ویتامین D: یک لینک ژنتیکی کلیدی در بیماری های خود ایمنی

بیماری های ایمنی زمانی بوجود می آیند که سیستم ایمنی بافت های بدن را به عنوان خارجی تشخیص می دهد و حمله ای به آنها می کند.بیش از 80 شرایط ایمنی مشخص شناسایی شده است، به طور جمعی تقریباً 5 تا 10 درصد از جمعیت جهانی را تحت تاثیر قرار داده است، در حالی که محرک های دقیق همچنان گریز ناپذیر هستند، یک ترکیب پیچیده از عوامل محیطی و پیش بینی ژنتیکی به طور گسترده ای پذیرفته شده است.

ژن VDR برای دهه ها مورد مطالعه قرار گرفته است، اما پیشرفت های اخیر در ژنوتپینگ و متاآنالیز های بزرگ در مقیاس بزرگ، وضعیت خود را به عنوان یک شکاف کلیدی برای چندین بیماری خود ایمنی تقویت کرده اند. درک اینکه چگونه انواع ژنتیکی رایج در این گیرنده تغییر عملکرد ایمنی برای باز کردن آسیب شناسی از autoimmunity و توسعه روش های پیشگیری شخصی و درمان شخصی سازی مهم است.

سیستم ویتامین D: بیش از سلامت استخوان

ویتامین D یک هورمون جدایی ناپذیر است که به دلیل نقش آن در هومیوپاتی کلسیم و متابولیسم استخوان شناخته شده است، با این حال، نفوذ آن بسیار فراتر از اسکلت گسترش می یابد.شکل فعال، 125-di هیدروکسی ویتامین D3 (caltriol)، به ژن های گردشی ویتامین D (VDR)، یک عامل رونویسی هسته ای که در تقریبا تمام بافت ها بیان شده است، از جمله تنظیم مجدد سلول های ایمنی (واژن دیواژن دیواژن فعال شده است.

VDR در مقررات Immune

در سیستم ایمنی، سیگنال VDR نقش دوگانه ای ایفا می کند: ایمنی ذاتی را در حالی که محدود کردن پاسخ های ایمنی تطبیقی به طور خاص، آن را افزایش می دهد تولید پپتیدهای ضد میکروبی مانند کاتالسین و دفنین، کمک به ایمنی بدن در هر دو اثر ایمنی بدن به طور همزمان، آن را تعدیل می کند تمایز سلول Tactive (Treg) و جلوگیری از تغییر ایمنی به دلیل این عملکرد ایمنی و ایمنی ضروری است.

VDR همچنین بر عملکرد سلول های ضد ژن-presenting مانند سلول های ⁇ ی تأثیر می گذارد. تحت تأثیر calcitriol، سلول های ⁇ asticitis یک enoenotype tolerogenic را اتخاذ می کنند: آنها سطوح پایین تر مولکول های تحمل هزینه را بیان می کنند و تولید interleukin-10، که نسل Treg را تقویت می کند، به ویژه در بافت های گوارشی که در آن تحمل زیست محیطی برای جلوگیری از تغییرات ژنتیکی و جلوگیری از آن باید به طور بالقوه جلوگیری از تجزیه و تجزیه و تحلیل ژنتیکی و تحلیل کند.

تنوع ژنتیکی ژن VDR

ژن VDR در کروموزوم 12q13.11 قرار دارد و شامل چندین سایت پلیمورفیک است که بر بیان ژن، ثبات mRNA و ساختار پروتئین تأثیر می گذارد.تخصوصی ترین پلی مورفیسم تک نوکلئوتید (SNPs) شامل FokI (از 85251)، Bsmharmme (از 1544410)، ApaI (rs79732) و Taqme (معمولاً با هم تفاوت دارند.

Polymorphism Location Functional Effect
FokI (rs2228570) Exon 2 (start codon) Alters translation start site, producing a shorter, more active VDR (ff) vs. longer, less active form (FF).
BsmI (rs1544410) Intron 8 Associated with altered mRNA stability; b allele linked to higher VDR expression in some studies.
ApaI (rs7975232) Intron 8 Non-coding; may be in linkage with BsmI, affecting gene regulation indirectly.
TaqI (rs731236) Exon 9 (silent mutation) Does not change amino acid but may affect mRNA splicing or stability; often linked with BsmI and ApaI.

FokI: تابع پیشگام

پلی مورفیسم خطی FokI تنها چیزی است که منجر به تغییر ساختاری در پروتئین VDR می شود. Callele (که اغلب به عنوان "f" شناخته می شود) یک شروع جایگزین را ایجاد می کند، تولید پروتئین VDR که سه نوع اسید آمینه کوتاه تر است، این گیرنده برش یافته های فعال تر ممکن است به دلیل کاهش میزان فعالیت های ضد میکروبی، به طور موثر تر باشد.

BsmI، ApaI و TaqI: تنظیم مقررات و تنوع های مرتبط

BsmmI، ApaI و TaqI در هیدروژیک یا پلی مورفیسم های مترادف است که توالی پروتئین VDR را تغییر نمی دهد، اما آنها در مناطقی قرار دارند که می توانند بر آرتریت mRNA، ثبات یا میزان بیان آن تأثیر بگذارند. Slombm BIM تمام پیش بینی های B(abence site) با کاهش خطر ابتلا به دیابت و یا BloIposis به عنوان مثال SloI.

VDR Polymorphism در بیماری های خاص autoimmune

ارتباط بین انواع VDR و خطر بیماری های خود ایمنی در مطالعات متعدد در مورد کنترل مورد بررسی قرار گرفته است.در زیر یافته های کلیدی برای شرایط مورد مطالعه، با تاکید بر متاآنالیز های اخیر و داده های بزرگتر جمع آوری شده است.

چندین Sclerosis (MS)

مولتیپلروز چندگانه یک بیماری مزمن کاهش دهنده از سیستم عصبی مرکزی است.شواهد اپیدمیولوژیک که سطوح ویتامین D را به خطر بالاتر MS نزدیک می کند، به طور نامتناسب قوی است و پلی مورفیسم های VDR می توانند تشخیص دهند که ترکیب بزرگ متاآنالیز با Tizaoui et al. (2015) نشان داد که FokI تمام مطالعات و Bvirm همه افراد مبتلا به طور قابل توجهی افزایش یافته است.

آرتریت روماتوئید (RA)

آرتریت Rheumatoid یک اختلال التهابی سیستمیک است که عمدتا بر مفاصل تأثیر می گذارد. مطالعات متعدد نشانگرهای VDR و خطر RA را بررسی کرده اند، با نتایج مختلف توسط قومیت. A متاآنالیز بیش از 4000 مورد گزارش داده است که TaqI Tept ژنوping به عنوان آسیب های بالینی بیشتر در برابر RA، در حالی که BmI enored در جمعیت آسیایی خطر ابتلا به عفونت های جالب توجه است، اما BMEI فقط با آسیب های تشخیص و BDRI به عفونت های بالینی مرتبط است.

دیابت نوع 1 (T1D)

نتایج دیابت نوع 1 از تخریب خود ایمنی سلول های بتا پانکراس. VDR چند مورد از مطالعات ارتباط در سراسر ژنوم (GWAS) گزارش شده است که FokI Fallele به عنوان آسیب پذیری فعال در برخی از گروه های مختلف از ویروس HDR1، در حالی که BenomI Bele به نظر می رسد محافظت کننده است. A مطالعه اخیر در جمعیت اروپایی نشان داد که افراد مبتلا به BokI مبتلا به تشخیص خاص از VDR1 است.

سیستم Lupus Erythematosus (SLE)

SLE یک بیماری سیستم ایمنی سیستمیک protogenetic با دخالت چندسازمانی است.شواهد برای پلی مورفیسم های VDR در SLE مخلوط اما پیشنهاد کننده است.یک متاآنالیز توسط لی و Bae۲۱ (20 نشان داد که ارتباط قابل توجهی بین TaqI Teptitis و SLE در جمعیت آسیایی وجود دارد.در مقابل، FokI و Bm به طور کلی ضعیف هستند، اشاره می کند که به این تفاوت های ژنتیکی و به علت کاهش میزان آسیب پذیری و اختلال در بدن، به طور معمول، به برخی از عوارض ژنتیکی و کاهش میزان اثرات DDR.

بیماری های التهابی (IBD)

IBD، شامل بیماری کرون و کولیت زخم، همچنین با انواع VDR مرتبط است. ApaI aallele با افزایش خطر بیماری کرون در یک مطالعه بزرگ اروپایی مرتبط است.از نظر مکانیکی، سیگنال VDR برای حفظ یکپارچگی انسداد روده و تنظیم پاسخ های ایمنی محلی حیاتی است. Polymorphism که کاهش فعالیت VDR ممکن است این ایده را بهبود بخشد، و باعث بهبود سریع تر شدن سلول های VDR می شود.

سایر شرایط autoimmune

فراتر از بیماری های عمده بحث شده، پلی مورفیسم های VDR در بیماری تیروئید خود ایمنی (بیماری Graves و تیروئید Hashimoto)، پسوریازیس و بیماری سلیاک برای بیماری تیروئیدی، مسیرهای FokI fall ممکن است خطر را در جمعیت آسیایی افزایش دهد، اما مطالعات اروپایی منفی بوده است.در مطالعات پسوریازیس، اهمیت BIele ایمنی بدن در تمام بیماری های خاص Telia نشان می دهد.

مکانیسم های مرتبط با VDR Polymorphism

چگونه تغییرات ژنتیکی ظریف در VDR منجر به افزایش خطر خود ایمنی می شود؟ مسیرها چند وجهی هستند:

  1. [FLT: 1] کاهش سیگنال VDR باعث می شود که رشد سلول T به سمت Th1 / Th17 enotypes در حالی که القاء Treg را مختل می کند، این عدم تعادل به autoimmunity منجر می شود. این اثر در حضور سطح پایین ویتامین D، ایجاد یک ضربه دو برابر افزایش می یابد.
  2. ارائه آنتی ژن منظم: VDR modulates تشک سلول های هیدروتراتیک را تحریک می کند.
  3. دفاع ضد میکروبی را مختل می کند: عملکرد Weak VDR تولید کاتالاژین را کاهش می دهد، پیش از آن به عفونت هایی که می توانند به عنوان محرک های خود ایمنی عمل کنند (به عنوان مثال، ویروس اپستین-بارر در MS، Coxsackie در T1D Polymorphism تغییر می کند که ممکن است باعث تحریک آنتی بیوتیک های ضد میکروبی شود.
  4. [FLT: 1] فعالیت VDR به طور محکم با تبدیل محلی 25 (OH)D به 1,25 (OH)2D توسط CYP27B1 مرتبط است. Polymorphism که عملکرد پایین VDR ممکن است یک "کمبود ویتامین D عملکردی" ایجاد کند، حتی زمانی که سطوح نرمال باشد، زیرا گیرنده خود را به هورمون واکنش پذیر، علی رغم سیگنال های کافی، کمتر فعال می کند.
  5. تعاملات اپی ژنتیک: پلی مورفیسم VDR ممکن است بر الزام فاکتورهای رونویسی که خود بیان VDR را تنظیم می کنند، تأثیر بگذارد، و منجر به علامت گذاری اپی ژنتیک از لوکوس VDR می شود.

مفاهیم بالینی: از پیش بینی ریسک تا درمان شخصی

درک پلی مورفیسم های VDR در را به رویکردهای پزشکی دقیق برای بیماری های خود ایمنی باز می کند.برنامه های بالقوه متنوع و به طور فزاینده ای توسط داده های بالینی اولیه پشتیبانی می شوند.

ریسک استراتژی

Genotyping برای VDR SNPs، به ویژه FokI و BsmI، می تواند به شناسایی افراد در معرض خطر ژنتیکی بالاتر کمک کند، هنگامی که همراه با ارزیابی وضعیت ویتامین D، یک نمایه خطر شخصی شده می تواند تولید شود، به عنوان مثال، فرد مبتلا به شاخص های ژنتیکی BsmI enotype و سرم پایین 25 (OHD) ممکن است مطالعات بزرگ یا اقدامات پیشگیرانه تر مانند نمونه های اولیه خطر ابتلا به بیماری VDR را تأیید کند.

استراتژی های مکمل سازی

توصیه های فعلی ویتامین D در سراسر جمعیت است و برای تنوع ژنتیکی در VDR. افراد با "کم عملکرد" VDR ممکن است نیاز به فرم های بالاتر یا مختلف مکمل (به عنوان مثال، کالری به جای دوز بالا با روش های بالینی V.D.) برای دستیابی به گیرنده های بالینی تصادفی بیشتر است. چندین کارآزمایی آزمایشی آزمایش های آزمایشی در حال بررسی روش های دارویی و مکمل MS هستند که در آن ها به طور دقیق تر توصیه می شود.

توسعه درمان های VDR-Targeted Therapeutics

VDR یک هدف دارویی است. @ یک آگونیست های مصنوعی VDR، مانند calcipotriol و paricalcitol، به ترتیب برای پسوریازیس و تنظیم کننده بیماری های کلیوی توسعه یافته اند، این عوامل می توانند به طور بالقوه برای درمان خود ایمنی استفاده کنند، با دوزهای تنظیم شده بر اساس VDRtype برای به حداقل رساندن عوارض جانبی مانند هیپرکلمی، پروفایل های ایمنی جدید که به طور بالقوه می تواند به آنها کمک کند تا از مولکول های ایمنی بدن و ایمنی بدن جلوگیری کنند، از آن جلوگیری کنند، از آن جلوگیری کنند، از آن ها استفاده کنند، و یاوتوبولی که باعث می شود.

چالش ها و شکاف های تحقیقاتی

علی رغم انجمن های امیدوار کننده، این زمینه با موانع متعددی مواجه است که نتایج متناقض در مطالعات به دلیل اندازه های نمونه کوچک، استحکامات قومی و عدم حساب وضعیت ویتامین D یا قرار گرفتن در معرض آفتاب رایج است، بسیاری از مطالعات اولیه کمتر از 200 شرکت کننده داشتند، که منجر به کمبود قدرت آماری برای تشخیص اندازه های اثر چند منظوره و تعاملات زیست محیطی ژن پیچیده است و نیاز به مطالعات بزرگ، به خوبی نمونه برداری شده با استفاده از اطلاعات تصادفی بیشتر از نور خورشید، به جای استفاده از اثرات تصادفی و تجزیه و تجزیه و تجزیه و تحلیل دقیق تر از طریق سایر عوامل اثر SNP.

یکی دیگر از شکاف های عمده فقدان مطالعات عملکردی است که به طور مستقیم نشان می دهد که چگونه VDR SNPs عملکرد سلول ایمنی را در انسان تغییر می دهد. اکثر دانش مکانیکی از آزمایش های آزمایشگاهی با سلول های پیشگیری از مصرف مکمل VDR یا انتقال از کلیه های خاص به خطوط سلول می آید.تبدیل این یافته ها به سلول های ایمنی اولیه انسان از افراد شناخته شده VDRenotype ضروری است.

نتیجه گیری

پلی مورفیسم های گیرنده ویتامین D یک عامل مهم ژنتیکی در خطر ابتلا به بیماری های خود ایمنی را نشان می دهند، با تغییر بیان و عملکرد VDR، انواع مانند FokI، BsmI، ApaI و TaqI تغییر تنظیم ایمنی، تعادل به خودآشایی در افراد حساس را تسهیل می کند، در حالی که هیچ نوع منفرد پیش بینی قطعی است، از شواهد تجمعی در تشخیص بیماری های اولیه، به عنوان قوی ترین نوع درمان عفونت VDR، پشتیبانی می کند.

برای مطالعه بیشتر، بررسی اصلی در مورد پلی مورفیسم در چند اسکلروز ، meta- Analysis of VDR] در نوع 1 دیابت نوع 1 [FLT3] و بررسی در ویتامین Dمونوulation [F5] [F5] [F2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [2 ] [و [در مورد تجزیه و بررسی در مورد بررسی در مورد بررسی در مورد بررسی در مورد استفاده از یک بررسی در مورد بررسی در مورد بررسی در مورد استفاده از یک مطالعه اضافی در نوع آرتریت در نوع عفونت در نوع عفونت در نوع عفونت های مختلف در نوع عفونت های مختلف در نوع عفونت های مختلف در نوع عفونت های مختلف در نوع عفونت های مختلف ] و بررسی در نوع عفونت های مختلف ] و بررسی در نوع عفونت های مختلف در نوع عفونت های مختلف در نوع عفونت های مختلف در نوع عفونت های