Viime vuosikymmenen aikana tyypin 1 diabeteksen hoito on muotoiltu uudelleen suljetun insuliinin annostelujärjestelmän avulla, jota kutsutaan usein keinotekoisiksi haiman laitteille. Näissä järjestelmissä yhdistyvät jatkuva glukoosin seuranta (CGM) ja insuliinipumppu algoritmi, joka automaattisesti säätää insuliinin toimitusta reaaliaikaisten glukoosilukemia. Vaikka nykyiset keinotekoiset haimalaitteet parantavat merkittävästi glykeemistä valvontaa ja vähentävät jatkuvaa itsehallintaa, ne luottavat silti sensorikomponentteihin, jotka on vaihdettava joka 7.-14. päivä ja jotka lopulta edistävät lääketieteellistä jätettä. Uusi tutkimusaalto tutkii biohajoavien anturien käyttöä, niiden mahdollista integroitumista seuraavan sukupolven keino haimajärjestelmiin, jäljellä olevat esteet ja näkymät kliiniseen adoptioon. Nämä sensorit lupaavat vähentää kirurgisia riskejä, parantaa potilaan mukavuutta ja alentaa diabeteksen hoidon ympäristöjalanjälkeä. Tämä artikkeli tutkii biohajoavien anturien takana olevaa tiedettä, niiden mahdollista integroitumista seuraavan sukupolven keinon haimajärjestelmiin, ja niiden jäljellä olevia esteitä sekä näkymiä.

Miten tänään ... tekohaavojen laitteet toimivat

Keinotekoinen haima laite, tarkemmin sanottuna hybridi suljettuun silmukkaan järjestelmä, koostuu kolmesta pääkomponentista: CGM, joka mittaa interstitiaalista glukoosia muutaman minuutin välein, insuliinipumppu, joka tuottaa nopeasti vaikuttavaa insuliinia, ja ohjausalgoritmi, joka käyttää CGM-tietoja käskemään pumpun lisätä, vähentää tai keskeyttää insuliinin toimitus. Tavoitteena on pitää veren glukoosi kohdealueella mahdollisimman paljon, vähentää sekä hyperglykemiaa että hypoglykemiaa. Nykyiset kaupalliset järjestelmät kuten Medtronic MiniMed 670G, Tandem t:slim X2 Control-IQ, ja Omnimpod 5 ovat osoittaneet paremmat aika-in-range ja alempi HbA1c tasot kliinisissä tutkimuksissa. Kuitenkin, CGM-anturit käytetään näissä järjestelmissä tyypillisesti kertakäyttöisiä, sähkökemiallisia laitteita, jotka on korvattava joka 7.

Mitä ovat biohajoavat anturit?

Biohajoavia antureita voidaan implantoida tai pukea laitteita, jotka on rakennettu materiaaleista, jotka voivat hajota vaarattomiksi sivutuotteiksi sen jälkeen, kun ne ovat palvelleet tarkoitustaan. Keinotekoisten haimajärjestelmien yhteydessä biohajoava anturi toimisi ihanteellisesti CGM:nä määritellyn ajan. Mahdollisesti viikot tai kuukaudet.Ja sitten hajoaa aineiksi, jotka elimistö voi turvallisesti metaboloitua tai vapautua. Tämä poistaa tarpeen erilliselle poistoprosessille ja vähentää käytettyjen anturien sisältämän hajoamattoman jätteen kertymistä. Biohajoavan elektroniikan tutkimus on kiihtynyt viimeisten viiden vuoden aikana, ja sitä voidaan kehittää materiaalitieteen ja mikrofabrygoinnin kehityksen avulla.

Biohajoavien glukoosisensorien keskeiset materiaaliehdokkaat

Hilkkifibroiini on silkkiäistoukkien tuottama proteiini. Se on bioyhteensopiva, mekaanisesti kestävä ja voidaan jalostaa ohuiksi kalvoiksi tai hydrogeeleiksi, jotka sisältävät glukoosille herkkiä entsyymejä tai nanopartikkeleita. Silkkipohjaiset anturit voidaan räätälöidä hajoamaan viikoiksi ja kuukausiksi säätämällä käsittelyolosuhteita. [Magnesium[] ja zinc[[] ovat metalleja, jotka syövyttävät nopeasti fysiologisissa olosuhteissa. Ne voivat toimia johtavina pitoisina pitoisina pitoisina aineina tai elektrodeina käytön jälkeen. PLGA] ja muita synteettisiä polymeerejä.

Biohajoavien anturien integrointi tekonukleisiin haittoihin

Siirtyminen nykyisistä kertakäyttöisistä CGM-antureista täysin biohajoaviin sensoreihin edellyttää koko sensorisuunnittelun, virransyötön ja langattoman viestinnän uudelleenharkintaa. Vaikka itse sensorimateriaali voidaan tehdä biohajoavasta, siihen liittyvän elektroniikan, antennin, akun ja akun on myös oltava biohajoavia tai suunniteltu jäämään kehon ulkopuolelle. Yksi tutkimus on kaksiosainen järjestelmä: biohajoava ihonalainen anturi, joka käyttää yksinkertaista sähkökemiallista solua, jota käytetään biopolttoainekennossa (myös biohajoavat) ja kulutettava laastari, joka lukee tiedot lyhyen kantaman langattomana ja välittää sen insuliinipumpun ja ohjaimen kautta. ) ETH Zürich on osoittanut biohapenaaaa, että se toimii kudoksessa, jolloin ulkopuolinen akku ei enää tarvitse. Tutkijat elimissä kuten MIT.

Mahdollinen järjestelmäarkkitehtuuri

  • Subkutaaninen biohajoava anturijärjestelmä: Pieni, joustava laastari, joka on sijoitettu ihon alle ja sisältää useita glukoosin salpaavia aineita, joista jokaisella on hieman erilainen hajoamisaika jatkuvan peiton varmistamiseksi.
  • Biohajoava biopolttoainesolu:[ muuntaa glukoosin ja hapen sähköksi anturin ja pienen lähettimen. Polttokenno myös hajoaa sen energiatehon pudottua.
  • Ohimenevä langaton tunniste:[] Magnesiumista ja silkistä valmistettu piiri, joka välittää glukoosia ulkoiseen vastaanotin. Merkintä voidaan suunnitella liukenemaan märkänä tai tietyn ajan kuluttua.
  • Ulkoinen rele ja ohjain:[] Puettava laite (esim. älykello tai pumppu), joka vastaanottaa sensoritiedot, käyttää suljettua silmukka-algoritmia ja komentaa insuliinipumppua.

Kliininen ja ympäristöhyöty

Biohajoavat anturit tarjoavat useita etuja verrattuna pysyviä tai toistuvasti korvattuja antureita:

Nykyiset haasteet ja tekniset ongelmat

Lupauksesta huolimatta on voitettava useita merkittäviä esteitä ennen kuin biohajoavia antureita voidaan käyttää keinotekoisissa haimalaitteissa:

Anturi vakaus ja tarkkuus yli eliniän

Ensisijainen haaste on pitää yllä tarkkoja glukoosilukemia koko toimintajakson ajan, erityisesti kun sensori alkaa hajota. Materiaalin korroosion tai hajoamisen seurauksena sähkökemialliset ominaisuudet muuttuvat, mikä johtaa driftaukseen kalibrointiin. Nykyiset CGM:t vaativat kalibrointia muutaman tunnin välein käyttäen sormien kiinni olevan veren glukoosilukemia; biohajoava anturi tarvitsisi joko itsekalibrointimekanismin tai pitkän vakaan ajanjakson ollakseen kliinisesti hyväksyttävä. Tutkijat tutkivat [] -anturaation käyttöä luonnonlääketieteellisessä teollisuudessa [] -analyysi osoitti, että kahden signaalin suhde säilyi samana kahden viikon ajan rotilla, mutta toinen niistä on myös hajoava ja kestoltaan eloisampi kuin kuukausia.

Bioyhteensopivuus ja vieras kehon vaste

Jopa biohajoavat materiaalit voivat laukaista immuunivasteen. Keho voi tiivistää anturin kuituiseen kapseliin, eristäen sen interstitiaalinesteestä ja aiheuttaa signaalinmenetystä. Tutkijat ovat pinnoitteet sensoreita immunomoduloivilla pinnoitteilla (esim. deksametasonia vapauttavalla PLGA:lla) tukahduttaakseen vierasta vartaloreaktiota. Hajoamissivutuotteiden itse on myös oltava myrkyttömiä eikä niiden pidä aiheuttaa paikallista tulehdusta. Magnesiumin hajoamisesta vapautuu vetykaasua, joka voi luoda ihonalaisia taskuja; suunnitelmien on mahdollistettava kaasun hajaantuminen turvallisesti.

Virta ja langaton viestintä

Biohajoavan anturin virta ei ole triviallinen. Veren glukoosia keräävillä biopolttoaineilla on rajallinen teho (microwattia neliösenttimetriä kohti), mikä ei ehkä riitä jatkuvaan langattomaan siirtoon. Tutkijat tutkivat energian varastointia käyttäen biohajoavia superkapasitaattoreita, jotka on valmistettu hiilinanoputkista ja selluloosasta, jotka voivat varastoida energiaa ajoittaisten purkausten mahdollistamiseksi. Vaihtoehtoisesti anturia voitaisiin käyttää langattomalla tavalla ulkoisesta lähteestä sulatuskelan avulla. Zürichin yliopiston [ ryhmä on ilmoittanut täysin biohajoavan langattoman voimanlähteen, joka voisi mahdollistaa implantoitujen anturien kommunikoimisen ilman sisäisiä akkuja.

Valmistus ja kustannusten skaalattavuus

Biohajoavien anturien tuottaminen on haastavaa. Monet materiaalit (esim. silkkifibroiini) ovat peräisin luonnontuotteista, joiden valmistus vaihtelee eri paikoissa. Puhtaiden huoneen valmistusprosessit on mukautettava käsittelemään biohajoavia komponentteja heikentämättä niitä kokoonpanon aikana. Biohajoavien anturien taloudellinen toteutettavuus verrattuna vakiintuneisiin kertakäyttösensoreihin riippuu bioyhteensopivien materiaalien kustannuksista ja luotettavien laitteiden saannista. Teollisuusyhteistyö, kuten Medtronic[ ja akateemisten laboratorioiden välinen kumppanuus, on olennaisen tärkeää prototyypin ja tuotteen välisen kuilun kaventamiseksi.

Sääntely

Sääntelyvirastot, mukaan lukien FDA ja EMA, eivät ole vielä luoneet selkeää reittiä biohajoaville lääkinnällisille laitteille. Yhdistelmätuotteet, jotka sisältävät sekä lääkettä (esim. tulehdusta estävää pinnoitetta) että laitetta, vaativat monimutkaisempia huomautuksia. Hajoamistuotteet on todistettava turvallisiksi pitkällä aikavälillä, ja anturin suorituskyvyn on vastattava olemassa olevia CGM:itä paremmin tai paremmin. Euroopassa on käynnissä varhaisen vaiheen kliinisiä tutkimuksia biohajoavista sensoreista muihin tarkoituksiin (esim. kallonsisäisen paineen seurannan), jotka voivat tasoittaa tietä diabeteslaitteille.

Tulevaisuuden linjaukset ja käynnissä oleva tutkimus

Useat jännittävät tutkimuslinjat voisivat nopeuttaa siirtymistä biohajoaviin antureihin keino haimajärjestelmissä:

  • Monipuolisot sensorit, jotka mittaavat glukoosia yhdessä muiden biomarkkerien[] kanssa (esim. ketonit, laktaatti) voisivat tarjota täydellisemmän metabolisen kuvan. Samaa biohajoavaa alustaa käyttäen TU Darmstadt[ -tutkimuslaitosten tutkijat ovat valmistaneet järjestelmiä, jotka havaitsevat glukoosin ja pH:n samanaikaisesti.
  • Älykkäät hydrogeelit, jotka turpoavat tai vaihtavat väriä glukoosin [ seurauksena, voivat toimia optisina sensoreina, jotka eivät vaadi sähköä. Näitä voi lukea ulkoinen, infrapunavalonlähde, jolloin implantoitujen elektroniikan tarve poistuu kokonaan.
  • ]Suljettu-silmukan biohajoavuus ajoitus[ .] . Suunnittelemalla anturit, jotka hajoavat hallitulla nopeudella, jotta useita sensoreita voidaan istuttaa porrastetusti, varmistaen jatkuvan kattavuuden yhtenä hajotuksena ja seuraava aktivoituu.
  • Machine-oppimisalgoritmit[], jotka voivat tulkita tietoja halventavasta tunnistimesta ja kompensoida signaalin siirtymää, voivat pidentää sensorin käyttöikää, vaikka se alkaa hajota.
  • Integraatio mikroneulalaastareihin[, jotka liukenevat kokonaan, mahdollistaisi kivuttoman insertoinnin ja sitten katoaisivat jättämättä jälkeäkään.

Kliininen adoptio

Vaikka visio täysin biohajoavasta keinotekoisesta haimasensorista on vielä vuosien päässä, edistymme yhä enemmän. Todennäköisesti lähes käyttövaiheessa on biohajoava CGM, joka kestää 2 1074 viikkoa ja korvaa nykyiset kertakäyttöanturit, mutta on edelleen langattomasti kytketty ulkoiseen lähetin. Se yksin vähentäisi jätettä ja sijoittamista taajuus. Seuraava vaihe olisi täysin implantoitavissa biohajoava järjestelmä biopolttoaineen solu, toimii 3 1066 kuukautta. Kliiniset kokeet tällaisia laitteita voisi aloittaa 5 1037 vuoden kuluessa, olettaen onnistuneen ratkaisun teho ja tarkkuus haasteita.

  1. Vakaan glukoosin havainnoinnin osoittaminen vähintään 30 päivän ajan suuresta eläinmallista.
  2. Langattoman, biohajoavan datayhteyden kehittäminen, joka täyttää lääketieteellisesti korkeatasoiset viestintästandardit (esim.
  3. Vaiheen I ihmisillä tehdyt tutkimukset, joilla varmistetaan biokompetenssi ja ei haitallisia hajoamisvaikutuksia.
  4. Pivotal kokeissa biohajoavaa keinotekoista haimajärjestelmää verrattiin tavanomaiseen suljettuun silmukkajärjestelmään aikavälin ja turvallisuuden osalta.

Päätelmä

Biohajoavat sensorit ovat diabeteksen eturintamassa, joka on linjassa laajemman työnnön kanssa kohti kestäviä, potilasystävällisiä lääkinnällisiä laitteita. Poistamalla kirurgiset poistot, vähentämällä jätettä ja mahdollistamalla mahdollisesti pidemmän aikavälin implantaation, ne voisivat parantaa elämänlaatua miljoonille tyypin 1 diabetesta sairastaville ihmisille. Haasteet ovat merkittäviä, mutta materiaalitieteen, bioelektroniikan ja algoritmisen valvonnan lähentyminen tuo tämän mahdollisuuden lähemmäksi todellisuutta. Tutkimuksen jatkuessa ja valmisteltaessa seuraavan sukupolven keino haima ei voi ainoastaan säännellä glukoosia automaattisesti vaan jättää jälkeäkään.