عامل رشد فیبروبلاست 21 (FGF21 یک هورمون متابولیک با اثرات قوی بر تعادل انرژی، استئوستاوز گلوکز و متابولیسم چربی است که در اوایل دهه 2000 کشف شده است، FGF21 عمدتا توسط کبد ترشح می شود - اگرچه آن را در بافت های پیش از جراحی، پانکراس، و عضلات اسکلتی نیز بیان می کند.

درک FGF21: ساختار، گیرنده ها و تولید

FGF21 یک پروتئین اسید 181 است که متعلق به خانواده رشد فیبروبلاست (FGF) است که شامل 22 عضو در انسان است. آنچه FGF21 جدا می کند کمبود یک دامنه هگزاکینگ کبدی است که به طور عمده به عنوان سیگنال های خاص در ماتریس اضافی و به طور سیستماتیک عمل می کند. FGF21 سیگنال های FGFFR پیچیده که شامل یک گیرنده عصبی (ccept) یا Fc2G2x2x2.

تولید Hepatic FGF21 در طول دوره های روزه داری، گرسنگی یا در پاسخ به چالش های رژیم غذایی مانند رژیم غذایی با چربی بالا به طور چشمگیری افزایش می یابد، این تنظیم مقررات توسط عامل رونویسی هرکسی از گیرنده های فعال شده توسط α21 (PPα)، که به ژن FGF21 متصل می شود، علاوه بر این، از جمله گیرنده های گیرنده های مایع، و گیرنده های گیرنده های گیرنده های گیرنده های گیرنده، از جمله سرعت، از جمله سرعت می توانند تشخیص دهند.

علاوه بر کبد، FGF21 نیز در بافت سفید و قهوه ای، پانکراس و عضله اسکلتی تولید می شود.در چاقی و دیابت نوع 2، گردش غلظت FGF21 اغلب دو تا سه برابر بیشتر از افراد ضعیف و سالم است.این افزایش به عنوان یک پاسخ جبران کننده به استرس متابولیک است، اما همچنین نشان می دهد که توسعه FGF مقاوم است - که در حال توسعه بهره وری سیگنال های حساس برای تعادل سیگنال های درمانی است.

FGF21 و Energy Homeostasis: اثرات بر بهره برداری انرژی و متابولیسم Lipid

یکی از مهمترین اقدامات FGF21 توانایی آن برای افزایش هزینه های انرژی است.در مدل های حیوانی، مدیریت FGF21 منجر به افزایش قابل توجهی در مصرف اکسیژن و تولید گرما می شود، یک اثر که عمدتا از طریق قهوه ای از بافت سفید به جای سم زدایی، به معنای تبدیل شدن adipocytxtgts سفید به گرما یا تولید انرژی غیر مستقیم (به بیان یک پروتئین).

FGF21 همچنین اکسیداسیون اسید چرب را در بافت کبد و لیپوزه ترویج می کند.در طول روزه، FGF21 افزایش می دهد که کبد برای افزایش oxididation اسیدهای چرب ناشی از لیپولیز بافت لیپولیزوم اسید آمینه و کاهش اسید چرب (Sacetoacet و ⁇ هیدروکسیbutyrate)، که به عنوان منابع جایگزین سوخت برای مغز و سایر حیوانات در حال کاهش است.

علاوه بر این، FGF21 بر قاچاق چربی با افزایش ترخیص بسیار کم لیپوپروتئین (VLDL) و کاهش سنتز کلسترول تأثیر می گذارد. مطالعات انسانی با آنالوگ FGF21 به طور مداوم کاهش در تری گلیسیرید و کلسترول LDL را نشان داده است، همراه با افزایش کلسترول HDL. ترکیب افزایش مصرف انرژی، افزایش مصرف چربی، اکسیداسیون و بهبود موقعیت پروفایل FGF به عنوان یک عامل مبارزه با چاقی.

نقش FGF21 در سیستم عصبی مرکزی

FGF21 می تواند از سد مغز خون عبور کند و به طور مستقیم بر مغز عمل کند، به ویژه هیپوتالاموس و مناطق مغزی که در تعادل انرژی دخیل هستند، دولت مرکزی FGF21 اشتها را سرکوب می کند و باعث افزایش مصرف انرژی می شود، با این حال، دولت FGF21 درمان اغلب منجر به نشانه گذاری بی اشتهایی در انسان نمی شود؛ به جای آن، اثر اولیه بر تعادل انرژی به نظر می رسد که ترجیح مصرف الکل در کاهش یابد، به کاهش میزان مصرف کالری ساده، به این کاهش می دهد.

تناقض مقاومت FGF21 در چاقی

اگرچه سطح FGF21 در چاقی افزایش می یابد، مزایای متابولیک مورد انتظار اغلب به طور واضحی مشخص می شود.این پدیده که به عنوان مقاومت FGF21 شناخته می شود، مقاومت انسولین تثبیت شده در حالت های مقاوم در نوع 2، بافت های هدف مانند بافت سفید و سیگنال های کبدی قادر به پاسخگویی به اندازه کافی به FGF21، علی رغم غلظت های گردش بالا است.

مکانیسم های مولکولی مقاومت

یکی از عوامل اصلی کاهش بیان ⁇ klotho در بافت adipose است. ⁇ klotho تابع Co-receptor برای FGF21 است؛ بدون آن، FGF21 نمی تواند به طور موثر به FGFRs متصل شود و سیگنال های E21 و انسان، ⁇ klotho mRNA mRNA mRNA و سطح پروتئین در زیر و در برابر Fipupalfkin کاهش یافته است (به علاوه ممکن است سیگنال های بالا را کاهش دهد.

یک بازیکن کلیدی دیگر در مقاومت FGF21 است. چاقی توسط یک حالت التهاب مزمن با درجه پایین، با افزایش حساسیت به نcrosis تومور (TNF ⁇ )، داخل NKukin-6 (IL-6)، و دیگر سیتوکین التهابی این سیتوکین، که می تواند با سیگنال های رایج FGFI تداخل داشته باشد (به ویژه سیگنال دهی های جانبی)

وجود مقاومت FGF21 دارای پیامدهای مهمی برای درمان است.به سادگی افزایش سطح FGF21 بیشتر با مکمل ها یا ژن درمانی ممکن است بی اثر باشد اگر بافت های هدف پاسخگو نباشند، این باعث پیشرفت آنالوگ های FGF21 و انواع گسترده تر شده است که قدرت را افزایش داده اند، نیمه عمر طولانی تر و توانایی دور زدن مکانیسم های مقاومتی حتی در مدل های مقاومت ایجاد شده، احتمالا به اتصال بیشتر با یک زیرمجموعه یا بیشتر از حد FGff.

FGF21 و Glucose Metabolism: مفاهیم برای دیابت

FGF21 اثرات عمیقی بر روی استستااستوز گلوکز اعمال می کند و آن را به یک هدف امیدوار کننده برای درمان دیابت تبدیل می کند. هورمون حساسیت به انسولین را بهبود می بخشد، جذب گلوکز در بافت های محیطی را تحریک می کند و تولید گلوکز هگزاتیک را سرکوب می کند.این اقدامات از طریق سیگنال های هماهنگ شده در کبد، بافت پروستات و پانکراس واسطه می شوند.

اثرات بر روی کبد

در کبد، FGF21 گلوکومنئوژنز را با کاهش بیان آنزیم های کلیدی مانند فسفاتوenolpyryrileate carboxykinase (PEPCK) و فسفاتاز گلوکز 6 (G6Pase) سرکوب می کند، این اثر تا حدودی توسط فعال سازی مسیر ERK / 2 و جلوگیری از انتشار CREB و FGF قند طبیعی کمک می کند تا این روش های گلوکز را به عنوان یک مکمل طبیعی ذخیره کند.

علاوه بر این، FGF21 کاهش استاتوز کبدی کبدی، که اغلب با مقاومت به انسولین و بیماری کبد چرب غیرالکولیک (NAFLD) همراه است، با افزایش اکسیداسیون اسید چرب و کاهش کاهش بدون هیچ گونه لیپوموژنز، FGF کاهش چربی کبد 2 - یک محرک اصلی مقاومت به انسولین کبدی کبدی کبدی کبدی کبدی.GF با آزمایش های بالینی NAGF F21 نشان داده است کاهش قابل توجهی در کاهش چربی (به عنوان کاهش چربی کبدی 2، کاهش می دهد.

اثرات بر روی بافت Adipose

FGF21 جذب گلوکز در بافت adipose را از طریق انتقال نوع انتقال دهنده گلوکز 4 (GLUT4) به غشای سلولی تحریک می کند، این اثر مستقل از انسولین است، و باعث می شود FGF21 به ویژه در حالت های مقاومت شدید انسولین، در بافت سفید لیپوose، FGF21 همچنین لیپولیز را تحت برخی از شرایط سرکوب کند، کاهش اسیدهای چرب آزاد گردش که در غیر این صورت ممکن است باعث افزایش آلودگی شدید کبدی شود (به عنوان مسمومیت با زمان جذب).

اثرات بر روی Pancreas

گیرنده های FGF21 و ⁇ klotho در سلول های لوسزالمعده، از جمله سلول های α و β در مطالعات حیوانی، FGF21 از سلول های ⁇ غده از آپوپتووز ناشی از گلودردوز، بنابراین کاهش عوارض کبدی ⁇ گلوکز اکسیداتیو، و استرس رتینوپلاسمی را تحریک می کند.

توسعه درمانی: FGF21 آنالوگ در کارآزمایی های بالینی

با توجه به مزایای متابولیک گسترده آن، چندین آنالوگ FGF21 در آزمایشات بالینی انسانی توسعه یافته و آزمایش شده است.این آنالوگها برای بهبود داروهای مخدر طراحی شده اند - FGF21 دارای نیمه عمر کوتاه حدود 1 تا 2 ساعت است - و برای افزایش قدرت اتصال.

Pegbelfermin (BMS-986036)

Pegbelfermin یک آنالوگ Reegylated Human FGF21 است که توسط بریستول-Myers Squibb. در مرحله 2 کارآزمایی برای استاتوتوتوپاتی معده غیر آلیکولیک (NASH) و نوع 2 دیابت، pegbelfermin به طور قابل توجهی کاهش محتوای چربی کبد، بهبود نشانگر فیبروز، و کاهش Hb1 و فیبروز اولیه، همچنین برخی از عوارض جانبی را کاهش داد و همچنین برخی از کاهش یافت.

Efruxifermin (AKR-001، که قبلا AMG 876)

Efruxifermin یک پروتئین مخلوط Fc-FGF21 است که توسط Akero Therapeutics توسعه یافته است.در مرحله 2b Trial برای NASH (به عنوان مثال مطالعه HARMwal)، efruxifermin به میزان قابل توجهی از قطعنامه NASH بدون بدتر شدن فیبروز، و همچنین بهبود چربی کبد، HbA1c و وزن بدن هنگامی که دوز آنالوگ را تحمل کرد، ممکن است با 3 آزمایش های خفیف به خوبی تحمل شود.

سایر آنالوگها در توسعه

چندین درمان مبتنی بر FGF21 در مراحل اولیه قرار دارند. LL-F22 (فرم طولانی مدت FGF۲۱ از LG Chem وعده داده است در مدل های حیوانی بهبود یافته است؛ حتی ممکن است گیرنده های نوع 2 را بهبود بخشد و حتی نتایج نوع 2 را نشان دهد.

چالش ها و مسیرهای آینده

علی رغم وعده درمان های مبتنی بر FGF21، چندین چالش باقی می ماند. اول، مقاومت FGF21 در چاقی - چه به دلیل کاهش بیان ⁇ klotho، التهاب مزمن یا حساسیت گیرنده - ممکن است اثربخشی آنالوگ های FGF21 بیرونی را در بیشتر بیماران به خطر افتاده متابولیک محدود کند. برخی مطالعات نشان می دهد که آنالوگ F21 می تواند با مقاومت طولانی مدت و پایدار مقاومت کند.

اثراتایده آل نگرانی دیگری است. شایع ترین حوادث جانبی در کارآزمایی های بالینی دستگاه گوارش (nausea، اسهال، استفراغ)، که به طور کلی خفیف است، اما ممکن است بر انطباق تاثیر می گذارد. علاوه بر این، FGF21 می تواند باعث کاهش تراکم مواد معدنی استخوان در مدل های پیش بالینی، اگرچه این اثر به وضوح در کارآزمایی های انسانی تا به طور گسترده ای مشاهده نشده است.

انجام و مدیریت همچنین چالش هایی را ایجاد می کند. اکثر آنالوگهای FGF21 به تزریق های هفتگی زیر پوستی نیاز دارند که ممکن است نسبت به داروهای خوراکی کمتر جذاب باشند.توسعه نسخه های طولانی مدت یا فرمول های تحویل دهان (به عنوان مثال، استفاده از پپتیدها با ثبات پیشرفته یا نانو کاربر) می تواند راحتی و راحتی بهبود یابد.

جهت های آینده شامل بررسی درمان های ترکیبی است.با توجه به مکانیسم های مکمل FGF21 برای آگونیست های گیرنده GLP1، آگونیست های GIP و تیازولدینی، co-administration ممکن است اثرات شبهات هم افزایی بر کاهش وزن و کنترل گلیک را در جوندگان نشان دهد که ترکیب آنالوگ های FGF21 با GLP1 مشتاقانه انتظار می رود که یک ترکیب بهتر از کاهش وزن باشد.

علاوه بر این، درک مقررات خاص مربوط به مسائل از سیگنال FGF21 می تواند به درمان های هدفمند تر اجازه دهد.به عنوان مثال، افزایش FGF21 عمل در مغز بدون تاثیر بافت های محیطی ممکن است اشتها را بدون از دست دادن استخوان کاهش دهد، به طور مشابه، توسعه آگونیست های ضد سوگیری که ترجیح می دهند برخی از نوع FGFR را فعال کنند می تواند از اثرات نامطلوب متابولیک را از بین ببرد.

در نهایت، نقش FGF21 در سایر بیماری ها - مانند بیماری های قلبی عروقی، بیماری مزمن کلیوی و بیماری کبد چرب غیرالکولیک - به طور فعال مورد بررسی قرار می گیرد. خواص ضد التهابی و ضد انگلوتوتیک هورمون ممکن است سودمندی آن را فراتر از اختلالات متابولیک گسترش دهد. سال های آینده احتمالا موجی از داده های بالینی را مشاهده می کنند که پتانسیل کامل و محدودیت های درمانی FGF را روشن می کند.

نتیجه گیری

عامل رشد فیبروبل 21 یک هورمون متابولیک حیاتی است که تعادل انرژی، هومیوپاتی گلوکز و متابولیسم چربی را ادغام می کند. اقدامات آن در کبد، بافت Adipose، پانکراس و مغز آن را به یک تنظیم کننده منحصر به فرد قدرتمند از کل متابولیسم بدن متصل می کند، با توجه به این عوامل درمان، مقاومت FGF چالش را ایجاد می کند، اما آنالوگ مهندسی شده است که توانایی قابل توجهی برای بهبود موانع تایید چربی، و جلوگیری از کاهش وزن طولانی مدت به عنوان عوامل درمان بالینی و جلوگیری از دست دادن آن را نشان می دهد.