پیوند سلول Islet نشان دهنده یک درمان تحول پذیر برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 و عدم اطلاع شدید هیپوگلیسمی است.با وجود دهه های تصفیه انسولین مشتق شده از اهدا کننده به کبد، این روش می تواند جایگزین شدن انسولین را دوباره و بهبود کنترل مکرر آن را بهبود بخشد، با این وجود، رد پیشرفته ترین مانع قابل توجه برای موفقیت طولانی مدت است.

مشکل انکار: چرا مسلمانان جزیره شکست می خورند

برای قدردانی از نوآوری ها، ابتدا باید چالش های ایمنی را درک کنید.سلول های جزیره از یک اهدا کننده مرده، آنتی ژن های ضدکمونت انسانی (HLA) را که بلافاصله توسط سیستم ایمنی گیرنده شناخته می شوند، هر دو واکنش های ذاتی و سازگار با ماکروفاژها و سلول های ⁇ سیتی که در آن ها وجود دارد، گرداب های ضدگن هستند و سلول های T را از بین می برند، در حالی که آنتی بادی های آسیب پذیر را تولید می کنند.

فراتر از همه فعال بودن، بیماران مبتلا به نوع 1 بندر دیابت قبل از عمل سلول های T به کارگردانی سلول های بتا، این سلول ها می توانند پس از پیوند دوباره فعال شوند، و به تخریب پیوند کمک کنند حتی زمانی که تطبیق HLA بهینه شده است. پورتال تزریق همچنین واکنش مکانیکی و متابولیک را ایجاد می کند: هیپوxia، تنش اکسیژن پایین (2040-kg)، و قرار گرفتن در معرض آسیب رساندن به نابودی فوری است که باعث از بین رفتن به سرعت 50٪ از بین می شود.

سرکوب سنتی ایمنی - به طور معمول ترکیبی از مهار کننده کلسین، موفلوموفات، و کورتیکواستروئیدها - به طور جزئی کنترل این پاسخ ها اما با هزینه ای است که Nephrotoxicity، افزایش خطر عفونت و عوارض جانبی متابولیک شایع است، این رژیم ها برای جلوگیری از رد شدن در بسیاری از بیماران، به ویژه هنگامی که نطربه توده ای است که باعث نوآوری پایدار و در پیوند بیشتر می شود، کافی نیست.

رژیم های سرکوبگرانه نوآورانه

عوامل سرکوب کننده جدید بر انتخاب و کاهش سمیت تمرکز می کنند.یکی از تأثیرگذارترین تحولات استفاده از مسدود کردن هزینه های سلول T است.Belatacept، یک پروتئین همجوش که تعاملات CD80 / CDlimemic با CD28 را مسدود می کند، وعده پیوند کلیه را نشان داده است و در حال حاضر برای پیوند با مداخله با دومین سیگنال مورد نیاز برای فعال سازی سلول های T، بدون کاهش سرعت تشخیص و رد کردن آن، می تواند جلوگیری از کاهش یابد.

هدف قرار دادن Bio Cognitives و cit Therapy

آنتی بادی های مونوکلونی که بر ضد سلول های ایمنی خاص هدایت می شوند به طور فزاینده ای به عنوان درمان القای استفاده می شوند. (anti-CD52) depletes T و B، ارائه یک slate تمیز برای تزریق ایزوموئیدی (antigraftuztme) در حال حاضر با استفاده از این عوامل حفظ بالینی (anti-CD) در حال حاضر سلول های درمان T.Fab را بهبود می دهد.

Janus Kinase Inhibitors

مهار کننده های JAK مانند Tofacitinib نشان دهنده یک مرز دیگر است.این عوامل خوراکی مسیرهای سیگنال دهی را مسدود می کنند که مسیرهای حیاتی برای سلول T و فعال سازی سلول های NK است. مطالعات مقدماتی در مدل های پیوند غیر انسانی، پیوند طولانی مدت با کاهش عوارض بالینی را نشان داده اند، و نتایج اولیه این عوامل ممکن است جایگزین یا نیاز به کاهش مهار کننده اولیه در مورد بررسی اولیه عفونت A1/2.

داروهای ضدرقابتی و ضد پیاده سازی

رد کردن ضد بدن یک چالش حل نشده عمده است. بورتezomib، یک مهار کننده پروتی، سلول های پلاسما را از بین می برد و گزارش های آنتی بادی خاص اهدا کننده را در پیوند است که نشان می دهد بازگشت به گیرنده های حاد ضد میکروبی، هنگامی که بوتezomib با پلاسماpheresis ترکیب شده است.

تکنولوژی های انحصاری: Shielding Islets از حمله

شاید ظریف ترین استراتژی برای جلوگیری از رد کردن، جدا کردن فیزیکی از سیستم ایمنی باشد. انکپساسیون شامل جزایر اطراف با یک غشای نیمه قابل هضم است که اجازه می دهد گلوکز و انسولین آزادانه پخش شوند در حالی که به غیر از سلول های ایمنی و آنتی بادی ها این رویکرد می تواند نیاز به سرکوب سیستمیک را به طور کامل از بین ببرد.

پیشرفت در مواد زیستی حیاتی بوده است. کپسول های سنتی آلجینال باعث یک پاسخ بدن خارجی می شوند که توسط تجمع ماکروفاژ و فیبروز مشخص شده است. مواد جدید تر مانند کپسول دی اکسید تریزول-thiمورفیک خط دی اکسید بدون عوارض @I-Zitterionic، مقاومت در برابر جذب پروتئین و چسبندگی سلول ایمنی.

دستگاه های ماکرونفتاسیون

ماکروناسیون تعداد زیادی از جزایر را در یک اتاق واحد قرار می دهد ( پیشرفته ترین دستگاه، سیستم ماکرونسانسکس سازی بتا-O2، از یک غشای پلاندار با یک پورت اکسیژن استفاده می کند؛ آزمایش های بالینی نشان داده اند که ماکرونترول شده انسان می تواند برای ماه ها زنده بماند و حتی در بیماران بدون سرکوب ایمنی، که در حال حاضر با استفاده از دستگاه بازیابی اکسیژن محدود است؛ از طریق سیستم پردازش مواد مغذی، مقاومت می کند.

Microencapsulation و Nanoencapsulation

میکرونپساسیون شامل پوشش های فردی یا خوشه های کوچک با هیدروژل، به طور معمول آلکت مشتق شده از جلبک دریایی است، مواد سازگار است و می تواند به صورت شیمیایی اصلاح شده برای کاهش واکنش های بدن خارجی، پیشرفت های اخیر شامل triazole-thiمورفولین دی اکسید پلی، که مقاومت در برابر رشد فیبروز در ابتداهای غیر انسانی است، حتی از لایه های کنترل دقیق پلیمری استفاده می کند (که من می تواند باعث کاهش دقیق تر شدن اسید آمینه).

پوشش های مطابقت

روش جدیدتر، پوشش سازگار، استفاده از میکرودیک های مبتنی بر قطره برای اعمال یک پوشش نازک و یکنواخت پلیمر به طور مستقیم در اطراف هر یک از ورزشکاران، این به حداقل رساندن حجم کپسول و بهبود تبادل اکسیژن در مقایسه با میکروکلیف های سنتی است که در حال حرکت به سمت سیستم عامل های گیاهی بزرگ است که مطابق با پوشش گیاهی می تواند حفظ و یاموگلیسمی در موش های دیابتی برای بیش از 200 روز بدون ایمنی در حال حاضر تولید است.

تغییرات ژنتیکی سلول های دونور

به جای پنهان کردن جزایر از سیستم ایمنی، مهندسی ژنتیک می تواند آنها را نامرئی یا فعال سرکوب کند. چندین استراتژی تحت بررسی قرار دارد، استفاده از CRISPR /Cas9 و فن آوری های بردار ویروسی.

Immune-Inhibitory Molecule Expression

اهدا کننده ترانس گیرنده با ژن های رمزگذاری شده پروتئین های ایمنی می تواند به طور محلی پاسخ ایمنی را کاهش دهد، به عنوان مثال، بیان بیش از سیتو سمی T-lymphocyte پروتئین مرتبط با پروتئین ۴immunoگلوبولین (CTLALA4-Ig) بلوک های پیوند سلول های TLA1 را نشان می دهد که بیان نشده است.

دانلود بازی The Xenoantigens

برای کاشتن xenotrans Plantation – استفاده از کرم های خوک برای غلبه بر کمبود اهداکننده – ویرایش ژنتیکی خوک ها حیاتی است.با استفاده از تکنولوژی CRISPR/Cas9 اجازه می دهد تا به طور دقیق از ژن α-galactosyltranstranstranstransactionase که به زودی با استفاده از آنتی بادی های غیر ژنتیکی انسان کدگذاری شده است، پروتئین های مکمل انسانی (CD46،55، CDAL0) اضافه کند.

ایجاد تحمل محلی Immune

برخی از محققان، مراکز مهندسی برای مخفی کردن سیتوکین های تنظیم کننده (مانند interleukin-10) یا تبدیل فاکتور فاکتور رشد -beta هستند، این مولکول ها گسترش سلول T (Treg) را ترویج می کنند و تعادل را از اثر به واکنش های تنظیم کننده در مدل های میکرو پیوند تغییر می دهند، این مهندسی شده است باعث تحمل خاص اهدا کننده است، و اجازه می دهد که بدون استفاده از یک روش تشخیص سلول های ایمنی عمومی، از یک روش تشخیص آی ویکسواکس.

HLA Engineering و Immune Evasion

از بین بردن بتا-2 میکروگلوبولین همه کلاس HLA را بیان می کند، اما رندرها به سلول NK آسیب پذیر هستند.یک استراتژی تصفیه شده تر جایگزین HLA پاتوژنous HLA-E یا HLA-G است که سلول های NK را در حالی که حفظ برخی از تشخیص ایمنی جایگزین، قرار دادن جهش های "tealthal" در شیارهای پپتیدی-bining سلولهای تولید کننده H-E بدون تشخیص Hactive-E.

القای تحمل ایمنی: آموزش بدن برای پذیرش

تحمل ایمنی واقعی – جایی که سیستم ایمنی گیرنده به طور خاص به پیوند حمله نمی کند در حالی که به طور کامل در برابر پاتوژن ها باقی مانده است – Grail مقدس پیوند است. چندین استراتژی تقویت کننده تحمل در زمینه پیوند استلت آزمایش می شود.

تنظیم مقررات T Cell Therapy

انتقال تهاجمی Tregs می تواند سلول های T را سرکوب کند. ( Tregs Autologous در اطراف زمان پیوند گسترش یافته است. کنسرسیوم مطالعه یک پروتکل ایمنی برای Treg Therapy در پیوند کلیه را ایجاد کرده است و تشخیص داده شده است HCARg.T.

Hematopoietic Chimerism

با ترکیب سلول های مغز استخوان اهدا کننده در کنار جزایر اهدا کننده، می توان یک حالت از chimerism مخلوط ایجاد کرد. اهدا کننده Hematopoietic سلول های بنیادی co-engraft در مغز استخوان گیرنده، منجر به حذف مرکزی سلول های T فعال در Thymus می شود، این رویکرد به طور موفقیت در پیشگیری از غیر انسانی و در تعداد کمی از بیماران تزریق شده است که در حال حاضر به عنوان یک قانون پیوند کامل استفاده می شود.

سلول های ضد سرطان زا و درمان ضد ژن-Specific

ترکیب محاصره هزینه ای (به عنوان مثال، belatacept) با تزریق سلول های ⁇ اتیک تیروئید می تواند پاسخ های تنظیمی را ترویج دهد.این سلول های ⁇ ique ex vivo درمان می شوند تا سطوح پایین مولکول های گران قیمت و سطوح بالای PD-L1 را بیان کنند، هنگامی که تزریق می شوند، آنها به گره های لنفاوی مهاجرت می کنند و داروهای ضد اهدا کننده موجود در یک برنامه ایمنی اولیه را فعال می کنند که نشان می دهد، و شواهد ایمنی اولیه را تحریک می کنند.

چالش ها و محدودیت ها

علی رغم این پیشرفت های هیجان انگیز، چندین مانع قبل از هر رویکرد منفرد باقی مانده است که می تواند به پذیرش بالینی گسترده دست یابد.

طولانی مدت: بقای

حتی با بهترین پروتکل های فعلی، بقای پیوند متوسط تنها 5 تا 7 سال است.از دست دادن عملکرد چند عاملی است، شامل التهاب مزمن، خستگی متابولیک سلول های بتا و autoimmunity مکرر در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1، بسیاری از استراتژی های نوآورانه تنها در مدل های حیوانی کوتاه مدت یا با پیگیری محدود در داده های دورنس مورد آزمایش قرار گرفته اند.

قابلیت سازگاری و فیبرومیالژیا

دستگاه های کپسوله سازی، حتی آنهایی که از پلیمرهای پیشرفته ساخته شده اند، می توانند یک واکنش بدن خارجی را ایجاد کنند که غشای را با بافت فیبروتیک پوشانده است.این مانع انتشار و منفجر کردن جزایر در عرض چند هفته تا ماه، دستگاه های پوششی با مواد ضدعفونی کننده مانند پلیمرهای زیمر و یا جاسازی آنها با عوامل ضد التهابی مناطق فعال تحقیقات ماکروففاکسینگ هستند (هنوز وعده داده نشده اند).

اکسیژن عرضه

Islets ها به طور متابولیک فعال هستند و نیاز به اکسیژن قابل توجهی در کبد دارند، ایزوتوپ ها اکسیژن را از گردش پورتال دریافت می کنند، اما تنش اکسیژن تنها 20-40 میلی متر جیوه است – و پایین تر از آنچه برای عملکرد مطلوب مورد نیاز است.دستگاه تزریق اکسیژن پایدار و 6 ماه های نوآورانه شامل اکسیژنهای زیستی (به عنوان مثال، پراکسید کلسیم - داربست جاسازی شده)، مطالعه مستقیم اکسیژن استفاده می شود (و یا یک دستگاه اکسیژن پایدار را در دستگاه بتا 2 ایجاد می کند.

هزینه و مقیاس پذیری

بسیاری از این نوآوری ها به بیولوژیک های گران قیمت، تکنیک های ویرایش ژن یا دستگاه های سفارشی متکی هستند.برای پیوند سیملت برای تبدیل شدن به یک درمان استاندارد برای میلیون ها بیمار، هزینه ها باید پایین بیاید.کید های خودکار برای پوشش سازگار، تولید Treg بسته و خطوط سلول های خارج از آن (به عنوان مثال، سلول های بنیادی) از طریق کاهش قابل توجه سلول های درمانی (به تازگی توسعه یافته است.

محیط زیست Micro Environment کبد

انتخاب سایت پیوند همچنان زیر بهینه است.دره پورتال به دلایل تاریخی و عملی استفاده می شود، اما آن را در معرض اکسیژن کم، فشار بالا و اندوتوکسین های مشتق شده از روده قرار می گیرد - تجزیه و تحلیل، فضای زیر، کپسول کلیه و حتی یک اتاق جلو چشم مداوم - ارزیابی می شود، به ویژه ارائه می دهد اکسیژن ذخیره شده برای یک فاز دسترسی به خون ساده است.

مسیر های آینده: ترکیب استراتژی ها برای Synergy

محتمل ترین راه برای موفقیت شامل ترکیب نوآوری های متعدد به جای تکیه بر یک گلوله نقره ای است.

  • سلول های بنیادی – سلول های مشتق شده (به عنوان مثال، از سلول های بنیادی حاوی نفوذ) به طور ژنتیکی ویرایش شده اند تا PD-L1، HLA-E یا CTLA4-Ig را بیان کنند و کلاس HLA I را از بین ببرند.
  • پلاکت های اصلاح شده در یک نوع آلاژداسیون مقاوم به فیبروز، با co-encapsulation IL-10 یا یک میکرو ذرات مهار کننده JAK برای سرکوب ایمنی محلی، میکروارگانیسم های موضعی هستند.
  • گیرنده یک دوره کوتاه از محاصره هزینه (به رسمیت شناختن) و تزریق CAR-Treg های اهدا کننده به خانه به پیوند دریافت می کند.
  • محل پیوند، پوکی استخوان است که با یک داربست زیست محیطی که اکسیژن را برای ۴ هفته اول تا زمانی که نئوواسکولی رخ دهد، پیش بینی می شود.

چنین رویکرد چند لایه ای می تواند حمله ایمنی به نزدیک به صفر را کاهش دهد در حالی که به حداقل رساندن اثرات هدف گذاری شده است. مجله بررسی دیابت در درمان های ترکیبی چندین مطالعه پیش بالینی مداوم را که ترکیب با ایمنی محلی.

نقش سلول های بنیادی – Derived Islets

این زمینه به آرامی از وابستگی به جزایر اهدا کننده دار به منابع تجدید پذیر ارائه شده توسط فن آوری سلول بنیادی تغییر می کند. شرکت هایی مانند Vertex و ViaCyte برنامه های بالینی با استفاده از سلول های بنیادی متخلخل دارند - مشتق شده از پانکراس و سلول های بتا محافظت می کند.این سلول ها می توانند قبل از پیوند مهندسی شوند، باز کردن درب به خطوط اهدا کننده جهانی که فاقد سیستم ایمنی اولیه هستند، یک سیستم ایمنی بدن قابل توجه V80 را از دست می دهد.

نظارت بر Immune پیشرفته

یک منطقه به طور فزاینده مهم نظارت ایمنی در زمان واقعی برای تشخیص رد شدن قبل از آن باعث آسیب غیر قابل برگشت می شود (مثبت کننده هایی مانند DNA سلول های آزاد، سیتوکین در خون پورتال، و امضاهای microRNA قبل از اینکه یک نمونه از تجزیه و تحلیل توده قابل حمل و نقل را ارائه دهند، می توانند یک روز به خود-کنترلی بیمار اجازه دهند، مداخله RNA اولیه مانند شناسایی آخرین ابزار ذخیره سازی دقیق و یا انتقال یک نمونه از مواد آلی است:

هوش مصنوعی و سرکوب شخصی

الگوریتم های یادگیری ماشین برای پیش بینی خطر رد بر اساس ناسازگاری HLA، پلی مورفیسم ژنتیکی و داده های نظارت ایمنی اولیه توسعه یافته است. [این ابزار می تواند شدت و مدت زمان برای هر بیمار را تنظیم کند، کاهش بیش از حد مولد و سمی بودن مرتبط است. TITAN Trial [Flet:1] در حال ارزیابی روش های مشابه برای دریافت کنندگان پیوند است.

نتیجه گیری

کاهش رد شدن در پیوند سلولی استلت نه تنها یک هدف فنی - این کلیدی است که پتانسیل کامل درمان سلولی را برای دیابت باز می کند. نوآوری های شرح داده شده در اینجا - هدف قرار دادن سرکوب ایمنی، اصلاح ژنتیکی، تحمل ایمنی و نظارت پیشرفته - نشان دادن همگرایی از بی سیمیولوژی، مواد، ویرایش ژن، و تجزیه و تحلیل داده ها است که هر یک از روش های ضد میکروبی و تجزیه و تحلیل های تکاملی فعلی را بدون سرعت پیوند واقعی آنها، می دهد.