پتانسیل سیستم های پانکوراس بیولوژیکی ترکیبی از اجزای بیولوژیکی و مکانیکی

پتانسیل سیستم های پانکوراس بیولوژیکی ترکیبی از اجزای بیولوژیکی و مکانیکی

توسعه سیستم های پانکراس زیستی نشان دهنده پیشرفت قابل توجهی در درمان دیابت است.این دستگاه های نوآورانه با هدف تقلید از توابع طبیعی پانکراس با ادغام اجزای ژنتیکی و مکانیکی برای تنظیم سطح گلوکز خون به طور موثر، برای میلیون ها نفر از افراد مبتلا به دیابت نوع 1، بار روزانه نظارت گلوکز، انسولین، مصرف و خطر مداوم هیپوگلیسمی همچنان یک چالش پایدار است که سیستم های کنترل بیولوژیکی و یا کاهش کامل تر از طریق سیستم های کنترل دقیق تر، وعده می دهد.

زیست شناسی پشت سیستم های پانکراتیک

عملکرد سلول های جزیره و Glucose Sensing

در هسته هر پانکراس زیستی مصنوعی جزء بیولوژیکی مسئول تشخیص گلوکز و ترشح انسولین است. پانکراس طبیعی این را از طریق خوشه های سلول هایی به نام جزایر لانگرهان ها انجام می دهد که شامل سلول های بتا است که انسولین را در پاسخ به افزایش سطح گلوکز خون محدود می کند.در سیستم های زیستی، این سلول های دارای ظرفیت کافی هستند و فرهنگ محافظت شده توسط دستگاه های شناسایی شده باید از طریق دستگاه های محافظت شود.

تولید کنندگان انسولین سلول های خشک

یکی از امیدوار کننده ترین پیشرفت های این زمینه استفاده از سلول های بتا مشتق شده از سلول های سلول های بنیادی است، زیرا پلاکت های اهدا کننده Cadaveric کمیاب هستند، منابع سلول های سلول های مقیاس پذیر برای پذیرش بالینی گسترده مورد نیاز است. تزریق سلول های بنیادی بدون اینکه سلول های بنیادی را به سلول های فسیلی تزریق کنند و نیاز به سلول های بنیادی بیشتری دارند که می توانند به سلول های تولید کننده انسولین شبیه شوند.

استراتژی های محدود کننده

لایه عایق رابط حیاتی بین سلول های زنده و سیستم ایمنی میزبان است. چندین روش انحصاری وجود دارد، هر کدام با معاملات متمایز وجود دارد:

• مکرون انقباض: سلول ها در داخل یک اتاق بزرگتر یا کیسه قرار می گیرند، اغلب از غشای نیمه قابل هضم با اندازه های منافذ ساخته شده است که اجازه می دهد گلوکز، انسولین، اکسیژن و مواد مغذی عبور در حالی که به استثنای سلول های ایمنی و آنتی بادی ها شامل دستگاه Encaptra از طریق ViaCte و سیستم نقص بتاO2.
• ] میکرونفتاسیون: جزایر فردی یا خوشه های سلولی کوچک با لایه نازک ⁇ پوشانده شده اند، به طور معمول آلجینات مبتنی بر، که محافظت از ایمنی را در حالی که به حداکثر رساندن سطح برای تبادل مواد مغذی است.
• لایه های پلیمری Ultrathin به طور مستقیم به سطوح سلولی اعمال می شود مقاومت انتشار حداقل و کاهش پاسخ بدن خارجی است.

هر استراتژی باید به چالش تحویل اکسیژن و مواد مغذی بپردازد: سلول های کپسوله شده وابسته به انتشار از بافت اطراف هستند و عرضه ناکافی منجر به نکروز مرکزی و از دست دادن عملکرد می شود. نوآوری در مواد زیستی مولد اکسیژن و طرح های دستگاه عروقی به طور فعال برای غلبه بر این محدودیت دنبال می شوند.

بررسی مهندسی مکانیک

نظارت مداوم Glucose Sensors

در حالی که سلول های بیولوژیکی سنجش گلوکز ذاتی را ارائه می دهند، اجزای مکانیکی یک پانکراس مصنوعی زیستی اغلب شامل مانیتورهای مستمر گلوکز (CGMs) برای قرمزundancy، کالیبراسیون و نظارت بر ایمنی است.سیستم های مدرن CGM، مانند کسانی که از Dexcom و ابوت هستند، در حال حاضر به معنای تفاوت های نسبی مطلق (MARD) زیر 10٪، به این معنی است که دقت آنها اندازه گیری های انگشت-چسبی را با پیکربندی سلول های کنترل سازگار می کند.

پمپ های تحویل انسولین و Microfluidics

تحویل انسولین در سیستم های پانکراس زیستی می تواند از طریق دو مسیر اولیه رخ دهد:

• ترشح سلولی مستقیم: سلول های کپسول شده انسولین را به طور مستقیم به بافت اطراف آزاد می کنند یا جریان خون، مشابه یک عضو پیوند شده، این مسیر بیشترین شیب انسولین کبدی را فراهم می کند، اما نیاز به ادغام نزدیک با vasculature دارد.
• تقویت پمپ الکترومکانیک: یک پمپ مینیاتور انسولین را از یک مخزن خارجی برای تکمیل خروجی سلولی ارائه می دهد، این رویکرد اجازه می دهد تا تحویل دقیق پایه و بولوس دقیق و جبران و یا پاسخ سلولی ناکافی. شرکت هایی مانند Tandem دیابت مراقبت و Inlet پمپ هایی را توسعه داده اند که می توانند رابط کاربری را با الگوریتم های کنترل کنند.

پیشرفت های اخیر در تکنولوژی میکروسیزی باعث ایجاد دستگاه های آزمایشگاهی در تراشه شده است که شامل اتاق های فرهنگ سلولی، سنسور گلوکز و میکرو دوزها در یک پلت فرم واحد است.این سیستم های یکپارچه زیستی مصنوعی میکروفلوئیدیک حجم مرده را کاهش می دهند، زمان پاسخ را بهبود می بخشند و رد پای دستگاه را به حداقل می رسانند.

الگوریتم های کنترل و هوش مصنوعی

سیستم کنترل که اجزای بیولوژیکی و مکانیکی را هماهنگ می کند مغز دستگاه هیبریدی است (سیستم های اولیه از ساده ترین کنترل کننده های طبیعی (PID) استفاده می کنند، اما پیاده سازی های حلقه مدرن کنترل مدل (MPC) و الگوریتم های منطق فازی را در مقایسه با داده های درمانی شخصی، 80٪ کنترل زمان را برای بیماران و کنترل مستمر قندهای پزشکی فراهم می کند.

ادغام و چالش های بی طرف

واکنش بدن خارجی و فیبروز

نیرومندترین مانع برای عملکرد طولانی مدت بیوartificial پانکراس، واکنش بدن خارجی است، هنگامی که هر دستگاه کاشته می شود، سیستم ایمنی واکنش هایی را ایجاد می کند که منجر به تشکیل کپسول فیبروس در اطراف ایمپلنت می شود: این مانع کلاژن مانع انتشار گلوکز، انسولین و اکسیژن می شود، در نهایت سلول های کپسوله شده و عملکرد دستگاه های برش خورده را گرسنه می کند.

• پوشش سطح دستگاه با پلیمر های ضدعفونی کننده مانند مواد zwitterionic یا پلی اتیلن گلیکول
• آزاد کردن داروهای ضد التهابی یا سرکوب کننده به صورت محلی از ماتریس دستگاه
• طراحی دستگاه هندسه برای به حداقل رساندن سطح و از بین بردن لبه های تیز که باعث التهاب می شوند
• ایجاد ایمپلنت های عروقی که با بافت میزبان ادغام می شوند به جای جدا شدن از آن

اکسیژن و حمایت از متابولیک

سلول های جزیره دارای تقاضای متابولیک بالا هستند، مصرف اکسیژن در نرخ های قابل مقایسه با بافت های بسیار فعال است.در پانکراس بومی، پلاکت ها دارای واژک های ضخیم هستند، با هر یک از این که مایل به دریافت خون از چندین کاتاری هستند، سلول های مولد شده، در مقابل، به انتشار منفعل از بافت اطراف، که تنها می تواند از سلول های درون 150-200 میکرون نزدیک ترین روش های برشی پشتیبانی کند تا محدودیت های اکسیژن را حل کنند:

• [bLT:0] مواد زیستی مولد کننده: ترکیبات مانند پراکسید کلسیم یا سدیم هر کربنات جاسازی شده در ماتریس دستگاه اکسیژن را از طریق تجزیه شیمیایی آزاد می کنند
• اتاق های کوچک سازی: دستگاه با پورت برای پر کردن اکسیژن روزانه، مانند سیستم بتا-O2، تنش اکسیژن محلی بالا را حفظ می کند.
• فتوسنتز اکسیژنسازی: در ترکیب میکروالگای یا سیانووباکتری برای تولید اکسیژن از طریق فتوسنتز هنگامی که دستگاه در معرض نور قرار دارد
• طرح های دستگاه های عضلانی: [FLT 1] ایجاد داربست متخلخل که تشویق به رشد رگ های میزبان خون در اتاق سلولی

قابلیت اتصال و قابلیت دور بودن دستگاه Biocomibility and Durability

مواد مورد استفاده در دستگاه های پانکراس زیستی باید الزامات دقیق زیستی را برآورده کنند (آنها نباید ترکیبات سمی را به دست آورند، باید در طول سال های کاشت مقاومت کنند و نباید التهاب مزمن را ایجاد کنند، elastomers مکانیکی سیلیکون، پلی ایوتکتیکون (PEEK)، و پلی تروپئو فلورو (ePTFE) به طور موفقیت آمیز در سایر دستگاه های تجزیه و تحلیل زیستی، برای برجسته شدن کامل سلول های زیستی استفاده می شود.

کارآزمایی های بالینی و مطالعات انسانی

نتایج بالینی اولیه فاز

چندین سیستم پانکراس زیستی به آزمایش بالینی پیشرفت کرده اند. (در حال حاضر بخشی از Vertex) PEC-Direct و PEC-Encap سیستم در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 در فاز 1/2 آزمایش نشان داده شده است: سیستم PEC-Direct اجازه می دهد تا عروق سازی مستقیم اتاق سلول را فراهم کند، اما نیاز به ایمنی دارد، در حالی که سلول های ایمنی بدن (F) را شناسایی می کند.

سیستم بتا-O2

سیستم بتا-O2 که توسط Defymed توسعه یافته است، نشان دهنده یک رویکرد ماکروencapsulation با یک اتاق اکسیژن یکپارچه است.در یک کارآزمایی اول انسان، پنج بیمار ایمپلنت حاوی جزایر انسانی دریافت کردند و دستگاه با اکسیژن روزانه از طریق یک پورت زیر برش، چهار بیمار به مثبت بودن C-dexivity دست یافت و کاهش در مناطق ارزیابی پایدار اکسیژن، پس از 6-12 ماه مشاهده شد.

چالش در ترجمه بالینی

علی رغم نتایج اولیه امیدوار کننده، موانع قابل توجه قبل از اینکه سیستم های پانکراس زیستی به درمان استاندارد تبدیل شوند، باقی می مانند:

• دوام طولانی مدت سلول بیش از یک سال همچنان دشوار است.
• دستگاه های کاشت و روش های کاشتن، خطرات جراحی را انجام می دهند
• تنوع بیمار به بیمار در پاسخ ایمنی بر نتایج تاثیر می گذارد
• هزینه کالاهای تولید سلول و تولید دستگاه بالا است
• مسیرهای تنظیم کننده برای محصولات ترکیبی (سلول های + دستگاه) پیچیده هستند

آینده چشم انداز و فن آوری های نوظهور

پیشرفت در Gene Editing

کریس-Cas9 و دیگر ابزارهای ویرایش ژن پتانسیل ایجاد سلول های اهدا کننده جهانی را فراهم می کنند که از تشخیص ایمنی به طور کامل جلوگیری می کنند، محققان سلول های ایزوولت مشتق شده از سلول های بنیادی هستند که فاقد سلول های اصلی هیستوتوتوتوتوتوتوکوم (MHC) هستند که بدون استفاده از یک دستگاه ایمنی، آنها را به طور چشمگیری از سلول های Tpress محافظت می کنند و یا پروتئین های سلول های ایمنی بدن را ساده تر می کنند.

3D Bioprinting and Organoids

بیوتکنولوژی سه بعدی ساخت سازه های بافت را با سازمان دقیق فضایی سلول ها، ماتریس سلول های اضافی و کانال های عروقی را قادر می سازد.برای کاربردهای پانکراس زیستی، محققان ارگانوئیدهای جوهر افشان چاپ می کنند - به حداقل رساندن بافت های پانکراس و پمپ سازی کامل که ترکیب سلولی و معماری طبیعی را بازسازی می کنند، این ارگانوئیدها می توانند در یک برش یکپارچه شده و دستورالعمل های زیستی، چاپ شوند.

انتقال اطلاعات و قدرت Wireless Power and Data Transfer

سیستم های پانکراس زیستی آینده احتمالا انتقال برق بی سیم و تلهومتر داده را برای از بین بردن اتصالات transcutaneous که خطر عفونت را ایجاد می کنند، ترکیب داخله یا ارتباطات نزدیک میدان می تواند سنسور ها و پمپ های کاشته شده را در حالی که انتقال داده های گلوکز و وضعیت دستگاه به یک کنترل کننده خارجی یا برنامه تلفن هوشمند.

ادغام با هوش مصنوعی و پیش بینی Analytics

ثروت داده های تولید شده توسط سیستم های نظارت مستمر - سطح گلوکز، میزان تحویل انسولین، ردیابی فعالیت، الگوهای غذایی - به طور ایده آل برای تجزیه و تحلیل توسط هوش مصنوعی مناسب است. مدل های یادگیری ماشین می توانند ساعت های هیپوگلیسمی و حوادث هیپرگلیسمی را پیش بینی کنند، اجازه می دهد تا بیوژنیک برای تنظیم های فعال انسولین، سیستم یاد می گیرد فیزیولوژی بیمار فردی، از جمله تغییرات ورزش روزانه، و چرخه های هورمون های درمانی که به طور واقعی از کاهش سیستم های درمانی بیماری های دارویی ناشی از کاهش می دهد.

نتیجه گیری

سیستم های پانکراس زیستی که ترکیب اجزای بیولوژیکی و مکانیکی را تشکیل می دهند، همگرایی زیست شناسی سلول، علوم مواد، میکروالکترونیک و کنترل محاسباتی را نشان می دهند.چشم انداز یک دستگاه کاملاً قابل کاشت که تنظیم گلوکز فیزیولوژیک را بدون نیاز به انگشت، تزریق، یا توجه مداوم بیمار از نظر نظری به دست آورد، در حالی که چالش های مربوط به طول عمر، حفاظت از مواد طبیعی، اکسیژن و دوام دستگاه، تنها راه حل های کنترل بالینی در سراسر جهان را ارائه می دهد که نشان می دهد، نشان می دهد، این روش های کنترل بالینی چند ساله.