابل اندازه گیری، ماکروکپسول ها (به عنوان مثال، ViaCyte P-EC-01 دستگاه] و میکروکئک ها (الاژد) اجازه می دهد مواد مغذی و اکسیژن تولید شده در سلول های اکسیژن کامل، به استثنای آنتی بادی های بزرگ بتا، و میکروکاسیون (به جز آنتی بادی های بزرگ بتا) و میکروک های تولید کننده اکسیژن، به دست آمده است.

دانلود بازی Immuneence

عدم تحمل خاص اهدا کننده – جایی که سیستم ایمنی گیرنده پیوند را در هنگام حفظ پاسخ های طبیعی به پاتوژن های شخص ثالث می پذیرد – از جمله:

  • [Treg] درمان T (Treg) : تزریق Tregs گسترش یافته ex vivo ایمنی و اثربخشی اولیه در فاز I کارآزمایی نشان داده است. Tregs می تواند هر دو پاسخ خودکار و همه ایمنی را از طریق مکانیسم های تماس و مخفی IL-10 و T ⁇ سرکوب کند.
  • انتقال و هزینه های خاص: ترکیب محصولات خون اهدا کننده با عوامل که تعاملات CD28 یا CD40-154CD می تواند تحمل طولانی مدت در مدل های حیوانی را ایجاد کند.
  • chimerism ترکیبی: Co-trans کاشت سلول های بنیادی Hematopoietic (برای ایجاد یک مغز استخوان مخلوط) می تواند منجر به حذف سلول های T فعال اهدا کننده از طریق تحمل مرکزی شود.این در پیوند کلیه موفق بوده و برای پلاکت ها مورد بررسی قرار می گیرد.

ویرایش ژن و مهندسی سلول

اصلاح ژنتیکی سلول های ورزشکاران برای جلوگیری از تشخیص ایمنی یک زمینه به سرعت در حال پیشرفت است:

  • کور کردن کلاس MHC I برای کاهش تشخیص سلول CD8+ T (اما ممکن است حمله سلول های NK را افزایش دهد؛ تجمع مولکول های HLA-E/O یا غیر کلاسی MHC می تواند در برابر سلول های NK محافظت کند).
  • بیان مولکول های تنظیم کننده ایمنی مانند PD-L1، CTLA-4-Ig، یا CD47 در سطح سلول برای ارائه سیگنال های سرکوب محلی.
  • [[۱] [۱۰] [۱۰] [۱۰] [۱۰] [۱] [۳] [۳] [۳] [۳] [۳] [۳] [۳] [۱] [۳] [۳] [۳] [۳] [۱] [۳] [۳] [۱] [۳] [۱]]، نسخه های اصلاح شده از تنظیم کننده های ایمنی (انگلیسی: cytokins) و یا IL-۱-۱β.
  • Hyperoimmune (HIP) پلاکت ها - مهندسی شده برای کمبود کلاس MHC I و II در حالی که بیان CD47، بقای طولانی مدت در مدل های کاملاً ناسازگار تمام پاتوژن ها بدون سرکوب ایمنی نشان داده اند.

نقش محیط زیست میکروبی

کبد، سایت پیوند ترجیحی برای جزایر، دارای یک محیط ایمنی منحصر به فرد است که می تواند بر سرنوشت پیوند تأثیر بگذارد، به طور طبیعی قابل تحمل است: سلول های انتهایی سینوس کبدی و سلول های Kupffer بیان ضد التهابی را در داخل پروتکل های فوری تزریق مایع (IR، TGF ⁇ ) و می تواند القای Treg را ترویج کند.

نتایج بالینی و ثبت

داده های ثبت پیوند مشارکتی (CITR) و کارآزمایی های تک مرکز نشان می دهد که در بیماران دریافت پیوند های منحصر به فرد، استقلال انسولین می تواند در 50 تا 70 درصد در یک سال به دست آورد، اما کاهش نرخ به حدود 30 تا 50 درصد در پنج سال افزایش یافته است. حضور autoantibodies قبل از موجود یا توسعه denovo به شدت با کاهش عملکرد کامل انسولین همراه است.

کارگردانی های آینده: Personal Immunomodulation

نسل بعدی مدیریت ایمنی در پیوند سیمل احتمالا از یک رویکرد سرکوب پتو به شخصی سازی، دقیق سازی Biomarkers - مانند پروفایل های autoantibody، فرکانس های پایه Treg و گیرنده خاص T سلول های T فعال سازی سلول های عصبی - می تواند انتخاب القا و رژیم های تعمیر و نگهداری مداوم نظارت گلوکز و تصویربرداری غیر تهاجمی از پیوند ممکن است اجازه دهد تا ارزیابی ایمنی و یا درمان های بالینی مایعی که به طور مستقیم تزریق می کنند.

درک پاسخ ایمنی در پیوند سلولی استلت نه تنها یک ورزش دانشگاهی - این سنگ بنای ساخت این درمان یک درمان پایدار برای دیابت نوع 1 است. تحقیقات مداوم، با همکاری بین ایمونوشناسان، مهندسان زیستی و پزشکان، همچنان به برچیدن موانع که زمینه را محدود کرده اند.

منابع اضافی