Hyperglykemia, joka määritellään paaston plasmassa glukoosi 126 mg/dl tai suurempi tai satunnaista glukoosi 200 mg/dl tai suurempi, on yksi yleisimmistä laboratorioarvojen poikkeavuuksia perushoidon, endokrinologian ja sairaalan lääketieteen. Kun potilas esittää kohonnut verensokeri ilman selvää saostumaa, kuten tunnettu tyypin 2 diabetes, lihavuus, tai glukokortikoidi käyttö, erotusdiagnoosi laajenee huomattavasti. Näissä tilanteissa autoimmuuni seulonta tulee olennainen diagnostinen työkalu tunnistaa immuunivälitteinen syy. Tämä artikkeli tutkii perustelut, menetelmät ja kliininen vaikutus autoimmuuni seulonta potilailla, jotka ovat mukana hyperglykemia epäselvä syy.

Miksi Autoimmuuniseulontavälineet selittämättömässä hyperglykemiassa

Eroaminen eri diabeteksen muotoja ei ole aina yksinkertainen. Vaikka tyypin 1 diabetes (T1D) tyypillisesti esiintyy akuuttina lapsilla ja nuorilla aikuisilla, se voi kehittyä missä tahansa iässä. Latent autoimmuuni diabetes aikuisilla (LADA) voi naamioitua tyypin 2 diabetes kuukausia tai jopa vuosia ennen autoimmuuni luonne tulee ilmi. Monogeeninen diabetes, kuten kypsä diabetes nuorten (MOTY), sekundaarisia syitä kuten haimatulehdus, kystinen fibroosi, ja hemokromatoosi, ja huumeiden aiheuttama hyperglykemia edelleen monimutkaistaaa diagnostista kuvaa. Autoimmuuni seulonta auttaa kaventaa tätä eroa tunnistamalla, onko immuuni hyökkäys haima beetasoluja ajaa hyperglykemia.

Ilman selkeää etiologiaa potilaat voivat saada suboptimaalista hoitoa. Tyypin 2 diabeteshoito, jossa käytetään metformiinia tai sulfonyyliureaa, epäonnistuu lopulta autoimmuunidiassa, viivästyttää tarvittavan insuliinihoidon aloittamista. Beetasolujen autoimmuniteetti vaikuttaa hoidon varhaiseen vaiheeseen, parantaa glykeemistä kontrollia ja vähentää diabeettisen ketoasidoosin (DKA) riskiä. Seulonta edellyttää myös autoimmuunisairauksien, kuten autoimmuuni kilpirauhassairauden, keliakin taudin ja Addisonin taudin, tutkimista samanaikaisesti.

Autoimmuunimenetelmin ilmenevän hyperglykemian patofysiologia

Betasolun automaattinen immunisointi

Autoimmuuni hyperglykemia johtuu T-soluvälitteistä tuhoamista insuliinin tuottavien beetasolujen sisällä haiman saarekkeet Langerhans. Tämä prosessi alkaa kuukausia tai vuosia ennen kliinisen hyperglykemian ilmaantumista. Prekliinisen vaiheen aikana, autovasta-aineet beetasolujen antigeenit tulevat havaittavissa seerumissa. Nämä autovasta-aineet eivät ole ensisijainen syy beetasoluvaurion, mutta toimivat erittäin spesifisiä biomarkkereita käynnissä autoimmuuniprosessin. Kun immuunivälitteinen tuhoaminen etenee, beetasolumassa vähenee, lopulta johtaa absoluuttinen insuliinin puutos ja ketosi-proliferaatiivinen hyperglykemia.

Geneettinen tuntoherkkyys ja ympäristövaikutukset

Ympäristön laukaisevat, kuten virusinfektiot, kuten enterovirukset ja coxsackievirus, ruokavaliotekijät ja muutokset suolistossa mikrobiome, uskotaan aloittavan autoimmuniteetin geneettisesti herkillä henkilöillä. Kannattaa korkean riskin HLA haplotyypit, erityisesti DR3-DQ2 ja DR4-DQ8, lisää todennäköisyyttä kehittää autoimmuuni diabetes. Ymmärtäminen nämä laukaisimet ovat edelleen aktiivinen tutkimusalue, mutta kliininen päätepiste on sama: progressiivinen beetasolujen vajaatoiminta, joka lopulta ilmenee hyperglykemia. Beetasolujen tuhoutumisnopeus vaihtelee huomattavasti yksilöiden välillä, mikä selittää laaja kirjo kliinisiä esityksiä akuutista DKA asteittain alkaa tyypin 2 diabetes.

Autovasta-ainetestaus: The Cornerstone of Seulonta

Autovasta-ainetestaus on kulmakivi autoimmuuniseulonnan selittämätön hyperglykemia. Positiivinen tulos vahvistaa läsnäolo beeta-solu autoimmuniteetti ja tukee voimakkaasti diagnoosin T1D tai LADA. Useita autovasta-aineita mitataan, koska positiivisuus kahden tai useamman vasta antaa lähes 100 prosenttia spesifisyyttä autoimmuuni diabeteksen, kun taas yksi positiivinen vasta on edelleen erittäin vihjaava, mutta voi esiintyä joskus terveitä ensimmäisen asteen sukulaisia, jotka eivät etene kliinisen sairauden.

Keskeiset autovasta-aineet kliinisessä käytännössä

  • GAD65 Autovasta-aineet:] Suuntana 65-kDa isoformi glutamiinihappo dekarboksilase. Nämä ovat yleisimmin mitattuja autovasta-aineita ja pysyvät positiivisia vuosia diagnoosin jälkeen. Ne ovat läsnä 70-80 prosenttia äskettäin diagnosoituja T1D-potilaita ja ovat yleisin vasta LADA.
  • IA-2 Autovasta-aineet: Target insulinomaan liittyvä antigeeni 2, jota kutsutaan myös ICA512:ksi. Nämä vasta-aineet ovat erittäin spesifisiä T1D:lle ja usein myös GAD65-vasta-aineiden kanssa.
  • Zinc Transporter 8 (ZnT8) Autovasta-aineet:] suunnattuna secretary granule sinkinkuljettajaa vastaan, joka on tärkeä insuliinin pakkauksissa. ZnT8-vasta-aineet parantavat diagnostista herkkyyttä, erityisesti potilailla, joilla ei ole muita autovasta-aineita. ZnT8 mukaan lukien seulontapaneelit voivat vähentää autovasta-ainenegatiivisten tapausten määrää.
  • Insulin Autovasta-aineet (IAA):[] Yleisempi nuorilla lapsilla T1D-alkuvaiheessa. Ulkosyntyisen insuliinihoidon jälkeen näitä vasta- aineita ei voida luotettavasti tulkita, koska elimistö tuottaa vasta- aineita injisoitua insuliinia vastaan. Ne ovat vähemmän hyödyllisiä aikuisilla, ellei niitä mitata ennen insuliinihoidon aloittamista.

Autovasta-ainemallien tulkinta

Useimmat kliiniset laboratoriot tarjoavat paneelin, joka sisältää GAD65, IA-2, ja ZnT8 vasta-aineita. Löydökset kaksi tai useampia näistä vasta vahvistaa autoimmuuni etiologia. Yksi GAD65 vasta, erityisesti korkea titteri, on myös diagnostinen, erityisesti aikuisen taudin, jossa LADA epäillään. Potilailla, jotka testaavat negatiivinen autovasta-aineita, mutta joilla on vahva kliininen epäily autoimmuuni diabeteksen, lääkärit pitäisi harkita testaus saarekesoluvasta-aineita (ICA) tai toista paneelin 6-12 kuukauden kuluttua, koska serokonversio voi esiintyä ajan.

On tärkeää ymmärtää, että autovasta- ainepositiivisuus ei määritä jäljellä olevaa beetasolujen toimintaa. C-peptidimittaus täydentää vasta-ainetestausta: alhainen tai huomaamaton C-peptidi vahvistaa absoluuttisen insuliinin puutoksen, kun taas säilynyt C-peptidi viittaa beetasolujen jäännöstoimintoon, joka on yleistä varhaisessa LADAssa. C-peptidin mittaaminen samanaikaisesti veren glukoosin kanssa antaa kliinisesti hyödyllisimmän tiedon.

Classic tyypin 1 diabetes: LADA ja autoimmuuni polyendokriiniset oireyhtymät

Latent Autoimmuuni Diabetes aikuisilla

LADA on 2-12 prosenttia kaikista diabeteksen tapauksista ja se on usein luokiteltu väärin tyypin 2 diabetekseen. Potilaat ovat tyypillisesti ei-lihasikäisiä aikuisia yli 30-vuotiaita, jotka eivät tarvitse insuliinia diagnoosin mutta osoittavat suhteellisen nopeaa etenemistä insuliiniriippuvuuden aikana kuukausista vuosiin. Ainakin yksi autovasta-aine, yleensä GAD65, on positiivinen. LADA-insuliinin tunnistaminen on kriittinen, koska varhaisessa insuliiniterapiassa beetasolujen toiminta säilyy pidempään kuin suun kautta. Diabetes Societyn immunologiaan kuuluvat ikä 30 vuotta tai vanhempi, positiivisia autovasta-aineita, eikä insuliinin tarvetta vähintään 6 kuukautta diagnoosin jälkeen. Kun insuliini tulee tarpeelliseksi, kliininen lentorata vastaa tarkasti klassista T1D-diagnoosi.

Autoimmuuni Polyendokriiniset oireyhtymät

Autoimmuunidiabeetikoilla on kohonnut riski saada muita autoimmuuniendokrinopatiat. Kilpirauhasen peroksidaasin vasta-aineet, kudos transglutaminaasi vasta keliakia, ja 21-hydroksilase vasta Addisonin tauti on suositeltavaa diagnoosin ja määräajoin sen jälkeen, varsinkin jos oireita ilmenee. Autoimmuuni hyperglykemia voi olla vartiointitila, joka viestii laajalle immuunijärjestelmän dysregulation. käsite autoimmuuni polyendokriinisen oireyhtymän (APS) on tärkeä pitää mielessä, koska potilaat voivat kehittää useita endokriinisen rauhan häiriöitä ajan. Tyyppi 1 APS tyypillisesti sisältää Addison tauti, hypoparatyreoosi, ja krooninen mukutaaninen kandididididiaasi, kun taas tyypin 2 APS sisältää Addisonin taudin autoimmuuni kilpirauhasen sairaus tai T1D.

Positiivisen autoimmuuninäytön kliiniset vaikutukset

Hoitopäätökset

Autoimmuunidiassa intensiivisen insuliinihoidon aloittaminen perusbolus-hoito-ohjelmalla tai insuliinipumpulla hidastaa beetasolujen vähenemistä, parantaa pitkäaikaista glykeemistä kontrollia ja vähentää hypoglykemian riskiä. Sulfonyyliureat, jotka stimuloivat insuliinin jäljellä olevaa eritystä, voivat nopeuttaa beetasolujen sammumista ja niitä tulee välttää. Metformiinilla ja SGLT2-estäjillä on rajalliset roolit insuliininpuutoksessa, mutta niitä voidaan käyttää myös, jos potilaalla on jäljellä C-peptidi. GLP-1-reseptoriagonistit eivät ole suositeltavia autoimmuunidia käytettäessä, koska niiden teho on heikko C-peptidi- ja DCA-arvojen suhteen. Autovasta-aineiden käytön tulee johtaa suoraan potilaan kanssa käytävään keskusteluun sairauden luonnollisesta historiasta ja insuliinihoidon odotetusta tarpeesta.

Autoimmuuni-olosuhteiden seuranta

Autovasta-aineiden positiivisuuden pitäisi käynnistää seulonta liittyvät autoimmuunisairaudet. American Diabetes Association suosittelee tarkistaa TSH, vapaa T4, ja keliakiac serologia diagnoosin kaikilla potilailla autoimmuuni diabetes. Seulonta lisämunuaisen vajaatoiminta aamu kortisoli ja 21-hydroksilaasin vasta-aineet on indikoitu, jos selittämätön väsymys, laihtuminen tai hyperkalemia esiintyy. Säännöllinen uudelleenarviointi on varovainen, koska autoimmuunisairaudet voivat kehittyä vuosia diabeteksen alkamisesta. Keliakia, erityisesti, voi olla hiljaa ja voidaan havaita vain serologisen seulonta. Jos jätetään hoitamatta, se lisää riskiä hypoglykemian johtuu errainen ravinteiden imeytymistä ja voi edistää suboptimaalista luun terveyttä.

Autoimmuuniseulonnan rajoitukset ja ristiriidat

Ei testi on täydellinen. Autovasta-aine paneelit voivat olla negatiivisia jopa 10 prosenttia potilaista klassinen T1D, tila joskus kutsutaan autovasta-negatiivista tai idiopaattinen tyyppi 1 diabetes. Toisaalta, yksi matala-titer GAD65 vasta joskus löytyy terveille henkilöille, jotka eivät etene diabetekseen. Kustannukset ja vakuutus kattavuus vaihtelevat, mutta seulonta on suositeltavaa kaikille lapsille, joilla on hyperglykemia ja aikuisille epätyypillisiä ominaisuuksia, kuten nuorempi ikä, laiha kehon tottumus, oma tai perheeseen aiemmin autoimmuunisairaus, ja nopea eteneminen insuliiniriippuvuudesta.

Toinen kiista-alue liittyy käyttö autovasta-aineseulonta oireettomissa ensimmäisen asteen sukulaisia T1D. Vaihe 1 T1D, joka määritellään normoglykemia kaksi tai useampia autovasta-aineita, on yhä tunnustettu, ja kliiniset tutkimukset immunoterapiat ovat ilmoittautuneet tällaisia henkilöitä. Onko seuloa sukulaisia ulkopuolella tutkimusasetukset edelleen päätös jaettu potilaan-klinikka käsittely. Saatavuus ennaltaehkäiseviä hoitoja kliinisissä tutkimuksissa voi muuttaa riski-hyötytasapainoa hyväksi seulonta, mutta tällä hetkellä, tämä ei ole standardikäytäntö useimmissa kliinisissä olosuhteissa.

Käytännön lähestymistapa seulonnan integroimiseen käytännön harjoitteluun

Klinikoille kohdata potilas, jolla on hyperglykemia epäselvä syy, jäsennelty lähestymistapa suositellaan. Seuraavat vaiheet tarjoavat järjestelmällisen kehyksen arviointia ja hallintaa.

  1. Vahvista hyperglykemia toistamalla paastoglukoosi, HbA1c, tai suun glukoosin siedettävyys testi. Yksittäinen mittaus voi olla harhaanjohtava, erityisesti tilanteessa akuutti sairaus tai stressi.
  2. Hanki täydellinen historia, mukaan lukien ikä, paino, oireiden kesto, suvussa autoimmuunisairaus tai diabetes, aiempi virussairaus, ja henkilökohtainen historia muita autoimmuunisairauksia.
  3. Tarkista satunnaiset C-peptidi ja veren glukoosi samanaikaisesti. Matala C-peptidi alle 0,2 nmol/l hyperglykemia viittaa vaikea insuliinin puutos ja viittaa voimakkaasti autoimmuuni tai monogeeninen diabetes.
  4. Tilaa autovasta-ainepaneeli, johon kuuluvat GAD65, IA-2 ja ZnT8. Jos nämä ovat negatiivisia mutta kliininen epäily on edelleen korkea, harkitse saarekesolujen vasta-aineiden testausta tai paneelin toistamista 6-12 kuukauden kuluessa.
  5. Jos autovasta-aineet ovat positiivisia, aloita insuliinihoito heti. Jos autovasta-aineet ovat negatiivisia, mutta C-peptidi on alhainen, harkita geneettinen testaus monogeenisen diabeteksen, kuten MODY.
  6. Näytä muiden autoimmuunisairauksien varalta tarkistamalla TSH, vapaa T4, TPO-vasta-aineet, kudostransglutaminaasi IgA ja 21-hydroksilasen vasta-aineet.
  7. Ks. endokrinologia monimutkaisissa tapauksissa, potilailla, joilla epäillään LADA:ta tai kun harkitaan geneettistä testausta.

Potilaan, jolla oli tyypin 2 diabetes ja joka siirtyi nopeasti insuliinin tarpeeseen, laihtui yrittämättä tai kehittyi DKA: lle, tulisi tehdä autoimmuunitutkimus, vaikka aiempi testaus olisikin negatiivinen.

Kehittyvä kehitys ja tulevaisuuden linjaukset

Edistystä autoimmuuni seulonta sisältää kehitystä multiplex alustoja, jotka mittaavat useita vasta-aineita samanaikaisesti suurempi herkkyys ja pienempi kustannus. Nämä teknologiat voivat lopulta mahdollistaa piste-of-care testaus klinikan. Tutkimus uusia autoantigeenien ja T-solumääritykset voivat edelleen parantaa diagnostista tarkkuutta ottamalla immuunitoimintaa, että autovasta-aine testaus epäonnistuu. Esimerkiksi määritykset, jotka mittaavat T-solun vasteet beetasolu antigeenit voisi tarjota suoremman arvioinnin autoimmuuniprosessin.

Ennaltaehkäisevä areenalla, kliiniset tutkimukset anti-CD3-terapia, rituksimabi, ja antigeeni-spesifinen immunoterapiat ovat tutkimassa tapoja viivästyttää tai estää beetasolujen menetystä yksilöillä tunnistaa seulonta. Onnistuminen teplitsumabi viivästyttää kliiniset T1D-hoito-ohjelmat korkean riskin yksilöille ovat merkittävä virstanpylväs ja voi tasoittaa tietä laajempien seulontaohjelmien. Potilaille jo diagnosoitu, biomarkkereita, kuten autovasta-aine titterit ja C-peptidi kinetiikassa käytetään osittamaan taudin aktiivisuutta ja ennustamaan vastetta immunoterapiaan. Tavoitteena on siirtyä pidemmälle reaktiivinen hoito hyperglykemia ennakoivasti säilyttäminen beetasolutoiminnan.

Päätelmä

Autoimmuuni seulonta on olennainen diagnostinen vaihe potilailla, joilla on hyperglykemia epäselvä syy. Läsnäolo autovasta-aineita vastaan beetasoluantigeenejä, kuten GAD65, IA-2, ZnT8 ja insuliini, antaa selvää näyttöä autoimmuuni prosessi ja erottaa T1D, LADA, ja muut immuunivälitteinen muotoja tyypin 2 diabetes ja sekundaarisia syitä. Varhainen havaitseminen oppaita asianmukainen insuliiniterapia, säilyttää beetasolujen toimintaa, ja nopeuttaa valvontaa rinnakkain autoimmuunisairauksia. Sisällyttämällä systemaattinen autovasta-aineiden testaus rutiininomaisesti kliiniseen arviointiin, klinikat voivat parantaa tuloksia väestön, joka on pitkään diagnosoitu ja huonosti hoidettu. Jatkossa lukemista, American Diabetes Association Standards of Care tarjoaa kattavan ohjeistuksen luokittelusta ja diagnoosi.