چالش دائمی شهر اسکار دونور

برای میلیون ها نفر که مبتلا به دیابت نوع 1 و زیرمجموعه ای از افراد مبتلا به دیابت نوع 2 هستند، جایگزین کردن سلول های بتای انسولین از طریق پیوند سلولی سیمی، یک مسیر بالقوه برای معکوس شدن بیماری را ارائه می دهد، این روش به بیماران اجازه می دهد تا کنترل گلوکز نزدیک به حد طبیعی را بدست آورند، که اغلب آنها را از طریق تزریق مکرر انسولین آزاد می کند و خطر ابتلا به بیماری های التهابی را کاهش می دهد.

چگونه پیوند سلول های جزیره کار می کند

پیوند سلول های کدو تنبل شامل جداسازی جزایر لانگرهان ها – انحصارگران سلول هایی که حاوی سلول های بتا هستند – از یک پانکراس اهدا کننده و تزریق آنها به سمت دروازه کبد گیرنده – هنگامی که پیوند داده می شود، این هورمون ها شروع به تولید انسولین در پاسخ به سطح قند خون می کنند، این روش به طور فنی کمتر از پیوند کامل پانکراس است و کاندیداهای خطر ابتلا به بیماری ادمونونونونونونونونوئید را کاهش می دهد.

چرا خوک ها گونه های دونات هستند

خوک ها مدت ها است که به عنوان اهدا کننده حیوانی مطلوب برای پیوند ژنو به انسان در نظر گرفته شده اند، اندازه اندام های آنها با اندام های انسانی قابل مقایسه است، ظرفیت باروری آنها اجازه می دهد تا تولید در محیط های کنترل شده بزرگ شود، و آنها می توانند تحت تعریف دقیق مولکول های بدون ژن (به طور بحرانی، α-α) از انسولین انسان با یک اسید آمینه، و خوک ها واکنش نشان می دهد تا به تحریک گلوکز تقریبا مشابه در تلاش های ضد گلوکز تبدیل شده است.

تغییرات ژنتیکی در خوک های دانور

  • کور کردن GGTA1: اپیتوپ α-gal را حذف می کند، جلوگیری از رد شدن بیش از حد حاد در پیوند خوک به شخص ثالث.این اصلاح منفرد پایه و اساس تمام تلاش های مدرن xenoTranstosphereing است.
  • پروتئین های تنظیم کننده مکمل انسان: بیان hCD46 یا hCD55 مانع فعال سازی مکمل در Endothelium پیوند می شود، کاهش از دست دادن پیوند اولیه از آسیب های مکمل.
  • عوامل ترومبوسلین و ضد انعقادی انسان: خطر ترومبوموز در داخل جزایر پیوند خورده، علت شایع نارسایی پیوند زودرس به دلیل واکنش التهابی فوری خون (IBMIR) را کاهش می دهد.
  • Immunoformy transgenes: به عنوان مثال، بیان CTLA4-Ig یا PD-L1 کمک می کند تا پاسخ های سلول T را پایین بیاورد، ارائه حفاظت از ایمنی محلی بدون سرکوب سیستم های سیستمیک.
  • ویرایش مبتنی بر کریسپرون، حذف ویروس های مقاوم به سرطان را از ژنوم خوک، پرداختن به یک نگرانی ایمنی کلیدی است.

دانلود بازی Bricing the Immunoological Divide

علی رغم تغییرات ژنتیکی، رد ایمنی بزرگترین مانع برای موفقیت طولانی مدت ژنوتیوژون است، حتی با تخریب α-gal و مقررات تکمیل، محیط منع سلولی توسط سلول های T، سلول های طبیعی قاتل و ماکروفاژها یک مانع شدید از تزریق اکسیژن است. A طیف وسیعی از استراتژی های اصلاح شده برای غلبه بر این مورد بررسی قرار می گیرد.

تکنولوژی های یکپارچه سازی در جزئیات

  • ] میکرونفتاسیون: جزایر در کپسول های کروی آلکت (300-400 μm قطر) که آزمایشات بالینی با استفاده از این روش ایمنی را نشان داده اند، اما عملکرد پیوند طولانی مدت به دلیل فیبروز.
  • مکرون ظرفیت سازی: دستگاه هایی مانند کیسه صخره حاوی صدها پلاکت در یک اتاق پلاندار با غشای ایمنی است.
  • داربست های آزاد کننده: مواد زیستی جدید شامل ترکیبات اکسیژن مولد یا vascularization مستقیم برای حمایت از بقا و عملکرد کپسوله شده است.

نگرانی های ایمنی: Zoonoses و ابعاد اخلاقی

خطر انتقال بیماری های متقابل (Xspecies) یک نگرانی مرکزی در ژنوتیوژناز از زمان آغاز آن بوده است.و به ویژه آنتی ویروس های مقاوم به سرطان (PERVs) به دقت در ژنوم خوک ادغام شده اند و می توانند سلول های انسانی را در vitro آلوده کنند، در حالی که هیچ انتقال PERV در کارآزمایی های بالینی یا بیمارانی که بافت خوک را دریافت کرده اند، خطر ابتلا به کپی های دقیق در سلول های پیشرفته، در سال 2017 را کاهش دهند.

ملاحظات اخلاقی همچنین باعث می شود که منتقدان سوالاتی در مورد رفاه خوک های اصلاح شده ژنتیکی در تاسیسات انزوا، اخلاق استفاده از حیوانات به عنوان کارخانه های عضو، و روند رضایت آگاهانه برای گیرندگان که خطرات طولانی مدت ناشناخته را قبول می کنند، متفاوت است: برخی از مقامات اسلامی و یهودی اجازه می دهند محصولات خوک برای ضرورت درمانی، در حالی که دیگران نیاز به بحث بیشتر درک عمومی از انتقال x از خطرات قوی حیوانات و مطمئن بودن در مورد خطرات ارتباطی اخلاقی و شفاف است.

نظارت بر ایمنی محافظ در XenoTransgene

  • ] غربالگری سرطان: گله های دانور باید برای یک لیست تعریف شده از باکتری ها، قارچ ها، ویروس ها و مکمل ها مورد بررسی قرار گیرند.
  • نظارت بر ژنومیک: وضعیت PERV با استفاده از استاندارد های حساس PCR و رونویسی معکوس تأیید شده است تا اطمینان حاصل شود که هیچ ویروس جایگزین نشده وجود دارد.
  • ] نظارت بر والدین: Recipients تحت نمونه های دوره ای خون برای تشخیص PERV و تغییرات سرولوژیک، با نمونه های بایگانی شده برای دهه ها.
  • بایگانی مربوط به مواد: نمونه های خوک های اهدا کننده و بیوپسی گیرنده برای تجزیه و تحلیل های گذشته ذخیره می شوند اگر سیگنال ایمنی ظاهر شود.
  • ] جهانی registries: همکاری بین المللی نتایج و حوادث بالقوه نامطلوب در سراسر مراکز را ردیابی می کند، تسهیل اشتراک گذاری سریع داده ها.

پیشرفت در مطالعات بالینی و پیش بالینی

آزمایشات بالینی اولیه کاشتن سیگن در دهه 1990 در سوئد و مکزیک آغاز شد، اما نتایج به دلیل رد ایمنی، اخیرا، کارآزمایی های ساختاری شده در نیوزیلند، آرژانتین و چین با استفاده از سلول های آنزیمی غیر آلی، باعث شده است که مقامات نیوزیلند گزارش داده اند که خوک های حاوی اسید آمینه در بیماران مبتلا به کاهش پایدار در سلول های آلوده به انسولین و جلوگیری از تزریق شده اند.

در سال 2023، یک تیم در دانشگاه ماساچوست پیوند کلیه های خوک اصلاح شده ژن را به یک گیرنده انسانی مغز مرده گزارش داد، و امکان انتقال xenotransgene در انسان را نشان داد، در حالی که پیوند آنلت با چالش های لجستیک مختلف مواجه است، چنین مطالعات اثبات مفهوم برای استفاده گسترده تر بالینی، علاوه بر این، محققان در دانشگاه آلاباما نشان داده اند که پیوند خوک می تواند به 600 روز آنتی بادی پایدار در این بیماران مبتلا شود.

چشم انداز آینده: به سوی درمان دیابت مقیاس پذیر

اگر پیوند ژنو می تواند ایمن، موثر و بادوام باشد، تاثیر آن می تواند تغییر کند.Islets می تواند در مقادیر نامحدود از گله های خوک تعریف شده ژنتیکی که تحت پروتکل های ایمنی دقیق گسترش یافته اند، تولید شود، یک گله می تواند هزاران بیمار را در سال عرضه کند، از بین بردن لیست انتظار و کیفیت غیر قابل پیش بینی ارگان های اهدا کننده انسانی.

با این حال، موانع قابل توجه قبل از کاشت xeno به یک درمان اصلی تبدیل می شوند. بقای پیوند طولانی مدت باید فراتر از معیارهای فعلی 2-3 سال نشان داده شود. مسیرهای تنظیم کننده باید بین المللی هماهنگ شوند تا آزمایش های چند مرکز را تسهیل کنند و به حداکثر رساندن ارتباط شفاف در مورد خطرات و مزایای سلول های جایگزین - مانند سلول های مشتق شده از سلول های بنیادی - به عنوان مثال پیشرفت ایمنی بدن، ممکن است به حداکثر رساندن یک روش مهندسی سلول های ترکیبی از ترکیب شود:

تکنولوژی های نوظهور که می توانند XenoTransrateation را تکمیل کنند

  • سلول های بتا مشتق شده از سلول است: سلول های بنیادی انسان می توانند به سلول های تولید کننده انسولین متمایز شوند، اما آنها هنوز با رد ایمنی مواجه هستند و نیاز به انقباض دارند.
  • داربست های مهندسی شده: داربست های سه بعدی چاپ شده می توانند انتقال اکسیژن و سیم کشی را بهبود بخشد، به طور بالقوه حمایت از توده های بزرگتر استولت.
  • مواد زیستی تنظیم کننده: پوشش که آزاد کردن ایمنی سرکوب کننده یا مولکول های نظارتی به صورت محلی ممکن است سمیت مواد مخدر سیستمیک را کاهش دهد و از پیوندها در برابر رد شدن محافظت کند.
  • ادغام پانکراس مصنوعی: سیستم های حلقه بسته می توانند به طور هماهنگ با پیوند جزئی برای تثبیت سطح گلوکز، ارائه پشتیبان گیری در طول اختلال پیوند کار کنند.

نتیجه گیری

پتانسیل انتقال xenotransgene در پیوند سلولی از مفهوم انتقال دهنده به یک روش دقیق تحقیق، به طور فزاینده ای پایدار بالینی پیشرفت در مهندسی ژنتیک - به ویژه از بین بردن α-gal و فعال سازی سلول های انتقال دهنده PERVs - دو از سخت ترین موانع را حل کرده است.

For further reading on xenotransplantation science and policy, see the Nature Reviews Drug Discovery overview of gene-edited pigs, the Transplantation Journal's recent xenotransplantation trials, and the WHO guidance on xenotransplantation safety. Updates on clinical trials can be tracked via ClinicalTrials.gov. Additional information on ethical frameworks is available from the International Xenotransplantation Association.[در این باره]