دیابت نوع 1 (T1D) یک بیماری پیچیده خود ایمنی است که از تخریب ایمنی سلول های بتا تولید کننده انسولین در پانکراس حاصل می شود، این بیماری به طور معمول در دوران کودکی یا نوجوانی ظاهر می شود، اگرچه می تواند در هر سنی ظاهر شود، در حالی که محرک های زیست محیطی مانند عفونت های ویروسی و عوامل تغذیه ای پیچیده هستند، ژنتیک نقش مهمی در تعیین پیشگیری از حساسیت فردی ایفا می کند.

معماری ژنتیکی دیابت نوع 1

دیابت نوع 1 یک اختلال چندوژنیک است، به این معنی که بسیاری از ژن ها به خطر آن کمک می کنند. قوی ترین جزء ژنتیکی در منطقه انسان] آنتی ژن (HLA) است.[۱۰] در رابطه با این روش های بتا ۶، که در نهایت ۴۰ تا ۵۰ درصد از خطر ژنتیکی قابل اندازه گیری را تشکیل می دهد، پروتئین های حیاتی برای تشخیص ایمنی و تحمل سلول های ایمنی را مشخص می کند ( Beyond-HLA)

HLA Genes: عوامل اصلی تعیین کننده ریسک

ژن های HLA II (HLA-DR][FLT1]، HLA-DQ] [FLT3]، و DLT-LT، به طور قوی به سلول های TLT6:5 ژن های T1D. این مولکول های کدگذاری شده که به طور کلی به سلول های T6 (r) کمک می کنند.

غیر HLA Genes: اصلاح مقررات Immune

فراتر از HLA، چندین عملکرد ایمنی خوب و قابلیت تشخیص سلول های بتا:

  • [INS]: تعداد متغیر تکرار (VNTR) بالادستی ژن انسولین بر بیان انسولینی شما تاثیر می گذارد. کلاس INTR Alleles (تکرار کوتاه) بیان انسولین، تضعیف تحمل مرکزی و افزایش T1D خطر کلاس III همه (طولانی) تکرار می شود.
  • این ژن کدوئید tyrosatase (LYP)، یک تنظیم کننده منفی سیگنال گیرنده سلول T، R620W (rs2476601) یک جهش عملکرد است که فعال سازی سلول T، منجر به کاهش فعالیت تنظیم کننده و سلول های التهابی مانند دیگر بیماری های خودمونوی و همچنین خطر ابتلا به لوپوس می شود.
  • [Fleukin-2] زنجیره آلفا گیرنده (CD25] برای بقای سلول T تنظیم کننده و عملکرد سلول های T ضروری است. Variants در IL2RA (به عنوان مثال، rs12725) کاهش بیان CD25، آسیب رساندن به تنظیم کننده Tostasis و ترویج گسترش سلول Tactive.
  • Cytotoxic T لنفاویocyte-Syte-Spiv که مانع پاسخ سلول T می شود. Polymorphisms در CTLA4 (مانند rs3087243) با تنظیم سلول T تغییر یافته و حساسیت T1D مرتبط است.
  • ]IFIH1: این ژن MDA5 را کد می کند، سنسور سیتوپلاسمی برای RNA ویروسی. Variants که کاهش فعالیت MDA5 است، احتمالاً به این دلیل که آنها پاسخ ایمنی ذاتی به عفونت های وارد کننده را که می تواند autoimmunity سلول بتا را تحریک کند، مرطوب می کند.

بسیاری از ژن های دیگر (از جمله [FLT1] ، ORMDL3 ، و CLEC16A - با استفاده از مکانیسم های خطر به طور فزاینده ای از این نوع های سیگنال دهی ژنتیکی (LA) ترکیب شده است.

ژن - تعامل در T1D

به تنهایی، استعداد ژنتیکی توسعه T1D را تضمین نمی کند؛ عوامل محیطی به عنوان محرک های ضروری یا اصلاح کننده ها عمل می کنند. افزایش سریع بروز T1D در دهه های گذشته - به ویژه در کشورهای غربی - به تأثیرات زیست محیطی قوی اشاره می کند. درک اینکه چگونه ژن ها و محیط زیست برای شناسایی عوامل خطر قابل اصلاح و مداخلات بالقوه حیاتی هستند.

عفونت های ویروسی

ویروس های Enteroviruses، به ویژه ویروس های Coxsackie B، مدت ها به عنوان محرک ها مشکوک شده اند.مطالعات آینده نگر مانند (عاملات زیست محیطی دیابت در جوان) محققان دریافتند که عفونت های مختلف در زندگی اولیه با توسعه خودکار در ژن های قوی تر ارتباط دارند، اگر چه آنتی ویروس های ضد ویروس بالا هستند:

عوامل رژیم غذایی

رژیم اولیه نوزاد نقش مهمی ایفا می کند. TRIGR (Trial to cut IDDM در مطالعه ژنتیکی در معرض خطر) نشان داد که مصرف مکمل های ویتامین به طور گسترده ای هیدروت یافته (به ویژه فرمول شیر گاو) کاهش میزان autoantibodies چندگانه است.

Microbiome

میکروبیوم روده بر توسعه سیستم ایمنی و تحمل کودکان که T1D را توسعه می دهند، اغلب میکروبیوم کمتری را با کاهش سطح باکتری های تولید کننده (به عنوان مثال، پیش بینی میکروبی (FLT1) نشان می دهد؛ و mmFaecalibacterium [F3:3] اسیدهای چرب کوتاه (SCRA) را پشتیبانی می کند، اما تمایز های تنظیم کننده (F) ممکن است.

ویتامین D و Sun Exposure

کمبود ویتامین D به طور مداوم با افزایش خطر T1D مرتبط است. ویتامین D پروتئین اتصال دهنده (VDBP) انواع ژن (به عنوان مثال، GC rs7041] تأثیر ویتامین D در نور خورشید، که کاهش ویتامین D الزامات و همچنین اثرات تنظیم کننده مستقیم (به عنوان مثال، اوایل، B-it در مورد استفاده قرار می گیرد، ممکن است در معرض نور تصادفی توضیح دهد.

اپی ژنتیک: رابط ژن ها و محیط زیست

تغییرات اپی ژنتیک - مانند متیلاسیون DNA، کاهش وزن اوستون و RNA های غیر کد نویسی - تاثیر عوامل محیطی بر بیان ژن بدون تغییر توالی DNA را در T1D، دیستروفی اپی ژنتیک در سلول های ایمنی و سلول های بتا مشاهده شده است.به عنوان مثال، مطالعه ای از اختلاف تک پیگوتیک برای T1D، پیدا کردن الگوهای ضد میکروبی و عفونت های ویروسی را به طور بالقوه می تواند تغییر دهد.

آزمایش ژنتیکی و ارزیابی ریسک

تست ژنتیکی برای ریسک T1D در درجه اول در تنظیمات تحقیقاتی مورد استفاده قرار می گیرد، اگرچه ارزش ترجمه آن در حال رشد است. چندین برنامه غربالگری در مقیاس بزرگ مانند TrialNet [FLT 1] (نوع 1 دیابت TrialNet) و Fr1da مطالعه در بایرن، استفاده از ترکیبی از فرصت های اولیه تشخیص و پیشگیری از کودکان در این بیماری است.

انواع آزمایشات ژنتیکی

  • HLA Typing: تعیین کننده های خاص با خطر بالا (DR3 /DR4DQ8) و محافظ آلل ها.این مقرون به صرفه ترین گام برای غربالگری ژنتیکی است.
  • ] امتیازات خطر بحرانی (GRS): اثرات Aggregate از انواع مختلف خطر (HLA و non-HLA) به یک شماره واحد می تواند خطر را در سراسر جمعیت تبعیض؛ به عنوان مثال، 10٪ برتر GRS در نوزادان دارای خطر T1D بالاتر در مقایسه با پایین استخدام GR نیز برای شرکت کنندگان بالینی بالا است.
  • تست خودکار ضد بدن: چهار هسته اصلی آنتی بادی های هسته ای (GAD65، IA-2، ZnT8 و autoantibodies انسولین) را اندازه گیری می کند، در حالی که نه به شدت ژنتیکی، autoantibody مثبت بودن یک مطالعه کاربردی از دیسیزاسیون ایمنی را فراهم می کند که ریسک ژنتیکی را تکمیل می کند.
  • ] ارزیابی تاریخ خانواده: افراد با درجه اول نسبت به T1D تقریبا یک خطر 3 تا 5٪ طول عمر (در مقایسه با 0.3 - 0.5٪ در جمعیت عمومی) سابقه خانوادگی همچنان نقطه شروع مهم برای مشاوره ژنتیکی است.

ملاحظات اخلاقی و عملی

آزمایش ریسک ژنتیکی در کودکان، سوالات اخلاقی در مورد برچسب زدن، اضطراب و احتمال بروز آن را افزایش می دهد، با این حال، مطالعات نشان می دهد که والدین به طور کلی اطلاعات خطر را به خوبی در کنار مشاوره مناسب انجام می دهند.در دسترس بودن در معرض چالش های ژنتیکی مستقیم به مصرف کننده ممکن است مشابه غربالگری باشد: تفسیر T1D- GRS نیاز به اعتبار بالینی دارد و مصرف کنندگان ممکن است نتایج پیش بینی شده را به طور معمول ادغام کنند.

مفاهیم پیشگیری و درمان

درک ژنتیک T1D دارای پیامدهای مستقیم برای طراحی آزمایشات پیشگیری و توسعه درمان هایی است که اختلال ایمنی اساسی را هدف قرار می دهند نه اینکه فقط قند خون بالا را مدیریت کنند.

پیشگیری اولیه

مطالعات متعدد در حال آزمایش مداخلات در نوزادان در معرض خطر ژنتیکی قبل از ظهور آنتی بادی (FLT:0) PathwayTrialNet برای پیشگیری مطالعه از GRS برای ثبت بستگان استفاده می کند؛ مداخلات شامل انسولین خوراکی (برای تحمل) و teplizumab (یک کنسرسیوم ضد سی دی سی دی سی دی سی که به طور متوسط نشان داده شده است.

آنتی ژن-Specific Immunoتراپی

بینش ژنتیکی به شناسایی اینکه آنتی ژن ها برای هدف قرار دادن کدام آنتی ژن ها هستند کمک می کند، به عنوان مثال، افرادی که دارای اسید انسولین بالا هستند، بیان انسولین را کاهش داده اند و انسولین را به یک واکسن مهم تر از autoantigen تبدیل می کنند که از پپتیدهای انسولین مصنوعی استفاده می کنند (به عنوان مثال، alum-desd انسولین B-chain) برای تشخیص روش های ایمنی بدن که توسط مولکول های خاص بتا-LA ارائه شده اند، آزمایش می شوند.

سلول های بنیادی و ژن درمانی

سلول های بنیادی تقویت شده (iPSCs) از بیماران T1D می توانند برای مدل سازی خطر ژنتیکی در یک ظرف استفاده شوند، کشف مکانیسم های بیماری بیشتر ویرایش ژن (CRISPR) امکان اصلاح آلل های محافظت کننده یا پاتوژن را فراهم می کند؛ با این حال، با توجه به ماهیت پلیوژنیک، ویرایش ژن در حال حاضر امکان پذیر نیست.

آینده تحقیقات ژنتیک در T1D

این زمینه فراتر از GWAS سنتی حرکت می کند تا فواصل چندومی را شامل شود، از جمله رونویسی [۱]، پروتئومیکس، و متابولیتیک، برای تعریف پیامدهای عملکردی انواع خطر، RNA تک سلولی (۱) به زودی نشان می دهد که چگونه آلکس های خطر بر زیرمجموعه های سلول های ایمنی خاص (به عنوان مثال، سلول های تنظیم کننده T.۸ + اثر) و پاسخ های کنترل سلول های اکسیژن (F)

نتیجه گیری

ژنتیک دیابت نوع 1 نشان دهنده یک قطعه قدرتمند از پازل در درک این بیماری خود ایمنی است.منطقه HLA صحنه را تنظیم می کند، اما ژن های غیر HLA متعدد، تغییرات اپی ژنتیک و تعاملات زیست محیطی است که تعیین می کند که آیا فرد از خطر ژنتیکی برای autoimmunity کامل استفاده می کند، اما پیشرفت در به دست آوردن ریسک ژنتیکی، کارآزمایی های بزرگ، و برش پیشرفته، جلوگیری از توسعه و جلوگیری از این کد، هنوز هیچ گونه تحقیقات ژنتیکی وجود دارد.