در طول قرن گذشته، پیشرفت در بهداشت، آنتی بیوتیک ها و واکسیناسیون به طور چشمگیری کاهش بار بیماری های عفونی، نجات زندگی بی شماری، با این حال، در همان دوره، بروز شرایط خود ایمنی - مانند دیابت نوع 1، مولتی اسکلروز متعدد و بیماری التهابی روده - به شدت افزایش یافته است، به ویژه در کشورهای صنعتی این روند گیج کننده محققان را به پیشنهاد بیماری های ایمنی اولیه که ممکن است برخی از آنها را کاهش دهد، کاهش دهد.

فرضیه Hygiene: یک بررسی تاریخی

اولین بار به طور رسمی توسط متخصص اپیدمیولوژیست دیوید استرامکان در سال ۱۹۸۹ بیان شد، فرضیه بهداشت از مشاهداتی که کودکان با خواهر و برادر بزرگتر یا کسانی که در اوایل زندگی حضور داشتند، میزان کمتری از تب یونجه و اگزما داشتند، پیشنهاد کرد که عفونت های به دست آمده از خواهر و برادر یا همسالان ممکن است در برابر بیماری های آلرژیک محافظت کنند، این فرضیه نه تنها آلرژی بلکه همچنین اختلالات ایمنی را نیز شامل می شود، از جمله اینکه عفونت های اولیه برای یادگیری بیماری های ایمنی کافی در سیستم های ایمنی، مشکل است.

بعدها اصلاحات فرضیه دوستان قدیمی را معرفی کردند، که تأکید می کند که انسان در ارتباط نزدیک با یک جامعه متنوع از میکروارگانیسم ها تکامل یافته است - باکتری های کبدی، تحمل های ضعیف و میکروب های زیست محیطی - که به کالیبره کردن سیستم ایمنی بدن کمک می کند، این "دوستان قدیمی" عمدتا غایب هستند، به طور بالقوه باعث افزایش میزان ایمنی بدن آنها می شود که این بیماری های غیر سالم را نشان می دهد.

فرضیه با کشف گونه های میکروبی خاص که به نظر می رسد به ویژه برای آموزش ایمنی مهم است، به عنوان مثال، Mycobacterium را به عنوان جای کشف گونه های خاص ، یک باکتری خاک، نشان داده شده است برای تحریک توسعه سلول های تنظیم کننده در مدل های حیوانی، و عدم آن در محیط های مدرن ممکن است به طور مشابه، برخی از بیماری های تجربی را درمان کند - در حال حاضر نشان داده شده است که در حال حاضر به طور مشابه، و به طور معمول، آنها ثابت شده است.

چگونه روش های درمانی تغییر یافته بر سیستم Immune در حال توسعه تأثیر می گذارد

کاهش قرار گرفتن در معرض Beneficial Microbes

سیستم ایمنی انسان در کنار یک اکوسیستم میکروبی گسترده، که در هنگام تولد شروع می شود، واژاژ تحویل، تغذیه و تماس نزدیک با اعضای خانواده، مجموعه غنی از باکتری ها، ویروس ها و روش های بهداشتی مدرن را معرفی می کند - مانند استفاده گسترده از ضد عفونی کننده ها، تغذیه و بازی محدود در فضای باز - می تواند به طور چشمگیری تنوع و مقدار این قرار گرفتن در معرض میکروبی اولیه را کاهش دهد که ممکن است جلوگیری از آسیب پذیری بسیار حیاتی باشد (به احتمال زیاد برای جلوگیری از تزریق سلول های ضد ژن).

زمان قرار گرفتن در معرض میکروبی بسیار مهم است. 100 روز اول زندگی - گاهی اوقات به نام "پنجره فرصت" - یک دوره زمانی که میکروبیوم روده نوزاد به سرعت استعمار شده است و سیستم ایمنی به ویژه به سیگنال های میکروبی تزریق می کند، که میکروبیوم واژینال مادر را دور می کند، به خطر ابتلا به بیماری های خود ایمنی بالاتر مرتبط است، از جمله نوع اول، به طور مشابه، کاهش می تواند برخی از مصرف آنتی بیوتیک های اولیه را از دست دهد.

تعادل در Th1/Th2 و دیگر مسیرهای Immune

به طور کلاسیک، فرضیه بهداشت تصور می شد که سیستم ایمنی را از پاسخ Th1 (سلولی) به سمت نمایه Th2 (allergic) منحرف کند، با این حال، بیماری های خود ایمنی مانند دیابت نوع 1 اغلب با بیش از حد Th1 یا Th17 فعالیت می کنند. مدل های جدید پیشنهاد می کنند که فقدان تحریک میکروبی مانع توسعه شبکه های تنظیم کننده ایمنی می شود که به آنها اجازه می دهد تا به طور خاص از قبل از آن جلوگیری کنند.

تحقیقات اخیر نشان داده است که نقش سلول های لنفاوی ذاتی (ILCs) و تعامل آنها با میکروبیوم.ILC ها پاسخ دهندگان اولیه است که کمک به شکل دادن پاسخ ایمنی تطبیقی است.در موش های بدون میکروب، زیرمجموعه های ILC به سمت یک پروفایل تحریک کننده آسیب می بینند و این می تواند توسط استعمار با باکتری های خاص معکوس شود، چنین یافته هایی نشان می دهد که عدم وجود میکروبی نه تنها بر ایجاد یک محیط فعال سازی کامل ایمنی بدن تاثیر می گذارد، بلکه باعث تغییر کل محیط فعال سازی خودکار در هر محیط فعال سازی در هر یک محیط فعال سازی می شود.

نقش Gut Microbiome

میکروبیوم روده نقش مهمی در آموزش سیستم ایمنی ایفا می کند. Hygiene تغییرات مربوط به جریان خون - مانند استفاده بیش از حد از آنتی بیوتیک ها، تغییرات رژیم غذایی و کاهش قرار گرفتن در معرض میکروب های خاک - می تواند ترکیب میکروبیوتا را تغییر دهد و کودکان که بعداً دیابت نوع 1 را توسعه می دهند، اغلب تنوع میکروبی و فراوانی پایین تر گونه هایی مانند BiLTsia را کاهش داده اند.

مکانیسم های پیوند حساسیت به دیابت نوع 1 واضح تر می شوند. Zonulin، پروتئینی که اتصالات تنگ روده را تنظیم می کند، اغلب در افراد مبتلا به اختلالات خود ایمنی بالا می رود.در کودکان در معرض خطر ابتلا به دیابت نوع 1، سطوح زودیلین اغلب قبل از ظهور autoantibodies محیطی که باعث افزایش هرمability روده می شود - از جمله مواد غذایی غیر الکلی، و استرس وعده داده شده - می تواند به بهبود درمان با این روش درمانی کاهش یابد.

شواهد مرتبط با Hygiene به دیابت نوع 1

الگوهای جغرافیایی و اجتماعی اقتصادی

میزان دیابت نوع 1 در سراسر جهان به طور چشمگیری متفاوت است، با بالاترین نرخ در فنلاند، سوئد و دیگر کشورهای اروپای شمالی - مناطق با استانداردهای بالا بهداشت و کاهش بار بیماری های عفونی در مقایسه، کشورهایی که دارای رشد اجتماعی و اقتصادی پایین تر و شیوع بیماری عفونی بالاتر هستند، مانند کسانی که در کشورهای جنوب صحرای آفریقا یا بخش های آسیا، دارای میزان دیابت نوع 1 پایین تر هستند، در حالی که در طی یک دهه گذشته رشد کرده اند و با کاهش سرعت افزایش یافته اند - تعداد کمی از افزایش یافته اند.

ظهور یکنواخت نیست؛ به عنوان مثال، منطقه روسی کارلیا، که پیشینه ژنتیکی با فنلاند را به اشتراک می گذارد، اما استانداردهای بهداشت پایین تر دارد، شش برابر کمتر از دیابت نوع 1 نسبت به همتای فنلاند خود را نشان می دهد، این " پارادوکس سلیاک" شواهد قدرتمندی را فراهم می کند که عوامل محیطی - مانند در معرض میکروبی - بیش از حد ژنتیکی، مطالعات مشابه از مهاجران کم خطر ابتلا به کشورهای با خطر بالا نشان می دهد.

«اثر فارم»

یکی از ثابت ترین یافته های حمایت از فرضیه بهداشت، اثر محافظتی رشد در مزرعه است. مطالعات متعدد در اروپا و آمریکای شمالی نشان داده اند که کودکان در مزارع بزرگ شده اند - به ویژه کسانی که در معرض دام قرار دارند، شیر غیر پاستوریزه و گرد و غبار انبار - خطر ابتلا به دیابت نوع 1 را دارند. تنوع میکروبی در محیط های مزرعه، از جمله قرار گرفتن در معرض قارچ های انتهایی و تحریک به نظر می رسد که کودکان در یک سیستم تحمل ژنتیکی غیر قابل توجهی کاهش می یابد.

اثر محافظتی قرار گرفتن در معرض مزرعه در سال اول زندگی قوی تر به نظر می رسد، نشان دهنده یک پنجره حیاتی برای آموزش ایمنی است. von Mutius et al.، 2010

اثر مزرعه محدود به دیابت نوع 1 نیست، همچنین برای آسم، آلرژی و بیماری التهابی روده مشاهده شده است، که نشان می دهد محیط های مزرعه محافظت گسترده در برابر دیسآرزوفر ایمنی ایمنی را فراهم می کنند، عوامل خاصی که شامل قرار گرفتن در معرض امن تر از مواد تشکیل دهنده شیر و جلوگیری از جایگزین های پروتئینی (FLT 1) و [F:2Lactobacillus [F3] هستند، با این حال، مواد سمیکره ای که حاوی مصرف خام و همچنین حاوی جایگزین های شیر و همچنین حاوی مواد مغذی هستند.

حضور در روز و اثرات Sibling

به طور مشابه، اجتماعی سازی اولیه در مراقبت روزانه – جایی که کودکان در معرض طیف گسترده ای از عفونت های تنفسی و گوارش قرار دارند – با کاهش خطر دیابت نوع 1 در برخی مطالعات مرتبط است، داشتن خواهر و برادرهای بزرگتر نیز به نظر می رسد محافظت کننده است، به احتمال زیاد به دلیل افزایش انتقال بیماری های رایج دوران کودکی، این مشاهدات با فرضیه بهداشت، به عنوان قرار گرفتن بیشتر میکروبی در اوایل زندگی ممکن است به یادگیری پاسخ های ایمنی مناسب کمک کند، کاهش احتمال حمله به خود.

متاآنالیز منتشر شده در سال 2019 تایید کرد که حضور روزانه قبل از سن 1 با کاهش 20٪ در خطر ابتلا به دیابت نوع 1 مرتبط است. اثر محافظتی به نظر می رسد وابسته به دوز است: کودکانی که مراقبت از روز را زودتر شروع می کنند و در روزهای بیشتر در هفته حضور دارند خطر کمتری دارند، اما این اثر در جمعیت با بار عفونت های در حال حاضر بالا کمتر شناخته شده است، که نشان می دهد که بیشترین بهره گیری از میکروبی در معرض خطر قرار گرفتن پایین است.

مدل های حیوانی و مطالعات مکانیک

شواهد تجربی از موش های دیابتی غیر کبدی (NOD) ، یک مدل از دیابت نوع 1 ، پیوند را تقویت می کند. موش های NOD که در محیط های بدون میکروب بزرگ شده اند ، دیابت را با نرخ های بسیار بالاتر از کسانی که تحت شرایط استاندارد قرار دارند ، در مقابل ، افشای موش های بدون میکروب به سویه های خاص ، مانند Lactobacillusson] ، جانفیدson ، [F:1LT] ، یا عفونت های بهداشتی به طور چشمگیری می تواند نشان دهد که به طور چشمگیری وجود دارد.

مطالعات مکانیکی بیشتر نشان داده اند که برخی از میکروب ها تولید سلول های T را از طریق گیرنده های اسید چرب زنجیره ای کوتاه، به ویژه از طریق گیرنده GPR43، امایrate، نسل Treg های محیطی را افزایش می دهد و افزایش تحمل به آنتی ژن های رژیم غذایی است.در موش های بدون GPR43، اثر محافظتی اما کاهش می یابد، این نکته مهم است که باز کردن جمعیت های خطرناک ممکن است در این مسیر مورد استفاده قرار گیرد.

پیچیدگی ها و غار ها

در حالی که فرضیه بهداشت یک توضیح قانع کننده ارائه می دهد، بدون بحث و جدل نیست.نوع 1 دیابت شامل اثرات ژنتیکی، رژیم غذایی، محرک های ویروسی (مانند واردوویروس ها)، و سایر عوامل محیطی است که Hygiene تنها یک قطعه از یک پازل بزرگتر است، علاوه بر این، برخی مطالعات ارتباط های متناقض بین عفونت های اولیه و خطر autoimmune را پیدا کرده اند که نشان می دهد زمان، دوز و نوع میکروبیوم به طور قابل توجهی کاهش می یابد و تغییرات در معرض سلامت بدن خود ایمنی نیز ممکن است تحت تاثیر قرار گیرد.

کمبود ویتامین D یک قرار گرفتن در معرض قابل توجه در نور خورشید پایین در عرض های شمالی است که ممکن است تولید ویتامین D را کاهش دهد و ویتامین D ناکافی با افزایش خطر autoimmunity همراه است. کشورهایی که دارای میزان بالای دیابت نوع 1 هستند، همچنین تمایل به قرار گرفتن در معرض کم آفتاب دارند، و فرضیه بهداشت Twin نشان می دهد که با وجود به اشتراک گذاری ژنتیک، دوقلوهای یکسان دارای نرخ ثبت نام تنها در حدود 30٪ است که نشان می دهد که محدود به بیماری های بهداشتی محیطی است - بلکه محدود است.

علاوه بر این، بسیار مهم است که از تفسیر نادرست فرضیه به عنوان یک استدلال در مورد بهداشت و بهداشت اساسی، که برای جلوگیری از بیماری های عفونی که هنوز هم میلیون ها نفر در سطح جهانی را می کشند، جلوگیری شود، هدف از تحقیقات در این منطقه، رها کردن بهداشت نیست، بلکه شناسایی راه های ایمن برای بازگرداندن قرار گرفتن در معرض میکروب های مفید، شاید از طریق پروبیوتیک ها، قرار گرفتن در معرض کنترل شده در معرض میکروب های زیست محیطی یا استراتژی هایی است که باعث ارتقاء میکروبیوم سالم از تولد می شوند.

مفاهیم پیشگیری و بهداشت عمومی

بازگشت به دنیای اولیه Microbial Exposures

یافته های تحقیقات فرضیه بهداشت در حال حاضر بر توصیه های تغذیه نوزاد (promoting milk) و حالت تحویل (در هنگام ایمن تحویل واژینال) تأثیر گذاشته است. برخی از محققان از محیط های کودکان "خشک آور" حمایت می کنند - اجازه می دهند آنها در خاک بازی کنند، با حیوانات خانگی ارتباط برقرار کنند و وقت خود را صرف مزرعه کنند - برای حمایت از توسعه ایمنی در حالی که چنین توصیه هایی نیاز به متعادل شدن با ملاحظات بهداشتی دارند، آنها را به درک دقیق تر از بهداشت و تغییر می دهند.

پیام رسانی بهداشت عمومی در حال تحول است، به جای "همه چیز را تحریک کنید"، کارشناسان در حال حاضر "به اندازه کافی تمیز" را پیشنهاد می کنند - تمرکز بر شستشوی دستی پس از استفاده از توالت و قبل از غذا خوردن، اما اجازه می دهد کودکان برای کشف طبیعت و تعامل با حیوانات خانگی، برخی از کشورها برنامه هایی را اجرا کرده اند که زنان باردار را به محیط های غنی از میکروب، مانند جوامع کشاورزی، با نتایج امیدوار کننده، تاکید بر توسعه سریع "خاک" در محیط زیست خانگی، تاکید می کنند.

مداخلات بالقوه

  • پروبیوتیک ها و پیشاباتیک ها: مکمل نوزادان با سویه های باکتریایی خاص (به عنوان مثال، Lactobacillus ، Bifidobacterium ممکن است به ایجاد یک میکروبیوم قوی تر و کاهش آزمایش های نوع خود ایمنی کمک کند، هرچند که در ابتدا مقدار کم مصرف کننده اسید است نتایج حاصل از قبل از مصرف کننده را افزایش دهد.
  • کنترل Helminth Therapy: اگرچه هنوز تجربی است، برخی مطالعات استفاده از کرم های انگل را برای تنظیم پاسخ ایمنی در بیماری های خود ایمنی، از جمله دیابت نوع 1 بررسی کرده اند.یک مطالعه آزمایشی کوچک با استفاده از شلاق های کرمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع 1 تشخیص داده شده، روند حفظ عملکرد سلول بتا را نشان داد، اما نیاز به سرکوب گسترده تر و محدودیت های ایمنی گسترده تر دارد.
  • ضدbiotic Stewardship: کاهش استفاده از آنتی بیوتیک غیر ضروری، به ویژه در اوایل دوران کودکی، می تواند به حفظ تنوع میکروبی و محدود کردن اختلالات در آموزش سیستم ایمنی مانند "ضدbiotic Smart Use" در تایلند نشان داده است که کاهش نسخه های آنتی بیوتیک برای سرماخوردگی رایج می تواند مصرف کلی آنتی بیوتیک را بدون نتایج پیشگیری از انتقال، به منطق قانع کننده بیشتر، اما نیاز به تحقیقات خود ایمنی بیشتر دارد.
  • بازسازی میکروبیال: پیوند میکروبیوتا Fecal میکروبیتا (FMT) از اهداکنندگان سالم به نوزادان در معرض خطر است در حال بررسی، اما ملاحظات اخلاقی و ایمنی باقی مانده است - استفاده از کانسپتمبریا تعریف شده باکتری - در توسعه پیش بالینی هستند.

مسیر های تحقیقاتی آینده

مطالعات گروهی در مقیاس بزرگ، مانند TEDDY (معاملات زیست محیطی دیابت در مطالعه جوان) به طور فعال هزاران کودک در معرض خطر ژنتیکی را از تولد برای شناسایی محرک های زیست محیطی و عوامل حفاظتی نظارت می کنند، این مطالعات ممکن است در نهایت دستورالعمل های مبتنی بر شواهد برای بهینه سازی توسعه ایمنی را در حالی که حفظ بهداشت لازم است، ارائه دهد. علاوه بر این، پیشرفت در متاژنیک و محققان پروفایل ایمنی اجازه می دهد تا سیگنال های خاص را برای جلوگیری از حیاتی ترین سیگنال های ایمنی.

راه امیدوار کننده دیگر استفاده از "درمانهای باکتریایی" طراحی شده برای تولید مولکول های تنظیم کننده ایمنی در situ است.به عنوان مثال، مهندسی ژنتیکی (FLT:0) Lactoccus lactis که تولید متقابلukin-10 یا پروسینین در مدل های موش از نوع 1 دیابت نشان داده شده است اگر ترجمه شده به انسان، چنین رویکردهای میکروبی می تواند به طور کلی از میکروبیوم های هدف کمک کند.

نتیجه گیری

بهبود چشمگیر بهداشت در طول قرن گذشته سنگ بنای سلامت عمومی بوده است، به طور چشمگیری کاهش مرگ و میر از عفونت ها، با این حال، افزایش همزمان در بیماری های خود ایمنی مانند دیابت نوع 1 نشان می دهد که ما ممکن است به طور ناخواسته یک محیط زیست را برای بهبود سیستم های ایمنی بدن ما ایجاد کرده ایم، در حالی که فرضیه بهداشت یک چارچوب برای درک این تجارت-off فراهم می کند و اهمیت قرار گرفتن در معرض میکروبی را برجسته می کند، به ویژه در آموزش و درمان های ایمنی مدرن برای کاهش شواهد ایمنی بدن ما برای جلوگیری از سیستم های ایمنی بدن ما انتظار می دهد.

[در این باره] بخوانید: [[۱]