Kehittäminen biokeinollinen haima laitteet edustavat lupaava raja hoitoon tyypin 1 diabetes. Miljoonille ihmisille, jotka elävät tämän ehdon, päivittäinen taakka veren glukoosin seuranta, insuliini injektiot, ja jatkuva riski hypoglykemia tai hyperglykemia voi olla uuvuttava ja vaarallinen. Vaikka perinteinen haima tai saaren siirto voi tarjota toiminnallinen parannuskeino, nämä vaihtoehdot ovat vakavasti rajoitettuja luovuttajan puute ja tarve elinikäisen immunosuppression. Bioarteettisen haima laitteet tavoitteena kuroa tämä kuilu yhdistämällä eläviä insuliinin tuottavia soluja tekniikan teknologian luoda itsesäätelyn järjestelmän, joka jäljittelee luonnon haima. Tämä artikkeli tutkii nykytilaa näiden laitteiden, niiden mahdollisia etuja elinsiirtoihin, haasteita, jotka ovat jäljellä, ja tulevaisuuden suuntiin tämän muuntuvan teknologian.

Mitä ovat bioarticial Pancreas laitteet?

Biokeinollinen haima laite on hybridi järjestelmä, joka yhdistää biologisen kudoksen . tyypillisesti insuliinin erittävistä soluista synteettisiä materiaaleja ja usein elektronisia komponentteja itsenäisesti säännellä veren glukoosia.Pohjainen periaate on tarjota jatkuva, takaisinkytkentä-ohjattu insuliinin ilman käyttäjän interventiota. Toisin kuin täysin mekaaninen teko haima (suljettu-silmukka insuliinipumput jatkuva glukoosi monitoreilla), biokeinotekoiset laitteet luottaa elävien solujen aistia glukoosin ja tuottaa insuliinia fysiologisesti sopivalla tavalla.

Bioarticial Haiman osat

Tyypillinen biokeinotekoinen haima koostuu kolmesta päätekijästä:

  • Insuliinia tuottavat solut:[] Nämä ovat yleensä lahjoitetuista ihmisen haimasta peräisin olevia saarekesoluja, mutta ne voidaan myös johtaa kantasoluista, eläinlähteistä (ksenotransplantaatio) tai geneettisesti muunnetuista solulinjoista. Nämä solut reagoivat ympäröivään glukoosipitoisuuteen erittämällä insuliinia, kun glukoosi on korkeaa, ja vähentämällä eritystä, kun glukoosi on vähäistä.
  • Esitysmateriaali:[] Solut on suljettu puoliksi läpäisevään kalvoon, joka suojaa niitä vastaanottajan immuunijärjestelmästä . .....................................................................................................................................................................................................................
  • Implantaatioalusta:[] Kapseloidut solut voidaan sijoittaa makroskooppikammioon (usein litteä levy tai putki) tai mikroskooppisiin kapseleihin. Jotkin laitteet sisältävät myös integroidun glukoosisensorin tai langattoman viestintämoduulin ulkoista seurantaa varten.

Kapasitointityypit

Kapselointistrategiat jakautuvat kahteen laajaan kategoriaan: makrokapselointiin ja mikrokapselointiin. Makrokapselaatiossa on suuri määrä soluja, jotka on sijoitettu yhden kammion tai rakennustelineen sisälle. Tämä lähestymistapa mahdollistaa helpon haun tarpeen vaatiessa ja voidaan vaskulisoida parantamaan hapenjakelua. Esimerkkejä ovat ViaCyte PEC-suora laite, jossa on huokoinen kalvo, joka mahdollistaa suoran verisuonen kasvun, ja PEC-Encap, joka käyttää suojaavampaa ei-huokoista kalvoa. Mikrokapselointiin kuuluu pienten soluryppäiden (kymmenen 500 .1000 solua kapselia kohti) sieppaaminen bioyhteensopivassa geelissä, tyypillisesti alginaatti. Satoja tuhansia tällaisia mikrokapseleita voidaan ruiskuttaa vatsaonteloon.

Miten bioarticial Pancreates toimii

Biokeinollisen haiman fysiologinen toiminta perustuu beetasolujen luontaiseen kykyyn havaita glukoosipitoisuus GLUT2-kuljettajan ja glukokinaasientsyymin kautta. Kun verensokeri nousee, beetasolut lisäävät insuliinin eritystä minuuteissa. Kapselointikalvon on mahdollistettava glukoosin nopea leviäminen laitteeseen ja insuliiniin ulos verenkiertoon. Useimmat laitteet on suunniteltu istutettavaksi ihon alle, vatsaonteloon tai omental-pussiin. Ajan myötä keho voi muodostaa verisuoniverkoston laitteen ympärille, jos kalvo on suunniteltu oikean huokoisuuden ja pinnan ominaisuudet. Ilman riittävää verisuonitusta, hapenjakelusta tulee rajoittava tekijä, koska beetasoluilla on korkeat metaboliset vaatimukset.

Jotkut kehittyneet prototyypit sisältävät erillisen happi-prototyypin tai käyttää happikantajat ylläpitämään solujen elinkelpoisuutta. Viime vuosina tutkijat ovat myös kehittäneet ...smart.materiaaleja, jotka vastaavat fysiologisiin signaaleja ... esimerkiksi hydrogeelit, jotka turpoavat tai supistuvat glukoosin vaikutuksesta insuliinin vapauttamiseen nopeammin. Näiden innovaatioiden tavoitteena on lyhentää glukoosin nousun ja insuliinin vapautumisen välistä viivettä.

Edut yli perinteiset siirtohyllyt

Immunosuppression eliminaatio

Merkittävin etu biokeinotekoisten haimalaitteiden on mahdollisuus välttää elinikäisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä. Koko elin haimansiirto tai saaren siirto edellyttää tyypillisesti voimakasta immunosuppressiota, joka lisää infektioiden, maligniteetteja, nefrotoksikologiaa ja muita sivuvaikutuksia. Eristämällä fyysisesti siirrettyjä soluja immuunijärjestelmästä, kapselointi tekee hoidon helposti paljon laajemmalle väestölle, mukaan lukien lapset ja ne, joilla on lieviä komplikaatioita, jotka eivät tällä hetkellä katso oikeutettuja elinsiirtoon.

Luovuttajan puutteen käsittely

Luovuttajan haiman niukkuus on suuri pullonkaula. Nykyinen saarekkeen siirto riippuu elinten kuolleista luovuttajista, ja Yhdysvalloissa tehdään vuosittain alle 2000 haimansiirtoa. Bioarteettiset laitteet voivat mahdollisesti käyttää vaihtoehtoisia solulähteitä, kuten kantasoluista johdettuja beetasoluja (kantasoluista peräisin olevia saaria, tai SC-saarekkeita), xenogeenisoluja geneettisesti muunnetuista sioista, tai uusiutuvat kuolemattomat solulinjat. Jos näistä lähteistä tulee luotettavia, laitteet voitaisiin tuottaa massatuotantona, jolloin diabeteksesta voitaisiin tehdä hallittavissa oleva, kerta-aikuinen implantoitavissa oleva hoito eikä krooninen päivittäinen kamppailu.

Invasiivinen implantaatio

Koko haimasiirto on suuri kirurginen toimenpide, jossa on merkittävä sairastuvuus, mukaan lukien verisuonikomplikaatioita, siirrännäisen haimatulehdus, ja hylkimisreaktio. Islet siirto on vähemmän invasiivisia (infuusio portaalisuoneen), mutta se vaatii edelleen katetrization ja sisältää riskejä, kuten verenvuotoa ja portaalin hypertensio. Useimmat bioarticial haiman laitteet voidaan istuttaa käyttämällä yksinkertainen ihonalainen viilto tai laparoskooppinen toimenpide, vähentää toipumisaika ja kirurginen riski. Jotkut mikrokapseleita voidaan jopa injektoida paikallispuudutuksessa.

Parannettu elämänlaatu ja aineenvaihduntavalvonta

A fully functional bioartificial pancreas would provide glucose-responsive insulin delivery around the clock, freeing the patient from the constant need to calculate insulin doses, count carbohydrates, and anticipate exercise or stress events. Studies of islet transplantation have shown that successful grafts lead to insulin independence and normalization of HbA1c. The bioartificial approach aims to achieve similar metabolic outcomes while eliminating the need for immunosuppression, potentially offering a net improvement in quality of life.

Nykyiset haasteet ja esteet

Happihuolto ja solujen elinkyky

Yksi kriittisimmistä esteistä on varmistaa riittävä hapen toimitus kapseloituihin soluihin. Natiivi haima, luodot saavat happea tiheä verkosto kapillaareja. Kapseloidut solut, erityisesti ne sijoitetaan suuria kammioita, luottaa diffuusio yksin, joka on rajoitettu syvyys noin 200.300 mikrometriä. Ilman vankkaa verenkiertoa, solut ytimessä laite voi tulla hypoksic ja kuolla viikkojen tai kuukausien kuluessa. Tutkijat ovat yrittäneet voittaa tämän käyttämällä happi-generatiivisen biomateriaaleja, jotka sisältävät verisuonitus-induktion tekijät kuten VEGF, tai suunnitella laitteita, joiden ohut planaarinen geometria, joka minimoi diffuusioetäisyyttä. Toinen strategia on asentaa laitteen korkea verisuonissa sivustoja, kuten omentum tai ihonalainen tila esivascularized rakennus.

Immuunijärjestelmä ja fibroosi

Vaikka kapselien, vieras kehon reaktio voi aiheuttaa ongelmia. immuunijärjestelmä voi hyökätä laitteen itse, mikä fibroosi . tiheä kollageeni kapseli, joka rajoittaa diffuusiota glukoosin ja insuliinin. Alginaatti käytetään monissa mikrokapsuleissa voi laukaista tulehdusreaktioita, vaikka uudemmat kemiallisesti muunnetut alginaatit (kuten triatsoli-muunneltu alginaatti) ovat osoittaneet vähentynyt fibroosi reaktioita eläinmalleissa. Samoin, materiaalit käytetään makroenkapselointi laitteet on valittava huolellisesti minimoida proteiini adsorptio ja makrofagi aktivointi. Pitkäaikaiset tutkimukset kädellisillä ja ihmisillä ovat osoittaneet, että fibroosi voi lopulta leikata laitteen isäntäkierron, jolloin se ei toimi.

Glukoosiasetuksen tarkkuus

Kapseloidut beetasolut säilyttävät luontaisen glukoosin aistimiskykynsä, mutta ne voivat viivästyä. Luonnollinen saareke, intra-islet kommunikointi ja nopea mikroverenkierto mahdollistavat nopean vasteen. Keinotekoisessa laitteella glukoosin diffuusio kapseliin ja insuliini ulos voi kestää minuutteja, mahdollisesti aiheuttaa aterianjälkeistä hyperglykemiaa. Lisäksi elinkelpoisten beetasolujen kokonaismäärä on kalibroitava huolellisesti. Liian harvat solut johtavat riittämättömään insuliinintuotantoon, liian monet lisäävät hypoglykemian riskiä, jos ne jatkavat epäasianmukaista seulomista. Jotkut mallit sisältävät palautesilmukkaa glukoosisensorilla, joka ohittaa tai laajentaa soluvastetta, sekoittaen bioarteettisen käsitteen täysin sähköiseen järjestelmään.

Pitkäaikainen kestävyys ja takaisinottaminen

Ihannetapauksessa biokeinotekoinen haima toimisi vuosia ilman korvaavaa. Kuitenkin, beetasolut ovat rajallinen elinikä ja voi käydä apoptoosi tai sammua ajan. Kapselin materiaali voi hajota tai tulla vähemmän läpäisevä. Jos laite epäonnistuu, sen on oltava takaisin . Erityisesti jos se sisältää eläviä soluja, jotka voivat tulla kasvaingeeninen tai ongelmallinen. Makrokapselointi laitteet ovat helpompi poistaa kirurgisesti; mikrokapseleita on vaikeampi hakea, varsinkin jos ne leviävät koko vatsaonteloon.

Solulähteet: Luovuttajilta kantasoluille

Ihanteellinen solulähde biokeinotekoinen haima olisi runsaasti saatavilla, turvallinen, kestävä, glukoosi-vastaanotin, ja pystyy tuottamaan sekä insuliinin ja muiden hormonien (esim. glukagonin ja somatostatiini) tarkka glukoosin hallintaan. Ruumiiden ihmisen luodot ovat kulta standardi, mutta tarjonta on hyvin rajallinen. Tutkijat pyrkivät useita vaihtoehtoja.

Kantasolut, jotka on johdettu Beta-soluista

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

Xenotransplantaatio

Sikasaaret ovat lupaava vaihtoehto, koska sioilla on samanlainen glukoosin säätely ja niiden saaria voidaan eristää suuria määriä. Pääasiallinen este on hyperakuutti hylkimisreaktio, joka välittyy jo olemassa olevien α-Gal-eptooppien vasta-aineiden välityksellä. Yhdessä tutkimuksessa on pidetty yllä normoglykemiaa, joka ei ole ollut läsnä α-Gal- (esim. GTKO-sioilla) ja ihmisen immuunisuojaproteiinien ilmentyminen, voi vähentää hylkimisreaktiota huomattavasti. Kun tällaiset sian saarekkeet on kapseloitu, ne ovat osoittaneet pitkäaikaisen toiminnan diabeetikoilla ei-ihmisen kädellisillä . Kapselin pesäkkeillä on tehty kliinisiä tutkimuksia yli vuoden ajan. Sikojen endogeenisiä retroviruksia (PERVs) koskevat huolet ovat kuitenkin edelleen voimassa, vaikka äskettäin CRISPR-edistetyillä sioilla ovat eliminoineet PERV-V:t.

Kuolemattomat Beta-solulinjat

Tutkijat ovat myös kehittäneet kuolemattomia ihmisen tai hiiren beetasolulinjoja, joita voidaan laajentaa loputtomiin kulttuurissa. Hiiriin insulinomaa (MIN6) käytetään usein tutkimuksessa, mutta sen tuumorigeenipotentiaali tekee siitä kliiniseen käyttöön sopimattoman, ellei siihen liity itsemurhageeniä, joka voi aktivoitua, jos solut alkavat kasvaa hallitsemattomasti. EndoC-βH1:n kaltaiset ihmisen beetasolulinjat ovat saatavilla ranskalaiselta biotekniikka-alan yritykseltä; ne ovat fysiologisempia mutta vaativat silti huolellista turvasuunnittelua.

Kliiniset tutkimukset ja reaalimaailman kehitys

Ensimmäisessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin makrokapseloitua laitetta, tehtiin ViaCyte: PEC-Encap (VC-01) -laite oli istutettu ihon alle tyypin 1 diabetesta sairastaville potilaille. Tulokset osoittivat, että solut säilyivät kuukausia ja tuottivat C-peptidiä, mutta laite. Huokoinen kalvo esti verisuonien muodostumista, mikä johti solukuolemaan hypoksian vuoksi. Seurantatutkimuksessa PEC-Direct (VC-02) käytetään huokoista kalvoa, joka mahdollistaa verisuonten kasvun mutta vaatii happea täyttöportin kautta. Kliiniset tutkimukset Euroopassa ovat osoittaneet, että jotkut potilaat ovat saavuttaneet jatkuvan insuliinin riippumattomuuden. Muut yritykset, kuten Beta O2-teknologia (nykyisin suurempi yhteenliittymä) ovat kehittäneet laitteen, jossa on rakennettu happisäiliö, joka tuottaa happea täyttöportin kautta.

Mikrokapselointia on myös tutkittu. Yritys Living Cell Technologies (nyt Diatranz) testasi kapseloituja sian saarekkeita ihmispotilailla Uudessa-Seelannissa ja Venäjällä. Jotkut potilaat osoittivat insuliinintarve vähentynyttä ja parantaa glykeemistä vakautta, vaikka pitkäaikainen selviytyminen oli vähäistä. Viime aikoina Diabetes Research Institute (DRI) -tutkimuslaitoksen tutkijat ovat kehittäneet . Biohajoavia aineita sisältävän rakennusosan. Tämä lähestymistapa, nimeltään BioHub, on tällä hetkellä ihmisen kliinisissä tutkimuksissa . Se mahdollistaa saarien sijoittamisen alkuperäisempään ympäristöön ja on osoittanut lupaavia varhaistuloksia jopa ilman laajaa kapselointia.

Lisätietoja erityisistä kokeista on -tietokannassa ja -Diabetestutkimuslaitoksen säätiön julkaisuissa .

Integrointi teknologiaan

Puhtaasti bioakustisten haiman ja hybridi-suljetun silmukkajärjestelmän välinen linja on hämärtymässä. Jotkut seuraavan sukupolven laitteet sisältävät jatkuvia glukoosisensoreita ja langattomia lähettimiä. Esimerkiksi laitteeseen kuuluvaa saareketta voidaan täydentää ulkoisella algoritmilla, joka säätää insuliinin toimitusta reaaliaikaisten glukoosilukemien perusteella, erityisesti jos solukomponentti on hidas reagoimaan. Tällaisessa ...bioni-haavassa yhdistyvät biologisen insuliinintuotannon edut (ylä- ja alarajat, muiden hormonien tuotanto) elektroniikan nopeudella. Tutkijat kehittävät myös älypuhelinsovelluksia, joiden avulla potilaat ja lääkärit voivat seurata laitteen toimintaa, happitasoja ja tarvittavaa huoltoa (kuten happiosajärjestelmän uudelleentäyttöä).

Kapseloitujen lautasten langaton seuranta

Yksi haaste on, että kun implantoitiin, elinkyky solujen ei voida suoraan havaita. Useat ryhmät ovat kehittämässä implantoituja antureita, jotka mittaavat hapenkulutusta, insuliinin vapautumista, tai solujen aineenvaihduntaa indikaattorina siirteen terveys. Langaton käyttöliittymä voi sitten siirtää nämä tiedot ulkoiselle vastaanottajalle. Tämä mahdollistaisi varhaisen intervention . Tämä mahdollistaisi esimerkiksi istuttamalla uuden laitteen tai säätämällä lääkkeitä .

Tulevaisuuden linjaukset ja innovaatiot

3D Biotulostus ja kudostekniikka

3D-bioprinting-menetelmällä tutkijat voivat luoda tukialustan, joka sisältää beetasoluja, endoteelisoluja (edistää verisuonien muodostumista) ja solunulkoisten matriisikomponenttien tukemista. Tavoitteena on rakentaa täysin verisuonitettu organoidi, joka voidaan istuttaa. Bioprinting mahdollistaa eri solutyyppien tarkan sijoittamisen ja kanavien luomisen verenvirtaukselle. Vaikka tämä teknologia lupaakin prekliinisessä vaiheessa ylittää diffuusiorajat, jotka vitsaavat nykyisiä laitteita.

Gene-muokkaus Immuunin evasionille

CRISPR-Casin9 geenin editointi ja kapselointi yhdessä tarjoavat tehokkaan synergian. Kantasoluja voidaan muokata poistamaan suurimmat histokompetenssikompleksit (MHC) I- ja II-luokan molekyylit sekä ilmaisemaan immuunimodulaatiotekijöitä, kuten PD-L1. Näitä universaaleja soluja voidaan käyttää ilman kapselointia, vaikka riski immuunitunnistumiseen tai hyökkäykseen luonnollisista tappajasoluista säilyy. Kun nämä solut sijoitetaan immuunijärjestelmää sisään, ne voivat säilyä vielä pidempään.

Vaihtoehtoiset implantaatiopaikat

Ihonalainen tila on houkutteleva, koska se on hyvin invasiivinen, mutta se on huonosti verisuonittainen. Sisäperitoneaalitilassa on parempi ravinteiden saanti, mutta rajallinen happi ja mahdollisuus fibroosi. Lupaava vaihtoehto on omentum, erittäin verisuonitettu rasvakudos, joka voidaan helposti päästä laparoskooppisesti. Kliiniset tutkimukset käyttäen omental pussi tekniikka ovat osoittaneet erinomainen engmentment saarekkeet. Toinen paikka on luuydinontelo, jossa immuuniympäristö on suvaitsevampi. Tutkijat ovat myös tutkimassa implantointia munuaiskapselin, maksassa, tai jopa ihonalainen laite sisäänrakennettu happigeneraattori.

Glukagonia sisältävien solujen käyttö

Tyypin 1 diabetes on tulosta kaikkien saarekesolutyyppien tuhoutumisesta, ei vain beetasoluja. Ihanteellinen laite sisältäisi myös alfasoluja glukagonin tuottamiseen, hypoglykemian ehkäisyyn. Jotkut biokeinotekoiset haimat sisältävät nyt saarekesolujen seoksen tai niitä on suunniteltu mahdollistamaan eri solutyyppien yhteisviljely. Alustavat tutkimukset eläimillä, joissa on yhdistetty alfa/beetasolulaite, osoittavat parempaa vastasääntelyä ja vähemmän hypoglykemiaa.

Taloudelliset ja sääntelynäkökohdat

Biokeinotekoisten haiman tuominen markkinoille edellyttää paitsi tieteellistä menestystä myös suotuisaa taloustiedettä ja reittiä sääntelyvirastojen kautta. Kapselien solujen valmistuskustannukset, erityisesti jos ne on johdettu pluripotenttisista kantasoluista, ovat tällä hetkellä erittäin korkeat . Arviolta kymmeniä tuhansia dollareita potilasta kohti. Kustannusten vähentämiseksi tarvitaan mittakaava- ja automaatio. FDA:n kaltaiset sääntelyelimet ovat luoneet kehyksen . Laitepohjaisille yhdistelmätuotteille, jotka voivat yhdistää lääketieteellisen laitteen eläviin soluihin. FDA on jo hyväksynyt vaiheen 1/2 tutkimuksen ViaCyte.

FDA-ohjeista on yleiskatsaus näihin yhdistelmätuotteisiin ]FDA-yhdistelmätuotteiden sivulla.

Päätelmä

Bioarticial haimalaitteet ovat todellinen paradigma muutos tyypin 1 diabeteksen hoidossa. Valjastamalla elävien solujen fysiologisen älykkyyden ja suojaamalla niitä immuunijärjestelmältä valmistetuilla materiaaleilla, näillä laitteilla on mahdollisuus tarjota kestävä, insuliiniton toiminta miljoonille potilaille. Edut perinteiseen koko- elimeen tai saarensiirtoon verrattuna . Tähän kuuluvat immunosuppression eliminaatio, lähes rajoittamaton solujen saanti ja invasiivisen implantaation minimaalinen määrä .

Nykyiset kliiniset tutkimukset tuottavat kriittistä tietoa, ja kantasolujen eriyttämisen, geenien editointiin, biomateriaaleihin ja laitetekniikkaan liittyvät innovaatiot kiihdyttävät kehitystä. Sekä julkiselta että yksityiseltä sektorilta tehtävien jatkuvien investointien myötä kliinisesti hyväksytty biokeino haima voisi tulla saataville seuraavan vuosikymmenen aikana. Maailmanlaajuiselle diabetesyhteisölle tämä ei olisi vain lisäparannus vaan muutosaskel . ... maailmassa, jossa päivittäin annettavat insuliiniruiskeet korvataan yhdellä implantoinnilla, joka hiljaa ja jatkuvasti palauttaa metabolisen terveyden.

Pysyäkseen ajan tasalla uusimmista kehityssuunnista JDRF:n (Juvenile Diabetes Research Foundation) verkkosivuilla on kattava yleiskatsaus tekonhampaallisen haiman tutkimukseen, mukaan lukien sekä mekaaniset että biotekniset alustat.