Johdanto: Uusi raja diabeteksen hoidossa

Betasolujen uudistuminen on noussut yhdeksi lupaavimmista elinsiirtojen tavoista, erityisesti henkilöille, joilla on diabetes. Kyky palauttaa elimistöön omia insuliinintuotantosoluja voisi muuttaa miljoonien elämää, jotka ovat riippuvaisia päivittäisistä injektioista tai pumpun hoidosta. Vaikka koko pankreaatteja ja saarekesiirtoja on tehty vuosikymmeniä, niiden pitkän aikavälin menestystä rajoittaa edelleen pula luovuttajakudoksesta, immuuni hyljinnästä ja siirteen toiminnan asteittaisesta menettämisestä. Ymmärtäminen ja sen tehostaminen on nyt keskeinen tutkimuskohde, jonka tavoitteena on tehdä näistä menetelmistä kestävämpiä ja viime kädessä parantavia.

Tässä artikkelissa tarkastellaan beetasolujen biologiaa, miksi uudistuminen on tärkeää, elinsiirtojen nykytila, jäljellä olevat esteet ja innovatiiviset strategiat, joita kehitetään beetasolujen uudistumisen edistämiseksi sekä siirteen sisällä että vastaanottajan kehossa.

Mitä Betasolut ja miksi ne vaikuttavat?

Beta-solut ovat erikoistuneet endokriinisen soluja löytyy luodot Langerhans, pieniä ryppäitä hajallaan haiman. Terve aikuisen, haima sisältää noin miljoona luoteja, joista jokainen sisältää useita satoja beetasoluja rinnalla alfa, delta, ja gammasoluja, jotka tuottavat glukagonia, somatostatiinia, ja muita hormoneja. Primaari ja tunnetuin toiminto beetasolujen on tuotannon, varastointi ja vapauttaa insuliinia vastauksena nousevan veren glukoosin. Insuliini toimii avain, joka avaa soluja koko kehossa, jotta ne voivat absorboida glukoosia energian. Ilman tarpeeksi toimivia beetasoluja, veren glukoosi nousee hallitsemattomasti, johtaa diabetekseen ja sen tuhoisiin komplikaatioihin.

Beta-solut ovat ainutlaatuisen herkkiä glukoosin vaihteluille. Ne aistivat muutoksia verensokerissa ja säätää insuliinin eritystä reaaliajassa, takaisinkytkentäsilmukka, joka ei voi täysin toistaa mitään ulkoista insuliinin annostelujärjestelmää. Tämä hieno kontrolli on syy palauttaa toiminnalliset beetasolut pikemminkin kuin vain toimittaa insuliinia.

Betasolujen regeneroinnin kriittinen rooli

Tyypin 1 diabeteksessa (T1D) autoimmuunihyökkäys tuhoaa valtaosan beetasoluista, usein jättämättä niitä diagnoosin aikaan. Tyypin 2 diabeteksessa (T2D) beetasolut kompensoivat aluksi insuliiniresistenssiä lisäämällä insuliinin tuotantoa, mutta ajan myötä ne muuttuvat toimintahäiriöiksi ja kuolevat, mikä johtaa insuliinin puutokseen. Molemmissa tapauksissa beetasolumassan menetys on keskeinen patofysiologinen tapahtuma.

Beetasolujen uusiminen riippumatta siitä, ovatko ne peräisin olemassa olevista soluista, kantasoluista tai kantasoluista.Ennallistaminen ei ole pelkästään uusien solujen luomista vaan se kattaa myös elinsiirtojen eloonjäämisen, lisääntymisen ja toiminnallisen kypsymisen, kun ne on sijoitettu vastaanottajan kehoon. Siirteen, joka pystyy ylläpitämään omaa beetasolua regeneroinnin kautta, olisi paljon kestävämpi kuin se, joka vähitellen vähenee, mikä vähentää tarvetta toistuviin siirtoihin tai suuriin immunosuppressioannoksiin.

Betasolujen regeneraatio natiivisessa haitassa

Ennen elinsiirtoa on hyödyllistä ymmärtää, miten beetasolut uusiutuvat luonnollisesti. Terveillä henkilöillä, beetasoluilla on rajallinen kyky replikoida.noin 0,1.% beetasoluista on jakautumassa milloin tahansa. Raskauden aikana, kasvuhormonin aaltoja, ja osittaisen haiman leikkauksen jälkeen tämä replikaationopeus voi lisääntyä useita kertaisiksi. On myös näyttöä neogeneesistä (beetasolujen muodostuminen kanavien tai muiden kantasolujen) ja transdirektion (muuntaa muiden haimasolutyyppien, kuten alfasolujen, beetasoluiksi). Kuitenkin nämä prosessit ovat hitaita ja riittämättömiä estämään massiivinen beetasolujen menetys todettu vakiintunut diabetes.

Jotta elinsiirto olisi enemmän kuin väliaikainen ratkaisu, meidän on käytettävä näitä luonnollisia mekanismeja tai insinööri ylimpiä niitä siirteen ympäristössä.

Betasolusiirtojen nykytilanne

Luovuttajasaarekkeiden siirto (eli allosiirtojen) on kehittynyt merkittävästi 1980-luvun lopun ensimmäisen onnistuneen menettelyn jälkeen. Edmonton Protocol, joka julkaistiin vuonna 2000, osoitti, että kortikosteroidittoman immunosuppression yhdistelmä voisi saada insuliinin riippumattomuuden useimmissa T1D-potilailla. Sen jälkeen kymmeniä tuhansia potilaita on saanut saarekesiirtoja maailmanlaajuisesti, vaikka menettely rajoittuu niihin, joilla on vaikea hypoglykemia tietämättömyys tai labiili glukoosin valvonta huolimatta optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta.

Näistä onnistumisista huolimatta pitkän aikavälin tulokset ovat sekaisin. Viisi vuotta elinsiirron jälkeen noin 50.60% vastaanottajista on edelleen insuliinista riippumattomia, mutta useimmat tarvitsevat silti joitakin eksogeenisiä insuliinia. Siirre usein epäonnistuu, koska siirretyt beetasolut eivät selviä toimenpiteestä, eivät voi uudistua riittävästi tai tuhoutua uusiutumalla autoimmuniteetin tai immunosuppressiivisten lääkkeiden (jotka voivat olla myrkyllisiä beetasoluille).

Luovuttajan lyhytkasvuisuusongelma

Syvällinen rajoitus on niukkuus korkealaatuista luovuttaja haima. Islet eristäminen on teknisesti haastavaa.Vain noin 30.50% saarekkeet hengissä eristäminen. Lisäksi yksi vastaanottaja yleensä edellyttää saarekkeita kahdesta tai useammasta luovuttaja haima. Tämä tarjonta-kysyntä vastaa suuresti määrää elinsiirtoja, jotka voidaan suorittaa, jolloin valtaosa diabetespotilaista ei pääse.

Betasolujen uudelleengeneraation haasteet siirron jälkeen

Jotta elinsiirto olisi toimiva parannuskeino, meidän on puututtava esteisiin, jotka estävät siirrettävien beetasolujen uusiutumista ja toiminnan ylläpitämistä.

Immuunityrmä ja autoimmuniteetin uusiutuminen

Immuunijärjestelmä on yksittäinen suurin uhka siirretty beetasolu. Immunosuppressiosta huolimatta monet potilaat kokevat vähitellen menetys siirteen toiminta johtuu yhdistelmä allogeeninen hylkimisreaktio (vastaanottaja. immuunijärjestelmä hyökkää luovuttajasoluja kuin ulkomainen) ja toistuva autoimmuuni hyökkäys (sama prosessi, joka tuhosi potilaan omat beetasolut). Tämä kaksois iski vakavasti rajoittaa regenerointikyky siirteen. Uusia strategioita. mukaan lukien antigeenispesifinen siedettävyys induktio, kapseloitu islet laitteita, ja paikallinen immuuni modulaatio.

Siirto epäonnistui

Kun infuusio porttilaskimoon, luomien on siirrettävä siirteen maksaparenkyymiin ja luotava uusi verenkierto (revaskularisaatio). Tämä prosessi on tehoton. Ensimmäisen viikon aikana 50.70 prosenttia siirretyistä saarekkeista kuolee hypoksian, tulehduksen ja trofisen tuen puutteen vuoksi. Vain eloonjääneet voivat mahdollisesti lisääntyä, mutta maksan mikroympäristö ei luonnollisesti edistä beetasolujen uudistumista.

Luovuttajan beetasolujen rajoitettu orgaaninen kapasiteetti

Jopa ihanteellisissa olosuhteissa, aikuisten ihmisen beetasolut ovat hyvin alhainen replikaationopeus . Tämä tarkoittaa sitä, että siirteen, joka alkaa esimerkiksi 500,000 saarekeekvivalentteina (IEQ) luonnollisesti vähenee, jos se ei voi korvata soluja menetetty apoptoosis tai senescence. Tutkijat ovat havainneet, että jotkut beetasoluja pitkän aikavälin siirteet eivät näytä merkkejä proliferaation, mutta ei riitä kompensoimaan atrition.

Strategiat betasolujen uudelleenmuodostamisen edistämiseksi siirtovaiheessa

Kasvavalla lähestymistavalla pyritään poistamaan nämä esteet ja saamaan aikaan beetasolusiirtoja tai uusia soluja, jotka ovat menestyneet ja uudistuneet.

Kantasolut, jotka on johdettu Beta-soluista

Ehkä jännittävin edistysaskel on pluripotenttien kantasolujen (alkion kantasolujen tai indusoitujen pluripotenttisten kantasolujen) käyttö rajattoman määrän luomiseksi laboratoriossa. Vertex Pharmaceuticalsin kaltaiset yritykset ovat käynnistäneet kliinisiä tutkimuksia kantasoluista peräisin olevilla isosolusoluissa (VX-880), jotka ovat jo osoittaneet kyvyn palauttaa endogeeninen insuliinintuotanto muutamalla hoidetulla potilaalla. Näitä soluja voidaan tuottaa suurissa, vakioiduissa erissä, jolloin luovuttajapula poistuu. Lisäksi ne voidaan geenieditoida immuunijärjestelmän kiertämiseksi, mikä saattaa vähentää tai poistaa immunosuppression tarve.

Gene editointi parantaa solujen selviytymistä ja leviämistä

CRISPR-Cas9:n ja muiden geenimuokkaustyökalujen avulla tutkijat voivat kehittää beetasoluja, jotka ovat vastustuskykyisempiä immuunihyökkäykselle, hypoksialle ja apoptoosille. Esimerkiksi sytokiinien tai angiogeneesin (verisuonien muodostuminen) suojaavien geenien lisääminen voisi parantaa siirtymiä. Lisäksi PI3K/AKT:n tai INK4a/ARF-senescence-reitin kaltaiset editointireitit voisivat lisätä beetasolujen replikaationopeutta aiheuttamatta sitoutumatonta kasvua (joka voi johtaa insulinooomiin).

Immuunijärjestelmän modulaatio ja encapsulation

Jotta voidaan suojata siirrettyjä beetasoluja immuunituholta ilman systeemistä immunosuppressiota, tutkitaan kahta päästrategiaa: makrokapselointia, jossa saaria säilytetään puoliläpäisevässä laitteella, joka mahdollistaa glukoosin ja insuliinin siirtymisen mutta estää immuunisolujen leviämisen, ja mikrokapselointia, jossa yksittäiset saarekkeet on päällystetty alginaatti- tai muilla hydrogeeleilla. Varhaiset kliiniset tutkimukset osoittavat, että kapseloidut solut voivat säilyä kuukausia, mutta fibroosi (karreuma) laitteen ympärillä on edelleen ongelma. Uudemmat materiaalit, kuten triatsolitiomorfoliinidioksidi (TMTD) hydrogeelit, ovat osoittaneet biokompetenssien parantuneen primate-malleissa.

Kasvutekijät ja Polkujen muokkaaminen

Beetasolujen replikaatiota luonnollisesti stimuloivien tekijöiden tunnistaminen on ollut tärkeä tutkimustavoite. Muuntamalla kasvutekijä beeta (TGF-β) -signaalit esimerkiksi jarruttavat beetasolujen proliferaatiota; tämän reitin estäminen pienillä molekyyleillä voi tilapäisesti lisätä replikaatiota. Samoin serotoniinin, osteoprotegeriinin ja hormonin prolaktiinin on osoitettu stimuloivan beetasolujen laajentumista eläinmalleissa. Näiden tekijöiden paikallinen toimittaminen siirteen alueelle kontrolloidun reaktorin avulla voi auttaa ylläpitämään beetasolumassaa.

Muiden kuin betasolujen transdiktio

Toinen regeneratiivisen strategian on muuntaa potilaan omat ei-beeta haimasoluja (alfasoluja, eksokriinisoluja) beetasoluja. Hiirillä, pakko ilmentyminen avain transkriptiotekijät kuten Pdx1, Ngn3, ja MafA voi ohjelmoida eksokriinisoluja toiminnallisiksi beetan kaltaisia soluja. Siirrossa, jos pieni osa vastaanottajan . jos pieni osa haiman voidaan muuntaa, se voi vähentää tarvetta luovuttajakudoksen. Kuitenkin, muuntaminen ihmisille on osoittautunut vaikeaksi, koska aikuisten ihmisen akinareelisolut ovat vastustuskykyisempiä uudelleenohjelmointi.

Tulevaisuudennäkymät: kohti diabeteksen hoitotasapainoa

Regeneratiivisen biologian ja elinsiirtojen lähentyminen antaa merkittävän lupauksen kestävästä, ehkä elinikäisestä, diabeteksen hoidosta.

  • Henkilökohtaiset kantasoluhoidot[: Autologisista IPK-alkuisista beetasoluista peräisin olevat beetasolut voisivat välttää immuunikaton kokonaan. Autoimmuunidiabeetikko kuitenkin vaatisi suojaa alkuperäiseltä autoimmuniteettilta, joka voi hyökätä vasta johdettuja soluja vastaan. Personoitujen kantasolujen yhdistäminen immuunieditointiin (esim. solujen tekeminen näkymättömiksi T-soluiksi poistamalla HLA-molekyylejä) voisi ratkaista tämän.
  • Biotekniset haiman organoidit[]: Sen sijaan, että siirrämme yksittäisiä soluja, tutkijat rakentavat kolmiulotteisia orgaanisia valmisteita, jotka jäljittelevät natiivia saarekearkkitehtuuria, jotka ovat täynnä tukevaa stromaa ja upotettua vaskulaatia. Nämä orgaaniset steroidit voidaan valmistaa kantasoluista ja sisällyttää happiin tuottaviin biomateriaaleihin parantaakseen engmentaatiota.
  • Suljetut silmukkaregenerointilaitteet[: Seuraavan sukupolven laite, joka paitsi suojaa beetasoluja myös vapauttaa aktiivisesti kasvutekijöitä tai muuttaa ympäristöä edistääkseen uudistumista, voisi muuttaa elinsiirron kerta-infuusiosta itseään ylläpitäväksi hoidoksi.
  • Yhdistäminen uusiin immunosuppressiivisiin hoitoihin[]: Immunotoleranssia (esim. CD3-vasta-aineet, T-soluterapiat) aiheuttavat lääkkeet ilman maailmanlaajuista immunosuppressiota voivat mahdollistaa siirteen ympäristöstä tulevan regeneroinnin kannalta hyväksyttävä. Varhaiset tutkimukset, joissa on yhdistetty saarensiirto Treg-infuusioon, ovat osoittaneet rohkaisevia tuloksia.

On tärkeää hillitä optimismia realismilla. Betasolujen uudistaminen ei ole vielä rutiininomainen kliininen työkalu. Monet esteet ovat edelleen jäljellä, mukaan lukien geenieditoitujen solujen turvallisuuden varmistaminen (syövän ehkäisemiseksi), kantasoluista johdettujen saarekkeiden tuotannon laajentaminen ja pitkän aikavälin kestävyyden osoittaminen suurissa kliinisissä tutkimuksissa. Silti löydösten tahti kiihtyy. Miljardien dollarien investointien ja satojen aktiivisten tutkimusryhmien maailmanlaajuisesti, on kohtuullista odottaa, että yhdistelmästä elinsiirtojen ja uudistumisen tulee standardihoito tällä vuosisadalla.

Päätelmä

Betasolujen uudistaminen on avain siihen, että kaikki mahdollisuudet elinsiirto kuin parannuskeino diabetes. Puuttumalla perusrajoitteita luovuttajan niukkuus, immuuni hyljintä, ja huono siirteen selviytyminen, regeneratiiviset lähestymistavat tarjoavat polun pysyvään ennallistamiseen luonnollisen insuliinin tuotannon. Olipa kantasolujen suunnittelu, geenin editointi, immuunimodulaatio, tai sekoitus näitä strategioita, tavoite on selvä: antaa potilaille takaisin niiden beetasoluja, jotka voivat aistia, vastata, ja mikä tärkeintä, uudistua. Edistyminen pelkästään viime vuosikymmenen aikana antaa aihetta toivoa, että tämä visio tulee todellisuutta miljoonille ympäri maailmaa.

Uusimpia edistyksiä koskevaa lisäselvitystä varten on otettava huomioon :n kansallisen diabetes- ja ruoansulatus- ja munuaistautiinstituutin (NIDDK):n, :n]:n JDRF[:n ja [:n]:n]:n tuoreimmat arviot.