DCA:n ja Diabeteslääkkeiden haittavaikutusten välinen yhteys

Diabeettinen ketoasidoosi (DKA) on edelleen yksi vakavimmista diabeteksen äkillisistä komplikaatioista, joka on perinteisesti yhdistetty tyypin 1 diabetekseen mutta jota esiintyy yhä useammin tyypin 2 diabeteksessa tietyissä olosuhteissa. Viime vuosikymmenen aikana laajat kliiniset tutkimukset ja markkinoille tulon jälkeinen seuranta ovat paljastaneet DKA:n ja tiettyjen diabeteslääkkeiden, erityisesti natrium-glukoosin kuljettajaproteiini 2:n (SGLT2) estäjien, sivuvaikutukset. Tämän yhteyden ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää kliinikoille, potilaille ja hoitajille sairastuvuuden ja kuolleisuuden ehkäisemiseksi. Tämä artikkeli tarjoaa kattavan, näyttöön perustuvan tutkimuksen DKA:n ja lääkkeiden sivuvaikutuksista, jotka kattavat patofysologian, erityiset lääkeriskit, kliiniset tutkimukset, ehkäisystrategiat ja hoitoprotokollat.

DKA:n ymmärtäminen syvyysaikana

Diabeettinen ketoasidoosi johtuu insuliinin absoluuttisesta tai suhteellisesta puutteesta yhdistettynä kohonneisiin vastasääntelyhormoneihin, kuten glukagoniin, katekoliamiiniin, kortisoliin ja kasvuhormoniin. Tämä hormoninen epätasapaino pakottaa kehon siirtymään glukoosista rasvaan, koska se on ensisijainen energianlähde. Vapaat rasvahapot hapetetaan maksassa tuottamaan ketoainetta, beetahydroksibutyraattia ja asetoniinia. Kun keton tuotanto ylittää kehon kyvyn käyttää tai erittää niitä, kehittyy metabolinen asidoosi. Klassinen diagnostinen triadi sisältää hyperglykemiaa, jossa veren glukoosipitoisuus on yli 250 mg/dl, ketodemia tai ketonuriaa, ja metabolinen asidoosi, jonka pH on alle 7,3 ja seerumin bikarbonaatti alle 18 mEq/l.

Oireet etenevät polyuria, polydipsia, ja laihtuminen pahoinvointia, oksentelu, vatsakipu, nopea syvä hengitys tunnetaan Kusmaul hengitys, hedelmäinen hengitys haju, ja psyykkisen tilan muutokset. DKA voi olla hengenvaarallinen, jos sitä ei tunnisteta ja hoidetaan viipymättä laskimoon nesteitä, insuliinia ja elektrolyyttien korvaus. Vaikka historiallisesti yleisin tyypin 1 diabetes, DKA esiintyy nyt tyypin 2 diabetes, erityisesti vaikean sairauden, leikkauksen, tai tiettyjen lääkkeiden käytön aikana. Biokemiallinen kuljettajat DKA mukana ei vain insuliinin puutos, vaan myös vastustamaton toiminta glukagonin, joka stimuloi maksaa glukoneogeneesi ja ketogeneesi. Ymmärtäminen tämä kaksi hormonaalista vika on avain siihen, miten tiettyjen lääkkeiden voi osoittaa tasapainoa kohti DKA vaikka glukoositaso ei ole merkittävästi koholla.

Eugeeminen DKA: erityishuomio

Yksi kliinisesti merkityksellisimmistä tapahtumista on euglykeemisen DKA:n (euDKA) tunnustaminen, jossa veren glukoosipitoisuus on lähes normaali, alle 250 mg/dl tai jopa alle 200 mg/dl. Tämä ilmiö liittyy voimakkaasti SGLT2:n estäjiin. Potilaiden ei ehkä ole odotettavissa hyperglykemia, joka johtaa viivästyneeseen diagnoosiin. euDKA:n osuus on merkittävä osa SGLT2-inhibiittoriin liittyvistä DKA-tapauksista ja se ei edellytä suurta epäilysindeksiä. Klinikoiden on mitattava seerumin ketoaineiden tai beeta-hydroksibutyraattien määrää kaikilla potilailla, jotka saavat metabolista asidoosia glukoosipitoisuudesta riippumatta. Eudka-viruksen patofysiologia sisältää SGLT2-estäjien alentaman glukoosin munuaiskynnysarvon.

Diabeteslääkkeet, jotka liittyvät DKA-riskiin

Useat luokat diabetes lääkkeet ovat tunnustettu riski saostuminen DKA. Eniten ovat SGLT2 estäjiä, mutta muut lääkkeet ja hoitomalleja myös osaltaan. Ymmärtäminen mekanismeja, joilla jokainen lääke luokka voi provosoi DKA avulla kliinikoiden osittaa riskejä ja toteuttaa ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä.

SGLT2:n estäjät: mekanismi ja haittavaikutukset

SGLT2-estäjät, kuten kanagliflotsiini, dapagliflotsiini, empagliflotsiini ja ertugliflotsiini, veren glukoosipitoisuuden lasku estämällä glukoosin takaisinimeytymistä proksimaalisessa munuaistubuluksessa, edistämällä glukosuriaa. Tuloksena oleva osmoottinen diureesi voi johtaa nestevajaukseen ja elektrolyyttihäiriöihin. Mikä tärkeintä, nämä lääkkeet muuttavat kehon polttoaineen aineenvaihduntaa tavalla, joka lisää ketogeneesiä. Laskemalla plasman glukoosi- ja insuliinipitoisuutta samalla kun glukagonin määrä lisääntyy, SGLT2-estäjät siirtävät maksan kohti rasvahappojen hapettumista ja ketonin tuotantoa. Tämä vaikutus on erityisen voimakas hiilihydraattien nauttimisen, sairauden, leikkauksen tai alkoholin käytön vähenemisen aikana. Mekanismi sisältää SGLT2:n eston munuaisissa mutta myös mahdolliset suorat vaikutukset haiman alfasoluihin, mikä johtaa glukagonin erityksen lisääntymiseen ja insuliinin erityksen vähenemiseen beetasoluista.

DCA:lle edullisten SGLT2-estäjien haittavaikutukset

DCA:hon vaikuttavien SGLT2-estäjien haittavaikutuksia ovat:

  • Kuivuminen[ ... Glykosuria aiheuttaa osmoottisen diureesin, joka voi johtaa intravaskulaarisen volyymin supistumiseen ja ketoaineiden munuaispuhdistuman heikkenemiseen. Volyymivaje stimuloi myös vastasääntelyhormoneja, jotka edistävät ketogeneesiä entisestään.
  • Elektrolyytin epätasapaino [ . Natrium-, kalium- ja magnesiumhäviöt voivat häiritä happoemäksen homeostaasia ja heikentää munuaisen kykyä erittää happokuormia.
  • Ketonituotannon lisääntyminen .
  • Genitourian infektiot[ ........................................................................................................................................................................................................................................
  • Huumeen aiheuttama glukagonin suppressio .
  • Lisääntynyt munuaisketonin takaisinimeytyminen . .

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkehallinto (FDA) on antanut useita turvallisuustiedotteita koskien DKA:ta SGLT2:n estäjillä (FDA:n lääketurvallisuustiedonanto)[]. Markkinoille tulon jälkeen paljastui vakavia DKA:n tapauksia, mukaan lukien euDKA:n tapauksia, sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla. FDA:n mukaan näitä lääkkeitä ei pitäisi käyttää tyypin 1 diabetekseen. Viimeaikaiset meta-analysoinnit vahvistavat, että DKA:n riski on lisääntynyt noin kaksi kertaa enemmän kuin lumelääkkeellä tai muilla glukoosia alentavilla aineilla [[JAMA:3]] [].].

Muut diabeteslääkkeet ja DKA

Vaikka SGLT2-estäjät ovat eniten keskusteltuja, muut lääkeluokat ja hoitomallit voivat edistää DKA. Kattava käsitys lääkitys liittyvä DKA edellyttää tietoisuutta näistä vähemmän yleisiä mutta silti tärkeitä laukaisijoita:

  • Insuliinin puute tai riittämätön annostus . Yleisin syy toistuvan DKA tyypin 1 diabeteksessa. Kaikki lääkkeet, jotka vähentävät insuliinin eritystä tai herkkyyttä, voivat välillisesti lisätä riskiä, jos insuliinihoitoa ei soviteta asianmukaisesti. Tähän kuuluvat lääkkeet, jotka edistävät painonlaskua ja vähentävät insuliinin tarvetta, mikä voi johtaa vahingossa insuliinin aliannostukseen.
  • GLP-1-reseptoriagonistien () poikkeava käyttö Jotkut raportit viittaavat mahdolliseen riskiin, vaikkakin paljon pienempään riskiin kuin SGLT2-estäjillä. Mekanismiin voi liittyä insuliinin erityksen vähenemistä ja ketoosiin johtavaa ruokahalun suppressiota, erityisesti kun sitä yhdistetään hiilihydraattien saannin vähenemiseen.
  • Tiatsolidiinidionit (TZD) . ...................................................................................................................................................................................................................................
  • Metformiini . ... ........................................................................................................................................................................................................................................
  • dipeptidyylipeptidaasi-4:n (DPP-4:n) estäjät .
  • Insuliinipumppuhoito[ ...........................................................................................................................................................................................................................................

Tiettyjen hoitojen, kuten insuliiniherkistäjien, ei-laimean käytön tyypin 1 diabeteksessa on raportoitu aiheuttavan DKA- oireyhtymää, kun insuliiniannosta pienennetään liian aggressiivisesti.

Kliiniset todisteet ja tutkimukset, joissa diabeetikon ja lääkkeen haittavaikutukset yhdistetään

Useissa laajoissa havainnointitutkimuksissa ja satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa on määritetty DKA-riski SGLT2-estäjillä. A 2020- meta-analyysissä 38 tutkimuksesta, joihin kuului yli 100 000 potilasta, havaittiin vaarasuhde 2,2 DKA-lääkkeellä SGLT2-estäjillä verrattuna muihin kuin SGLT2-estäjillä hoidettuihin. Riski oli suurin tyypin 1 diabetesta sairastavilla potilailla, joiden riskisuhde oli 4,3, mutta jotka olivat edelleen merkittävästi koholla tyypin 2 diabeteksessa 1.8. Absoluuttinen riski on edelleen pieni, noin 0,1-0,5 prosenttia vuodessa, mutta kun otetaan huomioon näitä lääkkeitä käyttävien potilaiden suuri määrä, kansanterveydellinen vaikutus on huomattava. Kun riski on ekstrapoloitu miljooniin potilaisiin, jotka käyttävät SGLT2-estäjiä maailmanlaajuisesti, jopa pieni absoluuttinen riski muuttuu tuhansiksi ehkäistävissä DKA-tapahtumissa vuosittain.

FDA:n Haittavaikutusten raportointijärjestelmä (FAERS) -tietokannassa on havaittu satoja tapauksia DKA:sta, mukaan lukien kuolemantapauksia, SGLT2-estäjiä käyttävillä potilailla. Useissa tapauksissa on havaittu tilanteita, joiden olisi katsottu olevan pieni riski hyperglykeemiselle DKA:lle, kuten lievä sairaus, hiilihydraattien saannin väheneminen tai leikkauksen jälkeen. Tämä kuvio korostaa, että on tärkeää tunnistaa altistavat olosuhteet ja opettaa potilaita sairauspäiväsääntöjen mukaisesti. Huomaamaton havainto FAIRS-tiedoista on, että merkittävä osa tapauksista tapahtui hoidon ensimmäisten viikkojen aikana, mikä viittaa siihen, että riski on suurin aloitusvaiheessa, kun metabolisia muutoksia tapahtuu.

Tutkimukset ovat myös tutkineet mekanismia takana euDKA. Tutkimus viittaa siihen, että SGLT2 inhibiittorit alentaa munuaisten kynnyksen glukoosin ja stimuloi glukagonin eritystä samalla vähentää insuliinin eritystä, luoda ketoeettinen tila jopa normaali veren glukoosipitoisuus. Riski on vahvistunut, kun potilaat noudattavat hyvin alhainen karbohydraatti tai ketogeeninen ruokavalio, koska nämä ruokavaliot itsenäisesti lisätä ketoaineiden tuotantoa []] [Diabetes Hoito artikkeli) [. Lisäksi alkoholin kulutus voi pahentaa riskiä, koska alkoholin aineenvaihdunta tuottaa asetaattia ja siirtää maksan kohti ketogeneesiä.

Potilasryhmät, joilla on suurin riski

Kaikki SGLT2-estäjät eivät kehity DKA:ta. Kohtuullisen ehkäisyn ja seurannan mahdollistavat riskiryhmään kuuluvien tunnistaminen edellyttää erityistä huomiota:

  • Tyypin 1 diabetesta sairastavat potilaat, erityisesti jos SGLT2-estäjiä käytetään ilman asianmukaisia insuliiniannoksia
  • Ne, joiden suun kautta saanti on vähentynyt tai jotka ovat vähäkarbohydraattia tai ketogeenistä ruokavaliota
  • Potilaat, joille tehdään leikkaus tai jotka tarvitsevat pitkäaikaista paastoa, mukaan lukien kolonoskopiavalmisteet
  • Akuuttia sairautta, kuten infektiota, gastroenteriittiä tai sydäninfarktia sairastavat henkilöt
  • Potilaat, joilla on aiemmin esiintynyt alkoholinkäyttöhäiriöitä tai päihteiden väärinkäyttöä, erityisesti ahmimalla
  • Ne, joilla on munuaisten vajaatoiminta, erityisesti eGFR alle 60 ml/min/1,73 m2
  • Potilaat, jotka käyttävät samanaikaisesti nestetasapainoon tai insuliinin eritykseen vaikuttavia lääkkeitä, mukaan lukien diureetit ja kortikosteroidit
  • Vanhemmat aikuiset, joilla saattaa olla janoa vähentävä tunne ja jotka ovat alttiimpia nestehukasta
  • Potilaat, joilla on aiemmin ollut toistuvia diabeetikkoja tai huono itsehoitokyky diabeteksen hoidossa

Ennaltaehkäisevät toimenpiteet ja suositukset

Terveydenhuollon tarjoajilla on keskeinen rooli lääkitysaiheuttaman DKA. kulmakivenä on potilas- ja huoltajakoulutus yhdistettynä ennakoivaan seurantaan ja selkeisiin protokollia korkean riskin tilanteissa. Ennaltaehkäisy on monipuolinen, käsitellä lääkitys hallinta, potilaan käyttäytymistä, ja järjestelmätason tekijöitä.

Potilaskoulutus

  • Opeta tunnistamaan DKA oireita: pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, letargia, nopea hengitys, hedelmäinen hengitys, epätavallinen jano tai väsymys. Korostaa, että euDKA voi esiintyä ilman äärimmäistä janoa tai usein virtsaaminen.
  • Ohjeista potilaita tarkistamaan verensokeri ja virtsa tai veren ketoaineet sairauden aikana tai kun oireita ilmenee.
  • Korosta euDKA: normaali verensokeri ei sulje pois DKA. Jos oireita ilmenee, ketoaineet on mitattava veren beeta-hydroksibutyraatti metriä eikä virtsanauhat, jotka voivat olla vähemmän luotettavia.
  • Neuvoa vastaan hyvin alhainen hiilihydraatteja tai ketogeeninen ruokavalio SGLT2 estäjiä. Jos potilaat päättävät seurata tällaisia ruokavalioita, keskustella lisääntynyt riski ja harkita vaihtoehtoisia lääkkeitä.
  • Antaa selkeät sairaspäivän ohjeet: pysyä nesteytetyn veden tai sokerittomia nesteitä, jatkaa lääkkeitä, ellei toisin neuvota, ja ottaa yhteyttä terveydenhuollon palveluntarjoajaan, jos oksentelu tai oireet jatkuvat yli kuusi tuntia.
  • Neuvo alkoholinkäytöstä: neuvotaan kohtuullisesti ja varoen juomasta tyhjään vatsaan, mikä voi aiheuttaa ketoosia.

Kliininen seuranta

  • Munuaisten toiminta, elektrolyytti- ja ketoaineet on mitattava ennen SGLT2-estäjien aloittamista.
  • Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla SGLT2-estäjien tarve arvioidaan uudelleen määräajoin, erityisesti jos potilaalle kehittyy riskitekijöitä, kuten munuaisten toiminnan heikkeneminen tai ruokavalion muutokset.
  • Neuvo SGLT2-estäjien käytön keskeyttämistä vähintään 24-48 tuntia ennen elektiivistä leikkausta, pitkiä paasto- tai akuutin sairauden aikaisia toimenpiteitä. Tarkka ajoitus riippuu lääkkeen puoliintumisajasta, ja pitkävaikutteiset lääkkeet vaativat hoidon keskeyttämistä aikaisemmin.
  • Harkitse beeta-hydroksibutyraattitasojen tarkistamista kaikilla potilailla, joilla on SGLT2-estäjiä, joille on levinnyt metabolinen asidoosi, riippumatta glukoositasosta. Tämän tulisi olla osa laboratoriotutkimusta.
  • On noudatettava varovaisuutta, kun SGLT2-estäjiä yhdistetään muihin ketonin tuotantoa mahdollisesti lisääviin lääkeaineisiin, kuten insuliiniin, alkoholiin tai kortikosteroideihin.
  • Pannaan täytäntöön järjestelmä, jolla korkean riskin potilaita voidaan merkitä sähköisiin terveystietoihin ja johon kuuluu kliinikoille tarkoitettuja hälytyksiä määrättäessä SGLT2-estäjiä tyypin 1 diabetesta tai muita riskitekijöitä sairastaville potilaille.

Lääkkeen säädöt

  • Tyypin 1 diabeteksessa SGLT2-estäjiä ei hyväksytä, ja niitä tulisi yleensä välttää suuren DKA-riskin vuoksi. Jos niitä käytetään erikoishoidossa, tarkkaa seurantaa ja insuliiniannoksen muuttamista on seurattava ja valmisteen käyttö on dokumentoitava selkeästi ja tietoon perustuva suostumus on dokumentoitava.
  • Sairauden aikana potilaan saattaa olla tarpeen lisätä insuliiniannosta tilapäisesti ja varmistaa riittävä hiilihydraattien saanti. SGLT2-estäjiä tulee pitää tallessa, kunnes potilas syö ja juo normaalisti.
  • Jos DKA kehittyy, loukkaava lääkitys tulee keskeyttää, kunnes episodi on ohi ja syy on tunnistettu. Lääkkeen uudelleen aloittamista tulee harkita vasta huolellisen riski-hyötyanalyysin jälkeen ja tiukempien seurantakäytäntöjen avulla.
  • Harkitse muita verensokeria alentavia lääkkeitä, joiden DKA-riski on pienempi potilailla, joilla on useita riskitekijöitä, kuten DPP- 4:n estäjiä tai GLP- 1-reseptoriagonisteja.

DKA:n johtaminen silloin kun se tapahtuu

Lääkkeen liittyvän DKA:n hoito noudattaa standardi DKA-protokollaa, jossa on erityisiä näkökohtia taustalla olevien lääkkeiden vaikutuksista.

  1. Hyväksyntä . Korjaa nestevajavuus, kun seuraa nesteylikuormitusta, erityisesti potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai sydämen vajaatoiminta. Käytä isotonista suolaliuosta aluksi, sitten siirtyä puoli-normaali suolaliuosta, kun hemodynaaminen vakaus on saavutettu. Tavoitteena on palauttaa perfuusio ja parantaa munuaisketonin puhdistuma.
  2. Insuliinihoito[ ............................................................................................................................................................................................................................................
  3. Elektrolyyttikorvaus[] . ......................................................................................................................................................................................................................................
  4. Ketoniseuranta[ . Beta-hydroksibutyraattitasot on tarkistettava joka toinen - neljäs tunti ennen resoluutiota. Älä luota pelkästään virtsan ketoaineisiin, koska ne voivat olla epäsopuisia ja ne voivat pysyä positiivisina myös sen jälkeen, kun veren ketoaineet ovat poistuneet. Tavoitteena on beeta-hydroksibutyraattitaso alle 0,6 mmol/l.
  5. Address precipitating tekijät[] ... Lopeta epäilty loukkaavaa lääkitystä, hoitoa taustalla infektio tai sairaus, ja varmistaa riittävä ravintoaineiden saanti. Hanki veriviljelmiä, rintakehän röntgenkuva, ja virtsa jos infektiota epäillään.
  6. Siirtyminen ihon alle annettavaan insuliiniin[ . Kun DKA on parantunut pH-arvon ollessa yli 7,3 ja bikarbonaattiarvon yli 18 mEq/l, siirtyminen ihon alle annettavaan insuliiniin ja harkita SGLT2-estäjän uudelleen aloittamista. Useissa tapauksissa riski-hyötysuhde suosii siirtymistä toiseen glukoosipitoisuutta alentavaan lääkitykseen.

Diabetesta sairastavien American Diabetes Association (ADA) Standards of Medical Care in Diabetes tarjoaa yksityiskohtaisia ohjeita DKA management (ADA Standards of Care)[]. Lisäresursseja on saatavissa Umpieritysjärjestö [Endocrine Society Guidelines].

Laabelin ja kehittymässä olevien terapioiden rooli

SGLT2-estäjien laiton käyttö tyypin 1 diabeteksessa on edelleen kiistanalainen alue. Suuresta riskistä huolimatta jotkut potilaat ja kliinikot jatkavat tätä yhdistelmähoitoa glysemisen ja painon laskun varalta. FDA ei ole hyväksynyt mitään SGLT2-estäjää tyypin 1 diabetekseen, ja määrääminen edellyttää huolellista tietoon perustuvaa suostumusta, ketoaineiden tiheää seurantaa ja erityishoitoa. DKA-valmisteen riski on tässä potilasryhmässä huomattavasti suurempi kuin tyypin 2 diabeteksessa, ja vaikka sitä seurattaisiin huolellisesti, se voi tapahtua läpimurtona sairauden tai ruokavalion häiriön aikana.

Sama varovaisuus koskee uudempia hoitoja, kuten kaksi SGLT1/SGLT2-estäjää, kuten sotagliflotsiinia, jotka voivat lisätä ketoaineiden tuotantoa lisäämällä ruoansulatuskanavan vaikutuksia.

Lisäksi kasvava suosio ketogeeninen ruokavalio keskuudessa diabetes luo synergistinen riski, kun yhdistettynä SGLT2 estäjiä. Klinikoiden pitäisi kysyä ruokavalion käytäntöjä ja neuvoja vastaavasti. Potilaat, jotka ovat päättäneet noudattaa hyvin alhainen karbohydraatti ruokavaliota olisi tarjottava vaihtoehtoisia glukoosia alentavat lääkkeet, jotka eivät itsenäisesti edistää ketoosi.

Päätelmä

DKA:n ja tiettyjen diabeteslääkkeiden, erityisesti SGLT2:n estäjien, haittavaikutusten välinen yhteys on vakiintunut mutta ehkäistävä komplikaatio. Klinikoiden kannalta keskeiset seikat ovat: euglykeemisen DKA:n, ketonien seulonnan vaara näiden selittämättömän metabolisen asidoosin esiin tuomien lääkkeiden yhteydessä, potilaiden valistamisen varoitusmerkeistä ja sairauspäiväsäännöistä ja turvallisuusohjeiden noudattaminen perioperatiivisen tai sairaudenhallinnan osalta. SGLT2:n estäjien edut, mukaan lukien kardiovaskulaarinen ja munuaisen suojelu, voidaan säilyttää ja minimoida DKA:n riski. Jatkuva tutkimus on edelleen paras puolustuskeino tätä vakavaa mutta vältettävissä olevaa komplikaatiota vastaan ja voi johtaa turvallisempaan käyttöön tulevaisuudessa kehittämällä aineita, joilla on valikoivampia vaikutuksia ketonin metaboliaan tai yksilöllisillä riskistratifiointimenetelmillä.