Verisuoni endotelium: Glomerulumin terveyden portinvartija

Endotelium ei ole vain passiivinen verisuonten vuori; se on dynaaminen, metabolisesti aktiivinen elin. Munuaisissa fenestoidut endoteelisolut glomerulaarisessa kapillaareissa muodostavat ensimmäisen esteen proteiinivuotoa vastaan. Yhdessä glomerulaarisen kellarissa kalvo ja podsyyttien viiltokalvot, tämä kolmikerrosrakenne muodostaa suodatusesteen. Terveet endoteelisolut syntetisoivat typpioksidia (NO), joka ylläpitää vasodilaatiota, estää verihiutaleiden aggregaatiota ja vaimentaaa leukosyyttien tarttumista. Ne tuottavat myös glykokalyks. ... proteoglykaanien ja glykoproteiinien verkosto.

Gglomerulumin endoteelisolujen keskeiset toiminnot

  • Eristysmuurin eheys:[] Läpimitaltaan 70..100 nm:n fenestrations endoteelial glykokalyksi ja solupinta-ainekarkotusalbumiinia ja muita anioniproteiineja.
  • Verisuoniston sävyn säätely:[ Endoteliumista johdettu EI tasapainota valtimon painetta, joka on erilainen ja voimakas, jotta glomerulusten kapillaaripaine pysyy optimaalisena ja suojaudu hypersuolen vaurioitumiselta.
  • Antitromboottinen pinta:[] Trombomoduliinin, heparan sulfaatin ja kudos plasminogeeniaktivaattorin muodostus glomerulaarisessa mikroverenkiertossa estää mikrotrombin muodostumista.
  • ]Sytyttimen portinpito: Normaalioloissa adheesiomolekyylin ilmentyminen (VCAM-1, ICAM-1) on minimaalista, mikä rajoittaa leukosyyttien infiltraatiota glomerulaariseen tuftiin.

Diabeetissa, jokainen näistä toiminnoista tulee vaarantunut, asettamalla vaiheessa albuminuria ja progressiivinen nefron menetys. Toiminnallinen varanto endoteeli on vähitellen tyhjentynyt, ja endoteelisolujen siirtyminen hipiäinen, suojaava fenotyyppi aktivoitu, pro-inflammatorinen, ja pro-tromboottinen tila.

Miten diabetes Aloittaa endoteelihäiriön

Hyperglykemia laukaisee kaskadi vahingollisia polkuja, jotka lähentyvät endoteeli. Mekanismit ovat monitoimisia, mutta neljä ensisijaista ajurit hallitsevat: hapettava stressi, tulehdus, vähentynyt typpioksidi hyötyosuus, ja kertyminen pitkälle glykaatio lopputuotteiden (AGES). Nämä reitit eivät ole riippumattomia; ne vahvistavat toisiaan, luoda itse ylläpitävä sykli verisuonivaurioita, jotka jatkuvat jopa sen jälkeen, kun glykemia on hallinnassa.

Hapettavat stressi- ja reaktiiviset happilajit

Kohonnut solun glukoosi lisää mitokondrioiden elektronin kuljetusketjutoimintaa, mikä aiheuttaa superoksidianionia useita kertoja normaalia enemmän. Tämä ylimääräinen reaktiivinen happilaji (ROS) aktivoi proteiinikinaasi C (PKC), heksosamiini ja polyolireitit, joista jokainen lisää edelleen ROS-tuotantoa syöttökellomekanismien kautta. Endoteelisoluissa oksidatiivisen stressin vaurioittaa DNA:ta, proteiineja ja lipidejä, mikä johtaa apoptoosin ja progressiivisen menetyksen fenestraaliarkkitehtuurin. Endoteelityppioksidisyntaasin (eNOS) irrottamaton haarautuminen oksidatiivisen stressin aikana on erityisen tärkeää: eNOS muuntaa NO-producting entsyymistä superoksidigeneraattoriksi, yhdisteleväksi verisuonivaurioksi ja n sykliksi oksidatiivisen vaurion ja NO-deksi. MitoQ: MitoCodical-suuntautuneiden antioksidant ovat osoittaneet, että MitoQ:

Typpioksidin biologisen hyötyosuuden väheneminen

Ei ole kintolenteriaalinen endoteelisuojamolekyyli. Diabeetikoissa sen saatavuus romahtaa vähintään kolmen mekanismin kautta:

  • eNOS-yhdisteen irrottaminen tetrahydrobiopterin (BH4) puutoksesta, NO-tuotannon siirtämisestä ROS-tuotantoon ja solujen hapettumisenestokapasiteetin edelleen heikentämisestä.
  • NO-sammutus[] liiallisella superoksidilla, joka muodostaa peroksinitriitin (ONOO−), voimakkaan nitrikoivan hapetin, joka vahingoittaa proteiineja, inaktivoi mitokondriaalientsyymit ja estää liukoista guanylaattisyclaaasia, joka edistää vasodilatoivaa vastetta.
  • Asymmetrinen dimetyyliarginiinin (ADMA) kertyminen , endogeeninen eNOS-estäjä, joka nousee diabeteksessa ja korreloi itsenäisesti proteinurian vaikeusasteen ja eGFR:n vähenemisen nopeuden kanssa.

Tuloksena NO-vaje heikentää endoteliumista riippuvaista vasodilaatiota, lisää glomerulaarista kapillaaripainetta valtimovasokonstriktiolla ja häiritsee glykokalyksisynteesiä. Tämä NO-puutostila edistää myös verihiutaleiden aggregaatiota ja leukosyyttien kiinnittymistä, lisää mikrovaskulaarista vauriota.

Krooninen matalan asteen tulehdus

Diabetes on tilassa steriili tulehdus, jonka aiheuttaa metabolinen stressi. Hyperglykemia aktivoi ydintekijä-κB (NF-κB) endoteelisoluissa, parantaa adheesiomolekyylit kuten verisuonisoluadheesiomolekyyli-1 (VCAM-1) ja E-selectin. Kiertävät monosyyt ja neutrofiilit sitten kiinni, transigrating, ja vapauttaa pro-inflammatoriset sytokiinit (TNF-α, IL-6, IL-1β), jotka puolestaan edelleen vaurioitunut endoteeli ja levitä itseperpetuoiva tulehduksellinen sykli. Kohentunut C-reaktiivinen proteiini (CRP), kliininen merkki systeemisestä tulehduksesta, liittyy riippumattomasti etenemistä tyypin 2 diabetes. NLRP3 inflammasomi, aktivoituu hyperglykemia ja virtsahappo, ampllikoidaan IL-1β ja IL-18, yhdistää aineenvaihdunnan stressiä generatiivinen geneeratiivinen tulehduksen, glomerulaarisessa mikrovaskutyyri.

Kehittyneet Glycation End -tuotteet (AGES) ja niiden reseptori (RAGE)

Pitkäaikainen hyperglykemia johtaa proteiinien ja lipidien ei-entsymaattiseen glykemiaan, joka muodostaa AGES:n Maillard-reaktion kautta. Nämä yhdisteet ovat ristilinkkimatriisiproteiineja (kollageeni, laminariini, fibronektiini) glomerulaarikalvossa, mikä muuttaa sen rakenteellista eheyttä ja latauksen valikoivuutta. AGES sitoutuu endoteelisoluihin kohdistuvaan RAGE-RAG:hen, laukaisee prooksidantti- ja tulehdussignaaleja, kuten VE-κB, mitogeeni-aktivoitu proteiinikinaasit, JAK-STAT). Rage-reseptorien aktivointi myös vähentää endoteelien yhtymäproteiinien määrää.

Renin.Angiotensiini. Aldosteronijärjestelmä (RAAS) Aktivointi

Intrarenaali RAAS on yliaktiivinen diabeteksessa, ja angiotensiini II (Ang II) on voimakas vasokonstriktori ja pro-fibroottinen välittäjä. Ang II indusoi endoteelisolujen supistumista fosforyloimalla myosiinin valoketjuja, avaa soluvälisiä aukkoja ja lisää suoraan solunsisäistä läpäisevyyttä albumiinille. Se myös stimuloi plasminogeenin aktivaattorin estäjä-1:n (PAI-1) tuotantoa, endoteliini-1:n tuotantoa ja muuttaa kasvutekijä-β:n (TGF-β:n), mesangiaalisen laajenemisen, glomeruloskleroosin ja interstitiaalisen fibroosin yhdistelmän avulla. Aldosteroni, Ang II:sta riippumatta, edistää endoteelien jäykistymistä, glykalyksin hajoamista ja pofosyyttien vaurioitumista.

"Endoliitin toimintahäiriö ei ole myöhäinen seuraus diabeettinen nefropatia.Se on yksi varhaisimmista havaittavissa poikkeavuuksia, usein ennen mitattavissa albumiininuriaa vuosilta. Tunnustaa endoteelivaurion kuin aloittaa tapahtuma, eikä toissijainen ilmiö, järjestelee terapeuttinen ikkunan interventioon."[

Endoteelihäiriöstä proteinuriaan: Suodatusharmien jakautuminen

Kun endoteelisolut menettävät glykokalyksin, negatiivinen latauseste poistetaan ja albumiinia. Albumin. myös negatiivisesti varautunut endotelium voi helpommin ylittää endoteeli. Samanaikaisesti endoteelien fenestraation laajentuminen, ilmiö näkyy varhaisessa diabeettisessa munuaissairaudessa. Tämä rakenteellinen disorganisointi lisää hydraulista läpäisevyyttä ja vähentää esteen koko-selektiivisyyttä.

Glycocalyx-hyllystö

Endoteeliglykokalyksi on ensimmäinen linja puolustusta vastaan proteiinin vuoto. Se koostuu kalvoon sidottu proteoglykaanit (syndekan-1, glypikaani) glykosaminoglykaani sivuketjut (heparan-sulfaatti, hyaluronihappo, kondroitiinisulfaatti). Diabeteksessa heparanaasi on säännelty hyperglykemia ja tulehdus sytokiinit, sivelee heparan-sulfaatti ja seuloa glykokalyksi osaksi verenkiertoa. Kohonneet seerumin syndekan-1- ja hyaluronin tasot korreloivat albumiinin kanssa diabeetikoilla, mikä lisää EI-induktion riskiä. Kokeelliset hoidot, jotka estävät heparanaasi tai glykokalyksien prekursorit (N-asetyyliglukoksamiini, glukoksamiini) ovat osoittaneet lupauksia glykoklalyksin verenkiertoon.

Vastavuoroinen endoteeli... Podosyyttien ristivarsi.

Endoteelisolut ja podosyytit kommunikoivat kaksisuuntaisesti parakriinisignaaleilla, jotka ylläpitävät suodatusesteen eheyttä. Vahingoittunut endoteeli vapauttaa verisuonien endoteelikasvutekijä A:ta (VEGF-A) pitämään fenestaatioita yllä, mutta liiallinen VEGF-A varhaisessa diabeteksessa laajentaa fenesiota ja häiritsee rakokalvoa, mikä puolestaan lisää albumiinin läpäisevyyttä. Podosyyttien aiheuttama angiopoietiinin kaltainen peptidi (ANGPTL4) moduloi endoteelien läpäisevyyttä integriinin välittämän signaalin kautta. Epätasapaino näissä parakriinisignaaleissa on peruuttamaton, minkä seurauksena endoteeli-podsyyt eivät ole saatavilla ja oksidatiivisen stressin lisääntyminen johtaa podulosyyttien jalkaprosessin effataatioon, detaktioon ja lopulta podulosokeeniin.

Interstitiaalinen albumiinikauppa ja tubulointerstitiaalinen vamma

Kun albumiini läpäisee vaurioituneen endoteelin ja kellarikalvon, se kertyy tubulointerstitiumiin, joka laukaisee tubulussoluvaurion useiden mekanismien kautta. Suodatettu albumiini imeytyy uudelleen proksimaalisten tubulaaristen solujen kautta megaliini- ja cubilin-reseptoreihin; liiallinen albumiinikuormitus aiheuttaa endoplasmisia retikulomia, mitokondrioiden toimintahäiriötä ja proinflammatoristen sytokiinien (MCP-1, RANTES, IL-8) vapautumista. Tubulaariset solut aktivoivat NF-κB:n ja tuottavat endoteliini-1:n ja Ang II:n, jotka aiheuttavat lisää vahinkoa perituberkulaariselle kapillaareille ja edistävät interstitiaalista fibroosia. Proteinuria itsessään ylläpitää glomerulaar endoteeliaalista vahinkoa absorption indusoimalla tubuliinisolua.

Endoteelien mikrohiukkasten rooli

Endoteelimikrohiukkaset (EMP) ovat pieniä solukalvovesiä, jotka on poistettu aktivoiduista tai apoptoottisesta endoteelisoluista. Diabetesssa verenkierrossa EMP-tasot ovat koholla ja korreloivat endoteelihäiriön, albuminurian ja tulevien sydän- ja verisuonitapahtumien kanssa. EMP-arvot eivät ole pelkästään vammojen merkkiaineita; ne aktiivisesti lisäävät verisuonivaurioita siirtämällä hapettavia proteiineja, mikroRNA-yhdisteitä ja pro-inflammatorisia lipideja vastaanottajan endoteelisoluihin, indusoivat endoteeliaktivaatiota, vähentävät EI tuotantoa ja edistävät monosyyttien kiinnittymistä. CD144+ EMP-yhdisteet (jotka on saatu VE-kadherin-kaulakannasta) osoittavat erityisesti endoteeliliitiliitihäiriöt ja voivat toimia varhaisena biomarkerina suodatusesteen hajoamisessa ennen albumiinin yli muodostumista.

Kliiniset vaikutukset: Biomarkkerit ja staging

Toisin kuin perinteisesti mitattu albumiiniuria (virtsa-albumiini-kreatiniini-suhde), endoteelitoiminnan toimintahäiriö voidaan havaita aiemmin erityisten biomarkkerien avulla, jotka heijastavat endoteelivaurion eri näkökohtia. Näiden biomarkkerien sisällyttäminen kliiniseen käytäntöön voi mahdollistaa aikaisemman riskiosituksen ja yksilöllisen hoidon.

  • Plasma von Willebrand -tekijä (vWF):[] Diabeetikko, joka korreloi endoteeliaktivaation ja toimintahäiriön kanssa; vWF:n lisääntyminen ennustaa itsenäisesti albuminurian ja sydän- ja verisuonikuolleisuuden kehittymistä.
  • Touko- ja inflammaatiomoduulinin indikaattori endoteelisolukalvovaurion osalta; korkeammat tasot ennustavat etenemistä normoalbuminuriasta mikroalbuminuriaan ja mikroalbuminuriasta makroalbuminuriaan.
  • ADMA:[ Riippumaton ennustaja munuaisten toiminnan heikkenemistä ja eGFR menetys; toimenpiteet, jotka heikentävät ADMA:ta (kuten ACE:n estäjät ja SGLT2:n estäjät), liittyvät nuhasuojaukseen.
  • Virtsan endoteelimikrohiukkaset: Karva vahingoittunut glomerulusten endoteeli; syntymässä varhaisen herkät markkerit, jotka voivat erottaa diabeettisen ja ei-diabetes munuaistaudin.
  • Glykokalyksin komponentit:[] Syndekan-1, hyaluronaani ja heparansulfaatti plasmassa heijastavat glykokalyksin irtoamista ja korreloivat albumiinin vaikeuden kanssa.
  • Endokan:[] Liukeneesta proteoglykanista, jota erittävät aktivoidut endoteelisolut, jotka säätelevät tulehdussolujen kiinnittymistä; diabeetikoilla kohonneista pitoisuuksista ennustavat nefropatiatapahtumaa perinteisistä riskitekijöistä riippumatta.

Kliinisesti, tunnistaa progressiivinen endoteelihäiriö mahdollistaa varhaisemman intervention ennen merkittävää nefron menetystä. Nykyisessä vaiheessa diabeettinen munuaissairaus (KDOQI) käyttää arvioitua glomerulusten suodatusnopeus (eGFR) ja albumiiniuria luokka, mutta sisältää endoteeli biomarkkerit voivat tarkentaa riski ositusta ja tunnistaa korkean riskin normoalbuminuric-potilaat, jotka hyötyisivät varhaisessa vaiheessa renopelia hoito. Käsite "endotelial riski pisteytys" yhdistää useita biomarkkereja tutkitaan prospektiivisissa kohorteissa.

Hoitostrategiat Endoteelitoiminnan säilyttämiseksi ja proteinurian ehkäisemiseksi

Koska endoteelihäiriöllä on keskeinen rooli, hoitojen, jotka palauttavat NO- hyötyosuuden, vähentävät oksidatiivisea stressiä, vakauttavat glykokalyksin ja estävät tulehdusta, ovat välttämättömiä diabeteksen ehkäisemiseksi ja hidastamiseksi. Onneksi useat olemassa olevat diabeteshoidot suojaavat endoteelisia vaikutuksia glukoosin alentamisen lisäksi ja uudemmat lääkeaineet erityisesti kohdistavat endoteelireittejä.

Glykemian hoito

Tehostettu glukoosin kontrolli vähentää mikroalbuminurian riskiä noin 25.40% sekä tyypin 1 (DCCT) että tyypin 2 diabeteksen (UKPDS) osalta. Hyöty välittyy osittain vähentämällä AGE:n muodostumista, oksidatiivista stressiä ja endoteeliin liittyvää tulehdusta. Vaikka potilaalla oli hyvä glykeeminen kontrolli, jäljellä oleva riski johtuu edelleen "metabolisesta muistista". Hyperglykemiasta johtuvat epigeneettiset muutokset (histoonimuutokset, DNA-metyylin) jotka jatkuvat normoglykemian jälkeen. DCCT/EDIC-tutkimus osoitti kuitenkin, että aiempi intensiivihoito vähensi sydän- ja verisuonitapahtumia ja nefropatian etenemistä vuosia intensiivisen hoitojakson päättymisen jälkeen, mikä korostaa varhaisen glykemian toimenpiteiden merkitystä endoteeliaalisen vaurion estämiseksi.

RAAS-sulku

Angiotensiiniä muuntavat entsyymin estäjät (ACEi) ja angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB) pysyvät ensilinjan proteinurian estäjinä. Ne alentavat glomerulusten kapillaaripainetta poreilevan valtimovasodilaation kautta, vähentävät Ang II -välitteistä endoteelien supistumista ja solunsisäisten katkosten muodostumista ja vähentävät oksidatiivisen stressin kasvua estämällä NADPHoksidaasin aktivaatiota. RENAAL- tutkimuksessa losartaani vähensi seerumin kreatiniinin ja ESRD:n kaksinkertaistumisen riskiä 25% riippumatta verenpaineen alenemisesta. IDNT-tutkimuksessa irbesartaani vähensi primaarista yhdistettyä päätetapahtumaa 20% amlodipiiniin verrattuna. ACE:n ja ARB:n yhteiskäyttöä ei suositella, koska se kaksinkertaistaa hyperkalemian riski ja lisää akuuttia munuaisvauriota ilman selvää additiivista hyötyä (ALTITUDE-tutkimus).

Ei-steroidaaliset Mineralokortikoidireseptorin salpaajat

Finerenoni, selektiivinen ei-steroidinen mineralokortikoidireseptorin antagonisti, on tullut avain hoitoon diabeettinen munuaissairaus. Estämällä mineralokortikoidireseptorin yliaktivaatioon.Dbetagenosteroni ja glukokortikoidit diabetes.Finerenoni vähentää endoteelitulehdusta, oksidatiivisen stressin ja fibroosin verenpainevaikutuksia. FIDIELIO-DKD:ssä hienoksirenoni vähensi primaarista yhdistetyn munuaispäätetapahtuman (munuaisten vajaatoiminta, jatkuva eGFR:n heikkeneminen, munuaiskuolema) 18% ja vähensi albumiiniuriaa 32 prosentilla, kun se lisättiin suurimmalla siedettyyn RAAS-estoon. Tärkeää on, että hienostunut glykokalyksin salpaus aiheutti merkitsevästi vähemmän hyperkalemiaa kuin steroideihin liittyvä MS-hormonin, kuten spironolaktononin, joten se on käytännön lisä standardihoitoon.

SGLT2 -estäjät

Natrium-glukoosikotransportteri-2:n estäjät (empagliflotsiini, dapagliflotsiini, kanagliflotsiini), ovat muodostuneet tehokkaiksi suojaavaksi aineeksi, josta on suoraa endoteelistä hyötyä. Ne vähentävät glomerulusten painetta tubulogglomerulaarisen palautteen kautta (natriumin lisääntynyt toimitus makula densaan, apagliflotsiinin aiheuttama valtimoiden supistuminen), pienempi oksidatiivisen stressi vähentämällä solunsisäistä glukoosia ja aktivoimalla AMPK:n toimintaa sekä parantamalla endoteelitoimintaa suoraan lisäämällä EI hyötyosuutta ja vähentämällä endoteelijäykkyyttä. EMPA-REAG OUTCOME -tutkimuksessa empagliflotsiini vähensi tapauksia tai pahensi nefropatiaa 39%:lla ja yhdistettiin seerumin kreatiniiniarvo, ESRD tai munuaiskuolema 46%:lla.

GLP-1-reseptorisalpaajasalpaaja

Glukagonin kaltaiset peptid-1-reseptoriagonistit (liraglutidi, semaglutidi, dulaglutidi, eksenatidi) vähentävät albumiiniuriaa enemmän kuin glukoosi- ja painovaikutuksilta odotetaan. Ne aktivoivat endoteelireseptorit, lisäävät NO-tuotantoa CAMP/PKA-signaalin avulla, vähentävät endoteeli-infektiota estämällä NF-κB-aktivaatiota ja vähentämällä oksidatiivisea stressiä. LEADER osoitti liraglutidin vähentävän munuaistapahtumia 22 prosentilla, mikä johtui suurelta osin siitä, että GLP-1-RA-yhdisteiden yhdistetty sydän- ja verisuonitautien hyöty erityisesti ylipainoisilla ja todettu sydän- ja verisuonitauti, asettavat ne SGLT2-estäjien täydentäväksi hoidoksi ja RAAS-salpaaaamiseksi kattavaan endoteelialbumin suojeluun.

Hapettuvan stressin torjuminen

Erityiset antioksidantit, kuten N-asetyylikysteiini (NAC), ovat osoittaneet vähäistä albuminurian vähenemistä pienissä tutkimuksissa, mutta tulokset ovat epäjohdonmukaisia ja rajoittuneita vähäisen hyötyosuuden vuoksi. Pentoxifylliini, metyyliksantiini, jolla on tulehdusta ja antioksidanttia estäviä ominaisuuksia, vähentää proteinuriaa lisättäessä RAAS-salpaukseen (PREDIAN-tutkimus), todennäköisesti estämällä fosfodiesteraasi- ja TNF-α-tuotannon vähenemistä. Kokeellisempia lähestymistapoja ovat BH4-lisät rekuplaan eNOS:iin, joka on osoittanut lupaavuutta pienissä ihmistutkimuksissa, mutta vaatii suuria suun kautta otettavia annoksia, jotka ovat vaihtelevia. Liukoinen elastomeerihydrolasen estäjät, jotka nostavat epoksietikosatrieenihappoja (EET) ovat varhaisessa vaiheessa kliinisessä kehityksessä; EET-lääkkeet edistävät vasodilaatiolaatiota, vähentävät tulehdusta ja suojaavat glykoklabiinia, tehden niistä lupaavan endoteelihoidon.

Glycocalyx-korjaus

Sulodemidi, heparansulfaattien (80%) ja dermataanisulfaatin (20%) seos, oli aluksi lupaava alkylmunurian vähentämiseksi korvaamalla vajaa glykokalyksin komponentit. Suuressa vaiheessa 3 tehdyt tutkimukset eivät kuitenkaan osoittaneet merkittävää hyötyä lumelääkkeeseen verrattuna, mahdollisesti riittämättömän annostuksen, huonon suun kautta tapahtuvan hyötyosuuden tai potilaan valinnan vuoksi. Lupaavimmat ovat pentosan polysulfaatti, puolisynteettinen glykosaminoglykaani, jonka antiheparanaasiaktiivisuus on, ja uudet yhdisteet, jotka erityisesti estävät heparanaasien entsymaattisen aktiivisuuden. Normoglykemian ylläpitäminen ja verenpaineen alentaminen ovat edelleen tehokkain kliininen keino suojata glykokalyxiä.

Endoteliinireseptorin salpaajat

Atrasentaani, selektiivinen endoteliinireseptorin antagonisti, vähentää proteinuriaa diabeettisessa munuaissairaudessa, kun sitä lisätään RAAS-salpaukseen (SONAR-tutkimus). Se vaikuttaa vähentämällä endoteelin läpäisevyyttä ETA-reseptorivälitteisten vasokonstriktioiden vähenemisen kautta, vähentämällä mesangiaalisen solun supistumista ja vähentämällä podsyyttien vaurioita. SONAR-tutkimuksessa atrasentaani vähensi seerumin kreatiniinin kaksinkertaistumisriskiä 35% eGFR 25-75 ml/min/1,73 m2 ja UACR 300-5000 mg/g potilailla. Natriumin retentio ja turvotus rajoittivat kuitenkin sen käyttöä erityisesti potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminnan riski. Yhdistämällä atrasentaani SGLT2-estäjillä voidaan vähentää nesteen kertymistä SGLT2-eston kautta, ja tätä yhdistelmää testataan parhaillaan.

Tulehduksen ja seneston vastaiset lähestymistavat

Selektiivinen CCR2-antagonisti CCX140-B vähensi albumiiniuriaa 2. vaiheen tutkimuksessa, ja barisitinibi, JAK1/2-estäjä, vähensi albumiiniuriaa konseptin todistelututkimuksessa, vaikkakin turvallisuuteen liittyvät huolenaiheet infektioiden ja tromboosin suhteen ovat laajalle levinnyttä käyttöä. Endoteelisolujen solusenseanssia pidetään yhä useammin jatkuvan endoteelihäiriön kuljettajana diabeteksessa; senessentit solut erittävät pro-inflammatorista, pro-fibrottista secreturiaa (SASP), joka vahingoittaa lähisoluja. Senolyyttiset lääkkeet (dasatinibi + kerkesetiini, fisetiini) vähentävät selektiivisesti albumiinia, parantavat eNOS-toimintaa ja palauttavat glykokalykseja diabeettisen munuaistaudin eläinmalleissa.

Kehittyvät rajat: Endometriaaliset progenitorisolut ja epigeneettiset uudelleenohjelmointi

Endoteelisten progenitorisolujen (EPC:t) kierto on luuytimestä peräisin olevia soluja, jotka ovat kotina verisuonivaurion kohteisiin ja jotka korjaavat endoteelia parakriinimekanismien ja suoran inkorporaation kautta. Diabeteksen EPC-numerot ja -toiminnot vähenevät; niiden toimintahäiriö korreloi albumiinin vaikeusasteen, endoteelihäiriön ja kardiovaskulaaririskin kanssa. Terapiot, jotka mobilisoivat tai nuorentavat EPC:tä, mukaan lukien statiinit PY3K/ATK-aktivaation kautta, liikunnan kautta stressin kautta tapahtuvalla eNOS-regregulointilla ja tietyt inkretiinit CXCR4:n signaalin välityksellä, voivat parantaa endoteelien korjauskapasiteettia. Granulosyyttien soluja stimuloiva tekijä (G-CSF) mobilisoi EPCs EPCs, mutta eivät ole osoittaneet jatkuvaa hyötyä diabeettisessa munuaissairaudessa, osittain siksi, että mobilisoivat solut ovat toimintahäiriöitä diabeteksessa. Ex vivo EPC-viljely ja uudelleeninfuusio voivat parantaa endoteelien korjauskapasiteettia.

Epigeneettinen uudelleenohjelmointi edustaa toista rajaa. Hyperglykemia aiheuttaa pysyviä muutoksia DNA-metylaatiossa, histonimuutoksissa (H3K4me1, H3K9ac) ja mikroRNA:n ilmentymässä (miR-21, miR-29, miR-126), jotka jatkuvat myös glukoosin normalisoitumisen jälkeen ja pitävät endoteelisolut toimintakyvyttömässä, pro-inflammatorisessa tilassa. Nämä epigeneettiset merkit kumoavat lääkkeet.Histonidiasetaasin estäjät (valproiinihappo, vorinostaatti), DNA:n metyylitransferaasin estäjät (5-atsasytidiini) ja bromodomainin estäjät (JQ1) voivat tulevaisuudessakin vaikuttaa tulehdukseen ja albumiinin siirtyvyyteen eläinmalleissa, mutta ne ovat myrkyllisiä ja niiden puuttumisen kliinisen käännöksen puute.

Päätelmä

Endoteliaalinen toimintahäiriö ei ole pelkästään diabeteksen komplikaatio vaan mekanistinen yhteys hyperglykemian ja proteinurian . Se on varhaisin havaittavissa oleva poikkeavuus diabeettisen munuaistaudin patogeneesissä. Hidastuneen stressin, tulehduksen, NO-vajeen ja glykokalyksin häviämisen välisen vuorovaikutuksen ymmärtäminen on johdonmukainen kehys, jolla selitetään, miksi endoteelinen eheys on glomerulaarisen selektiivisyyden vartija. Hoitostrategiat, jotka kohdistuvat näihin väyliin. RAAS-esto, SGLT2-esto ja steroideihin kuulumaton MRA-hoito glykokalyksin säilyttämiseen ja uusiin antisenessenssihoitoihin. Parametri on muuttumaton, mutta siihen on myös sisällytetty endoteelien terveyden hoitoon aiempaa enemmän personoitua hoitoa varten.