علم پشت مقررات شکر لیتیوم و خون در دیابت

علم پشت مقررات شکر لیتیوم و خون در دیابت

ملانوما بیش از ۵۰۰ میلیون نفر را در سطح جهان تحت تاثیر قرار می دهد، با پیش بینی هایی که نشان می دهد رشد مداوم در طول دهه آینده ادامه دارد، این وضعیت، با افزایش مزمن گلوکز خون مشخص شده است، نتایج حاصل از تولید انسولین ناکافی، آسیب رساندن به انسولین، یا ترکیبی از روش های درمانی طولانی مدت، هیپرکلوئیدیسم عوارض مخرب از جمله بیماری های قلبی عروقی، نارسایی کلیه، آسیب عصبی، و بینایی فعلی، درمان های درمان های درمان های درمان های درمان را شامل می شود، مانند داروهای ضد میکروبی و کنترل آن ها همچنان به عنوان داروهای ضد میکروبی هستند.

در میان ترکیبات تحت بررسی مجدد لیتیوم، یک فلز قلیایی ساده با سابقه طولانی و به خوبی مستند در روانپزشکی است.برای دهه ها، کربنات لیتیوم و تحریک لیتیوم به عنوان درمان های اساسی برای اختلال دو قطبی عمل کرده اند - به طور موثر تثبیت روحیه و کاهش خطر خودکشی، پزشکان و محققان متوجه شده اند که اعمال اثرات لیتیوم فراتر از سیستم عصبی مرکزی گزارش های بالقوه از طریق استفاده از مواد مخدر در اوایل سال 1960، به عنوان شواهد هدف پزشکی و کاهش اثرات قابل توجهی از آن، به عنوان اثرات فسیلی تغییر یافته است.

درک کنترل گلوکز خون: یک بررسی مختصر

حفظ گلوکز خون در محدوده باریک نیاز به عمل هماهنگ هورمون های متعدد، بافت ها و شبکه های سیگنال داخل سلولی دارد.پس از یک وعده غذایی، افزایش گلوکز باعث می شود که انسولین از سلول های بتا پانکراس آزاد شود. انسولین به عضله، بافت اضافی، و کبد منتقل شود، که در نهایت به گیرنده های انسولین متصل می شود و یک آبشار سیگنال های داخل سلولی را فعال می کند.

در دیابت نوع 2، این سیستم در نقاط مختلف شکسته می شود. بافت های پرپال به انسولین مقاوم می شوند، به این معنی که حتی سطوح انسولین طبیعی یا بالا قادر به تحریک جذب گلوکز کافی نیستند. کبد همچنان به تولید گلوکز علی رغم سطوح بالای گردش خون، و سلول های بتا پانکراس در نهایت خود را خسته می کنند تلاش برای جبران.

لیتیوم: یک پس زمینه کوتاه فراتر از روانپزشکی

لیتیوم روشن ترین عنصر جامد است و به طور طبیعی در مقادیر ردیابی در آب، خاک و غذاهای خاص رخ می دهد.در پزشکی، آن را در درجه اول به عنوان یک تثبیت کننده خلق استفاده می شود، با اثرات روانپزشکی آن نسبت به تنظیم سیستم های انتقال دهنده عصبی و مسیرهای سیگنال دهی داخل سلولی دقیق است که به طور ناقص درک می شود، اما لیتیوم شناخته شده است برای جلوگیری از چندین آنزیم های کلیدی، از جمله گلیوژن ها (اکسواکسوتیکات 3) و دستورالعمل های مهم است.

لیتیوم به طور منظم به عنوان یک نمک، به طور معمول کربنات لیتیوم یا تحریک لیتیوم، و به سرعت از دستگاه گوارش جذب می شود، آن را در سراسر بدن توزیع می کند، عبور از سد مغز خون و تجمع در بافت ها از جمله تیروئید، کلیه ها و استخوان سطوح سرم درمانی برای نشانه های روانپزشکی از 0.6 به 1.2 mEq / L، اما حاشیه بین غلظت های سمی و سمی در مورد استفاده از لحاظ تاریخی محدود است، کاهش یافته است.

مکانیسم های کلیدی: چگونه لیتیوم بر متابولیسم گلوتوز تأثیر می گذارد

اثرات لیتیوم بر تنظیم قند خون از طریق مکانیسم های مختلف اما به هم پیوسته عمل می کند. درک هر یک از این Pathwayها بینشی را در مورد اینکه چرا لیتیوم ممکن است کنترل گلیسمی را بهبود بخشد و همچنین اشاره می کند که چرا اثرات آن می تواند غیر قابل پیش بینی باشد.

Inhibition از Glycogen Synthase-3 beta (GSK-3β)

مکانیسم مطالعه شده به طور گسترده ای مهار مستقیم لیتیوم از GSK-3β است، این آنزیم به عنوان یک ترمز بر سنتز گلیکوژن عمل می کند: فسفر و تزریق گلیکوژن، آنزیم محدود کننده سرعت که گلوکز را به گلیکوژن برای ذخیره سازی در کبد و عضلات اسکلت تبدیل می کند.

GSK-3β همچنین در سیگنال دهی انسولین شرکت می کند.در شرایط عادی، انسولین مسیر PI3K / Akt را فعال می کند که در آن فسفریل ها و مهار GSK-3β، تقلید انتخابی این اثر مهار کننده را به طور موثر تقویت می کند و به دلیل اثرات کاهش گلوکووژن انسولین، چندین بافت مقاوم در برابر انسولین، که در آن ژن های ضد ویروس کشک-3 مانع از آن می شوند، به طور عمده باعث بهبود حساسیت دوگانه می شوند - به طور موثر این سیگنال های سیگنال دهی شده است.

اصلاح متابولیسم Inositol و Phosphoinositide

لیتیوم مهار Inositol mono فسفاتatase (IMPase) و Inositol Poly فسفات 1- فسفاتاز (IPPase)، دو آنزیم برای بازیافت داخل سلول ها ضروری است، این مهار باعث کاهش در داخل سلول های آزاد داخل آن می شود و گردش گردش فسفاتوsitides را تغییر می دهد که سیگنال های مهم است، و مشتقات آن در فسفاتی و سیگنال های آن، و فسفاتی آن، و فسفاتی آن، و مشتقات آن در نقش های داخل سلول های داخل سلول های داخل سلول های داخل سلول های آزاد داخل سلول، پخش می کنند.

تغییرات در متابولیسم inositol با مقاومت به انسولین مرتبط است، برخی مطالعات نشان می دهند که مکمل inositol می تواند حساسیت به انسولین را در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک و در افراد مبتلا به دیابت حاملگی بهبود بخشد.توانایی لیتیوم در تغییر سیگنال های بالینی دوم ممکن است اثرات پیچیده و وابسته به بافت بر جذب گلوکز داشته باشد.

اثرات ضد تورم و اصلاح Immune

التهاب کم درجه مزمن نشانه ای از دیابت نوع 2 و یک محرک اصلی مقاومت به انسولین است.آکلپس بافت ماکروفاژها باعث آزاد شدن سیتوکین های التهابی مانند عامل نcrosis-آلفا (TNF-α) و جلوگیری از یک عامل هیدروژوئن-6 (IL-6)، که با تزریق انسولین از طریق فسفری پروتئین های گیرنده از طریق انسولین تداخل می کند، می تواند به خوبی جلوگیری از تولید ضد التهابی (a-AP) و جلوگیری از طریق جلوگیری از طریق جلوگیری از طریق کاهش خواص ضد انعقاد هیدروژنه ای از آن.

مطالعات حیوانی از این مفهوم حمایت می کنند.در مدل های مربوط به چاقی ناشی از رژیم غذایی، درمان لیتیوم نشانگرهای التهاب بافت adipose را کاهش داد و حساسیت به انسولین را بهبود بخشید، این اثرات به طور مستقل از تغییرات در وزن بدن رخ داد و یک مکانیسم مستقیم ضد التهابی را پیشنهاد کرد که آیا این یافته ها به انسان یک سوال باز باقی می ماند، اما اقدامات ضد التهابی لیتیوم یک روش قانع کننده برای استفاده از آن در بیماری متابولیکی ارائه می دهد.

اثرات نورواندوکیرین و مقررات مرکزی متابولیسم

سیستم عصبی مرکزی نقش مهمی در استستاوز گلوکز ایفا می کند. هیپوتالاموس سیگنال ها را از هورمون های گردش، مواد مغذی و ورودی های عصبی برای تنظیم اشتها، هزینه انرژی و تولید گلوکز توسط کبد ادغام می کند. لیتیوم به طور بالقوه برای نفوذ در سیستم های انتقال دهنده، از جمله سروتونین، دوپامین، و گلوتامات، و برای تنظیم اشتها، تولید عصبی مغز (NF) که می تواند این اثرات کنترل کند.

لیتیوم همچنین بر محور هیپوتیروئیدی-تیروئیدی تأثیر می گذارد که اغلب منجر به کمپوستی یا بیش از حد هیپوتیروئیدیسم در کاربران بلند مدت می شود. Thyroid یک تنظیم کلیدی از میزان متابولیسم پایه است و کاهش عملکرد تیروئید می تواند به طور تئوری برخی از اثرات متابولیک مفید لیتیوم را خنثی کند.

شواهد مطالعات حیوانی

تحقیقات پیش بالینی حمایت مداوم از اثرات کاهش گلوکز لیتیوم را فراهم کرده است، اگرچه با توجه به میزان مهم در مورد دوز و مدت زمان.در موش های با تغذیه بالا، یک مدل از دیابت نوع 2، مدیریت کلرید لیتیوم در دوزهای متوسط کاهش قند خون ناشتا تا 15 تا 25 درصد و بهبود تحمل گلوکز در طول آزمایش های تحمل گلوکز خوراکی همراه با افزایش محتوای آندروژنی و بیان آن است.

در موش های دیابتی ناشی از طالعوزون، که دیابت نوع 1 را با از دست دادن قابل توجه سلول بتا، درمان لیتیوم بیش ازگلیسمی را کاهش داد و توده سلول بتای بالاتر را حفظ کرد، این اثر محافظتی به نظر می رسید شامل کاهش استرس اکسیداتیو و آپوپتووز در داخل پانکراس است، با این حال، اثرات وابسته به دوز بود: در دوزهای بالاتر، و باعث ایجاد عوارض جانبی قابل توجه و سمی بودن در اثرات قابل توجه در آینه.

یک مطالعه قابل توجه منتشر شده در منتبولیسم: بالینی و تجربی ترکیب لیتیوم را با متافرمین در موش های دیابتی بررسی کرد.این ترکیب بهبود افزودنی در حساسیت به انسولین و تحمل گلوکز در مقایسه با هر دو عامل به تنهایی، بدون افزایش سمیت در دوزهای آزمایش شده، این یافته احتمال را افزایش می دهد که لیتیوم می تواند به عنوان یک بیماری به طور بالقوه برای جذب آن ها، و تزریق کند، به طور بالقوه برای کاهش مصرف می تواند به طور کامل از آن ها، و یا کاهش دهد.

شواهد بالینی: از Anecdote تا تحقیقات کنترل شده

ادبیات بالینی در مورد متابولیسم لیتیوم و گلوکز با مشاهدات جذاب مشخص می شود، اما شواهد با کیفیت بالا محدود است. اکثر مطالعات کوچک، کوتاه مدت یا به گذشته نگر بوده اند و بسیاری از آنها در جمعیت های روانپزشکی که متغیرهای گیج کننده فراوان هستند، انجام شده اند.

مشاهده های اولیه در بیماران روانپزشکی

در دهه 1960 و 1970، روانپزشکان شروع به گزارش تغییرات در تحمل گلوکز کردند (در میان بیماران مبتلا به لیتیوم. برخی از بیماران تحمل گلوکز را بهبود بخشید، در حالی که دیگران هیپرگلیسمی گذرا یا، به طور برعکس، این یافته های ظاهرا متناقض احتمالا منعکس کننده تفاوت در دوز لیتیوم، مدت درمان، وضعیت متابولیک پایه و داروهای همزمان است. A نقطه عطفی که توسط بررسی (FLT0: و غیره)

پایگاه داده Respective Analyses

مطالعات اخیر گذشته نگر از پایگاه های بزرگ الکترونیکی برای بررسی رابطه بین استفاده از لیتیوم و نتایج گلیسمی استفاده کرده اند. تجزیه و تحلیل داده های سال 2020 از اداره بهداشت جانبازان نشان داد که بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی و دیابت نوع 2 که لیتیوم دریافت کرده اند، نسبت به کسانی که دریافت کننده های دیگر تثبیت کننده خلق و خوی هستند، مقدار کمی کمتر از حد ممکن است.

محاکمه های خلبان آینده

مطالعات مداخله ای چشم انداز در جمعیت های دیابتی نادر است.یکی از معدود کارآزمایی های منتشر شده ثبت شده 20 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 و علائم افسردگی خفیف، تصادفی آنها را به کم مصرف سدیم (300 میلی گرم در روز) یا پلاسبو برای 12 هفته است، گروه لیتیوم کاهش معنی ناشتا بودن 15 mg / dL و بهبود قابل توجهی در حساسیت انسولین اندازه گیری شده توسط ALMA - گزارش شده است، اما نتایج کوتاه مدت و گزارش شده است.

یک کارآزمایی بزرگتر و کنترل شده با پلاسبو در حال حاضر در دانشگاه میشیگان در حال انجام است، بررسی اثرات متابولیک لیتیوم کم دوز در افراد مبتلا به پیش دیابت است.این مطالعه با هدف ثبت 150 شرکت کننده و ارزیابی تغییرات در تحمل گلوکز، حساسیت به انسولین و نشانگرهای التهابی در طول شش ماه آینده، نتایج، انتظار می رود، داده های بسیار مورد نیاز در مورد اینکه آیا می تواند به طور ایمن برای سوخت و یا سوخت رسانی دوباره مفید باشد.

دیابت نوع 1: یک سوال جداگانه

تقریبا تمام تحقیقات بالینی در مورد متابولیسم لیتیوم و گلوکز بر دیابت نوع 2 متمرکز شده است، که در آن مقاومت به انسولین هدف اصلی است.در نوع 1 دیابت، منطق کمتر مستقیم است. لیتیوم ترشح انسولین را تحریک نمی کند و نمی تواند جایگزین نوع مهم دیابت شود - با این حال، آن را به لحاظ تئوری می تواند حساسیت بافت های باقی مانده به انسولین بیرونی، به طور بالقوه کاهش الزامات انسولین و بهبود مجموعه بیماری های کوچک است - که از نوع 1٪ افزایش یافته است.

مزایای بالقوه: چرا شرکت لیتیوم دیورنس نیاز به مطالعه بیشتر دارد

علی رغم محدودیت های شواهد، چندین ویژگی لیتیوم را به یک کاندید جذاب برای مداخله متابولیک تبدیل می کند.اول، مکانیسم های آن عمل - به ویژه مهار GSK-3β و اثرات ضد التهابی - مسیرهایی را هدف قرار می دهند که به طور مستقیم به پاتوژنی از نوع 2 دیابت مربوط می شوند، لیتیوم ارزان و به طور گسترده در دسترس است، با سابقه بالینی طولانی که داده های ایمنی گسترده، حداقل دوزهای استاندارد برای بیماران مبتلا به طور همزمان می تواند اختلالات روانی را ساده کند.

استراتژی های میکرودوینگ، با استفاده از دوزهای بسیار پایین تر از محدوده روانپزشکی معمولی، نشان دهنده یک جهت خاص جذاب است. مطالعات اولیه نشان می دهد که غلظت های لیتیوم سرم به اندازه 0.2 تا 0.4 mEq / L ممکن است اثرات متابولیک قابل اندازه گیری را بدون آدرنالین، تیروئید و خطرات عصبی مرتبط با سطوح بالاتر تولید کند.

چالش های احتمالی و موانع برای استفاده بالینی

برای تمام پتانسیل های آن، لیتیوم حمل چمدان های قابل توجهی است که نمی توان نادیده گرفت.چالش ها به چندین دسته تقسیم می شوند.

پنجره های درمانی و سمی بودن

شاخص درمانی لیتیوم در میان تنگ ترین در پزشکی بالینی است.در غلظت سرم بالاتر از 1.5 mEq / L، سمیت به طور فزاینده ای به عنوان لرزش، inaxia، سردرگمی، تشنج، و، در موارد شدید، کمپرسوپاتی یا مرگ مزمن در سطوح درمانی خطرات ابتلا به دیابت نفوژنیک در حالت تهوع اجباری (شرایط مشخص شده توسط ادرار بیش از حد)، و نظارت بر مسمومیت، و مقدار زیاد، کاهش مصرف بیش از حد، کاهش می تواند به خطر ابتلا به بیماری های بیش از حد، و بیش از حد تیروئید، و بیش از حد، کاهش یابد.

تعامل با مواد مخدر

بسیاری از داروها که معمولا در مدیریت دیابت استفاده می شوند می توانند با داروهای ضد التهابی لیتیوم ارتباط برقرار کنند، اغلب برای فشار خون در بیماران دیابتی تجویز می شوند، ترخیص لیتیوم را کاهش می دهند و می توانند سطح سرم را در محدوده سمی افزایش دهند. داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (NSAIDs) دارای اثر مشابهی هستند. مهارکننده های ACE که استاندارد مراقبت از بیماری کلیوی دیابتی هستند، لیتیوم می تواند به روش های کنترل دقیق و تنظیمات دقیق آن نیاز داشته باشد.

پیوند واکنش

همه بیماران به لیتیوم به همان شیوه پاسخ نمی دهند.تنوع ژنتیکی در GSK-3β، آنزیم های متابولیسم inositol و انتقال دهندگان لیتیوم آدرنال احتمالاً بر پاسخ گلیسمی و خطر سمیت آن تأثیر می گذارند. A پلی مورفیسم در GS3B ژن، به عنوان مثال، با حساسیت های دو قطبی مرتبط بوده است که نمی تواند به بیماران بدون علائم متابولیکی که قابل پیش بینی هستند، پیش بینی باشد، پیش بینی و بدون آن ها، اثرات نامطلوب را پیش بینی کند.

شواهد محدود برای نتایج بلند مدت

شاید مهم ترین محدودیت، عدم وجود داده ها در نقاط انتهایی بالینی سخت باشد.هیچ مطالعه ای بررسی نکرده است که آیا درمان لیتیوم باعث کاهش عوارض دیابتی مانند بهبود رتینوپاتی، نفپاتی یا حوادث قلبی عروقی می شود یا نشانگرهای سورروgate مانند گلوکز ناشتا و HbA1c مفید اما ناقص هستند و رابطه بین بهبود های کوتاه مدت گلیک و عوارض طولانی مدت ایجاد شده است که تنها نمی تواند برای درمان دقیق مانند نتایج آزمایش شده باشد.

مسیر های تحقیقاتی آینده

مسیر پیش رو برای لیتیوم در مدیریت دیابت شامل چندین استراتژی موازی است که هر کدام برای به حداکثر رساندن سود در هنگام به حداقل رساندن ریسک طراحی شده اند.

پروتکل های کم دوز و Microdosing

شناسایی پایین ترین دوز موثر برای سود متابولیک اولویت اول است.دوهای مختلف در حیوانات و انسان برای ایجاد رابطه دوز پاسخ برای مهار GSK-3β و دیگر مسیرهای مرتبط، مستقل از دوزهای بالاتر مورد نیاز برای تثبیت خلق و خوی مورد نیاز است. میکروندولینگ روش، جایی که غلظت سرم زیر 0.3 mEq / L نگه داشته می شود، به بیماران اجازه می دهد تا مزایای متابولیک را بدون افزایش منظم، بدون هدف به طور چشمگیری افزایش دهند.

فرمول های جدید و سیستم های تحویل

محققان در حال بررسی گزینه های جایگزین به کربنات سنتی لیتیوم هستند که ممکن است قابلیت تحمل و هدف قرار دادن را بهبود بخشد. فرمول های انتشار آهسته می توانند غلظت های سرم را کاهش دهند و عوارض جانبی را به حداقل برسانند. مجتمع های لیتیوم-glycine که ممکن است قابلیت دسترسی بهتر زیستی داشته باشند، تحت بررسی در مدل های پیش بالینی هستند، بیشتر جاه طلبانه، سیستم های تحویل مبتنی بر نانو ذرات می توانند در بافت های خاص متمرکز شوند - مانند عضله اسکلتی یا عضلات - در حالی که این روش های غیر سیستماتیک را محدود می کنند.

ترکیب با داروهای دیابت تاسیس Therapies

ترکیب لیتیوم کم دوز با داروهای ضد دیابتی موجود، یک مسیر عملی برای آزمایش بالینی ارائه می دهد. مطالعات تجربی نشان می دهد که synergy با متوفورین، که AMPK را فعال می کند و همچنین GSK-3 را از طریق مکانیسم های غیر مستقیم با مهارکننده های SGLT2 یا گیرنده GLP-1 که آرگونیست ها می توانند در ارزیابی های گام به گام آزمایش های ایمنی و شروع به توجیه چنین آزمایش های اخلاقی در ترکیب استفاده شوند.

داروخانه ها و داروهای شخصی

شناسایی پیش بینی های ژنتیکی پاسخ لیتیوم می تواند تصمیمات شخصی سازی شده را فعال کند. مطالعات ارتباط در سراسر ژنوم در اختلال دو قطبی، تشخیص داده اند که ارتباط با اثربخشی لیتیوم و خطر عوارض جانبی، مطالعات مشابه در جمعیت دیابتی می تواند کشف انواع که پیش بینی مزایای گلیسمی، سمیت آدرنال یا عوارض جانبی متابولیک.

راهنمای عملی برای امروزه کلینیک ها

با توجه به شواهد فعلی، چه پزشکان باید به بیمارانی که از لیتیوم برای دیابت می پرسند، برای بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که نشانه روانپزشکی برای لیتیوم ندارند، پاسخ آن روشن است: شواهد کافی برای حمایت از مصرف معمول دیابت وجود دارد و خطرات ناشی از درمان گلوکز بالینی و برای بیماران مبتلا به اختلال دوقطبی که قبلا لیتیوم مصرف می کنند، پزشکان باید از اثرات بالقوه آن در متابولیسم دوره ای آگاه باشند و اگر عملکرد قند خون ضروری باشد، ممکن است از آن جلوگیری شود.

برای بیماران مبتلا به دیابت و افسردگی همراه، لیتیوم ممکن است مزایای دوگانه ای را ارائه دهد، اما باید تنها توسط پزشکانی که در استفاده از آن تجربه شده اند و با نظارت مناسب، تصمیم به استفاده از لیتیوم باید بر اساس فردی انجام شود، وزن قدرت نشانه های روانپزشکی در برابر خطرات متابولیک و در دسترس بودن درمان های جایگزین.

نتیجه گیری

لیتیوم یک موقعیت غیر معمول در چشم انداز تحقیقات متابولیک را اشغال می کند، یک داروی دهه ای با یک نمایه خطر به خوبی درک شده و یک بدن در حال رشد از شواهد مکانیکی که به اثرات واقعی بر متابولیسم گلوکز اشاره می کند، مهار GSK-3β، نشان دادن سیگنال های inositol، و اقدامات ضد التهابی یک مطالعات منطقی بیوشیمیایی منسجم برای بهبود حساسیت به انسولین و نظارت های اولیه و منطقی برای این مدل های پشتیبانی از گلوکز و منطقی ارائه می دهد.

با این حال، شکاف بین قابلیت مکانیکی و کاربرد بالینی همچنان گسترده است. پنجره درمانی باریک، سمی بودن، تعاملات دارویی، و فقدان داده های طولانی مدت نتیجه مانع هر گونه توصیه برای استفاده روزمره در دیابت می شود، امیدوار کننده ترین راه شامل پروتکل های کم دوز، فرمول های جدید و انتخاب دقیق بیمار بر اساس ژنتیک و بیومارکرهای متابولیک است تا زمانی که شواهد ایجاد نشده است، اما وعده های جدید برای داروهای ضد خطر و وعده های جدید باقی مانده است.

داستان قوانین قند خون و لیتیوم بسیار دور از آن است.با کارآزمایی های بالینی مداوم، پیشرفت در فارماکوژنومی، و ادامه علاقه از جامعه علمی، دهه آینده ممکن است روشن کند که آیا این فلز ساده نقش مهمی در بازی در دنیای پیچیده مدیریت دیابت دارد.