Fibroblast kasvutekijä 21 (FGF21) on metabolinen hormoni, jolla on voimakas vaikutus energiatasapainoon, glukoosin homeostaasiin ja rasvametaboliaan. Löytynyt 2000-luvun alussa, FGF21 on pääasiassa erittynyt maksan, vaikka se ilmaistaan myös rasvakudoksessa, haimassa ja luustolihaksessa. Toisin kuin monet paikallisesti parakriinisena signaalina toimivat fibroblastikasvutekijät, FGF21 toimii umpieritystekijänä, joka kulkee verenkierron kautta säätelemään metabolisia reaktioita kaukaisissa kudoksissa. Sen ainutlaatuinen kyky jäljitellä paastofysiologian näkökohtia on osoittautunut keskeiseksi toimijaksi ja lupaava terapeuttinen ehdokas on tehnyt siitä pakottavan tavoitteen lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Kahden viime vuosikymmenen aikana, kasvussa oleva elin on vahvistanut FGF21:n olevan keskeisessä asemassa metabolisen sääntelyn ja lupaavan terapeuttisen ehdokkaan metabolian kannalta.

FGF21: rakenne, reagenssit ja tuotanto

FGF21 on fibroblastikasvutekijän (FGF) ryhmään kuuluva 181-aminohappoproteiini, johon kuuluu 22 jäsentä ihmisessä. FGF21:n eriäväksi jää se, ettei se ole hepariinia sitova alue, jolloin se voi välttää kiinnittymistä solunulkoiseen matriisiin ja toimia systeemisesti. FGF21-signaalit reseptorikompleksin kautta, johon kuuluu perinteinen FGF-reseptori (FGFR1c, FGFR2c tai FGFR3c) ja β-klotho-ko-reseptori (KLB) kudosspesifisyyttä osoittava β-klothon ilmentyminen rajoittuu suurelta osin metabolisiin kudoksiin, kuten maksaan, rasvakudokseen, haimaan ja keskushermostoon.

FGF21:n maksatuotantoa säännellään huomattavasti paasto-, nälkä- tai ruokavalion haasteisiin, kuten rasvaiseen ruokavalioon, liittyvien paasto-, nälkä- ja ruokatorveen liittyvien jaksojen aikana. Tätä sääntelyä ohjaa transkriptiotekijä peroksisomiproliferatori-aktivoitu reseptori α (PPARα), joka sitoutuu FGF21:een geenipromoottoriin. Lisäksi muut ydinreseptorit, kuten PPARγ ja retinoidi X -reseptori, voivat muuttaa FGF21:n ilmentymistä rasvakudoksessa. Normaalioloissa verenkierrossa oleva FGF21-reseptori vaihtelee ravitsemuksellisen tilan mukaan: ne ovat alhaisia ja nousevat paaston aikana ja saavuttavat huipputason 24.....

Maksan lisäksi FGF21:tä tuotetaan myös valko- ja ruskeanruskoisessa rasvakudoksessa, haimassa ja luustolihaksessa. Lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen aikana verenkierrossa oleva FGF21-pitoisuus on usein kaksi- tai kolminkertainen verrattuna vähärasvaisten ja terveiden yksilöiden pitoisuuksiin. Tämän nousun uskotaan olevan kompensoiva vaste metaboliseen stressiin, mutta se myös viestii FGF21-resistenssin kehittymisestä.

FGF21 ja energiatasapainon muutos: vaikutukset energiamenoihin ja rasva-aineenvaihduntaan

Yksi FGF21:n hyvinvoivista toimista on sen kyky lisätä energiamenoja. Eläinmalleissa FGF21:n antaminen johtaa merkittävään hapenkulutuksen ja lämmöntuotannon lisääntymiseen, vaikutus, joka välittyy pääasiassa valkoisen rasvakudoksen ruskettumisen kautta. Ruskeus viittaa energiaa varastoivien valkoisten adiposyyttien muuntamiseen beigeksi tai briteskiposyyteiksi, jotka ilmentävät sitomatonta proteiinia 1 (UCP1). UCP1 mahdollistaa mitokondrioiden hajottamisen protonigradientteina kuumuutena sen sijaan, että ne tuottavat ATP:tä, mikä lisää energiakustannuksia. FGF21 stimuloi ruskenemista sekä suoraan että adiposyyttien FGFR1/β-klotho-kompleksien avulla.

FGF21 edistää myös rasvahappojen hapettumista maksassa ja rasvakudoksessa. Paastovaiheessa kohotettu FGF21-hoito vähentää rasvakudoksen lipolyysistä johdettujen rasvahappojen β-oksidaatiota. Tämä prosessi tuottaa ketonia (asetoasetaattia ja β-hydroksibutyraattia), joka toimii vaihtoehtoisina polttoaineena aivojen ja muiden kudosten osalta. Lihavilla eläimillä FGF21-hoito vähentää maksan rasvapitoisuutta ja alentaa verenkierrossa olevia triglyseridien määrää, osittain lisäämällä rasvahappojen hapettumiseen (esim. CPT1A, ACOX1) osallistuvien geenien ilmentymistä ja vähentää lipogeenien ilmentymistä (esim. SREBP-1c, FAS).

Lisäksi FGF21 vaikuttaa rasva-aineiden kauppaan tehostamalla erittäin pienitiheyksisten lipoproteiinien (VLDL) puhdistumaa ja vähentämällä kolesterolisynteesiä. Ihmisillä tehdyt FGF21-analogitutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet triglyseridien ja LDL-kolesterolin vähenemistä sekä HDL-kolesterolin nousua. Yhdessä lisääntyneen energian kulutuksen, lisääntyneen rasvan hapettumisen ja parantuneen rasva- profiilin kanssa FGF21 on tehokas liikalihavuuteen liittyvän dyslipidemian torjunnan väline.

FGF21:n rooli keskushermostossa

FGF21 voi ylittää veri-aivoesteen ja toimia suoraan aivoihin, erityisesti hypotalamuksen ja takaaivojen energiatasapainoon liittyvien alueiden kautta. FGF21:n keskushallinto vähentää ruokahalua ja lisää energiamenoja. Perifeerinen FGF21:n hallinto ei kuitenkaan yllättäen usein johda merkittävään anoreksiaan ihmisillä, vaan sen sijaan ensisijainen vaikutus energiatasapainoon näyttää johtuvan siitä, että se lisää thermogenesiaa eikä vähentää kalorien saantia. Kuitenkin FGF21:n signaalit aivoissa auttavat vähentämään rytmien, stressireaktioiden ja ruokavalion mieltymysten määrää.

FGF21:n resistenssin paradoksi lihavuudessa

Vaikka FGF21-pitoisuus kasvaa lihavuuden osalta, aineen aineenvaihdunnan odotettu hyöty on usein tylppä. Tämä ilmiö, joka tunnetaan nimellä FGF21-resistenssi, kuvastaa tyypin 2 diabeteksessa todettua vakiintunutta insuliiniresistenssiä. Resistenteissä olosuhteissa kohdekudoksissa, kuten valkoisessa rasvakudoksessa ja maksassa, ei saada riittävää vastetta FGF21:lle, vaikka verenkierrossa on suuria pitoisuuksia. FGF21-resistenssin taustalla olevat tarkat mekanismit ovat monimutkaisia ja monitekijäisiä, joihin liittyy reseptorien alassäätelyä, yhteisreseptorin saatavuuden heikkenemistä ja solunsisäisiä signaalivirheitä.

Molekyylimekanismit, resistenssi

Yksi merkittävä tekijä on β-klothon ilmentymisen väheneminen rasvakudoksessa. β-klotho on FGF21:n vapaaehtoinen lisäreseptori; ilman sitä FGF21 ei voi sitoutua tehokkaasti FGFR:iin. Lihavilla hiirillä ja ihmisillä β-klotho mRNA ja proteiinin pitoisuudet ovat laskeneet ihonalaisissa ja sisäelinten rasvakudoksessa, mikä rajoittaa FGF21:n signaalia. Lisäksi krooninen altistuminen korkeille FGF21-tasoille voi edistää FGF21-reseptorikompleksin sisäistämistä ja hajoamista.

Tulehdus[] on toinen keskeinen tekijä FGF21:n resistenssissä. Lihavuudelle on ominaista krooninen matalan asteen tulehdus, johon liittyy kohonnut kasvaimen kuoliotekijä-α (TNF-α), interleukiini-6 (IL-6) ja muut inflammatoriset sytokiinit. Nämä sytokiinit voivat häiritä FGF21:n signaalireittejä, erityisesti aktivoimalla c-JNK-terminaalikinaasi (JK) ja IκB-kinaasi (IKK), jotka heikentävät insuliinin ja FGF21:n toimintaa. Lisäksi endoplasminen retikulomistressi, yleinen lihavuudessa, voivat vähentää β-klothon ilmentymistä ja FGF21:n herkkyyttä.

FGF21-resistenssillä on merkittäviä vaikutuksia hoitoon. FGF21-tasojen nostaminen lisäravinnoksella tai geenihoidolla voi olla tehotonta, jos kohdekudokset eivät reagoi. Tämä on johtanut FGF21-analogien ja -varianttien kehittymiseen, jotka ovat tehostaneet tehoa, pidentäneet puoliintumisaikaa ja kykyä ohittaa resistenssimekanismit. Jotkut suunnitellut versiot ovat osoittaneet tehoa myös vakiintuneiden resistenssimallien malleissa, mahdollisesti siksi, että ne sitoutuvat laajempaan FGFR-alatyyppien valikoimaan tai ovat vuorovaikutuksessa β-klothon kanssa suuremmalla affiniteetilla.

FGF21 ja glukoosiaineenvaihdunta: Vaikutukset diabetekseen

FGF21 vaikuttaa voimakkaasti glukoositasapainoon, mikä tekee siitä lupaavan diabeteksen hoitokohteen. Hormoni parantaa insuliiniherkkyyttä, stimuloi glukoosin soluunottoa perifeerisiin kudoksiin ja estää maksan glukoosin tuotantoa. Nämä vaikutukset välittyvät koordinoidun signaalin kautta maksassa, rasvakudoksessa ja haimassa.

Vaikutukset maksa-arvoihin

Maksassa FGF21 estää glukoneogeneesin estämällä CREB- ja FoxO1-transkription toimintaa estämällä sen jälkeen merkittävästi. FGF21 edistää myös glykogeenisynteesiä, auttaa säilyttämään glukoosia varauksena. Yhdessä nämä vaikutukset vähentävät maksan glukoosin tuotantoa ja edistävät glukoosin paastoamista. Eläinmalleissa liikalihavuus ja diabetes FGF21-hoito normalisoi paastoverensokerin ja parantaa glukoosin siedettävyyttä.

Lisäksi FGF21 vähentää maksan rasvan kertymistä, mikä usein liittyy insuliiniresistenssiin ja alkoholittomaan rasvamaksan sairauteen (NAFLD). Lisäämällä rasvahappojen hapettumista ja de novo lipogeneesiä FGF21 helpottaa maksan rasvan kertymistä.Kliinisissä tutkimuksissa FGF21-analogit ovat osoittaneet merkittävää maksan rasvapitoisuuden vähenemistä ja maksavaurion biomarkkereiden, kuten alaniiniaminotransferaasin (ALAT) ja aspartaattiaminotransferaasin (ASAT) biomarkkereiden paranemista.

Vaikutukset rasvakudokseen

FGF21 stimuloi glukoosin soluunottoa rasvakudoksessa glukoosin kuljettajatyypin 4 (GLUT4) siirtopaikan kautta solukalvoon. Tämä vaikutus on insuliinista riippumaton, mikä tekee FGF21:stä erityisen arvokkaan vaikean insuliiniresistenssin tilassa. Valkoisessa rasvakudoksessa FGF21 myös estää lipolyysiä tietyissä olosuhteissa, mikä heikentää verenkierrossa olevia vapaita rasvahappoja, jotka muuten pahentaisivat insuliiniresistenssiä (lipotoksisuus ilmiö). Samalla FGF21 edistää metabolisesti terveen rasvakudoksen laajentumista, mikä saattaa auttaa rasvan eritystä pois maksasta ja lihasta. Ruskeassa ja beige rasvakudoksessa FGF21 lisää glukoosin soluunottoa rmogeneesiin.

Vaikutukset haittavaikutuksiin

FGF21-reseptorit ja β-klotho-reseptorit ilmaistaan haiman saarekesoluissa, mukaan lukien α- ja β-solut. Eläinkokeissa FGF21 suojaa beetasoluja glukolipotoksikokin, oksidatiivisen stressin ja endoplasmisen retikulomistraasin aiheuttamalta apoptoosilta. Se myös stimuloi insuliinin eritystä hyperglykemian olosuhteissa, vaikka vaikutus on kohtalainen inkretiinihormoneihin verrattuna. Tärkeää on, että FGF21 estää glukagonin eritystä α-soluista, mikä voi osaltaan parantaa glukoosinsietokykyä. Näin ollen FGF21:n kaksitoiminnallinen vaikutus haimaan: insuliinin erityksen lisääminen ja beetasolujen massan säilyttäminen glukagonin vapautumista vähentäen.

Hoitokehitys: FGF21-analogit kliinisissä tutkimuksissa

Koska sen laaja metabolinen hyöty, useita FGF21 analogit on kehitetty ja testattu ihmisen kliinisissä tutkimuksissa. Nämä analogit on suunniteltu parantamaan farmakokinetiikkaa.Natiivi FGF21 on lyhyt puoliintumisaika noin 1...2 tuntia..ja parantaa tehoa. Useimmat analogit sisältävät muutoksia, kuten pegylaatio, fuusio vasta Fc domain, tai aminohappo substituutioita vähentää proteolyysiä tai parantaa reseptorisitoutumista.

Pegbelfermin (BMS-986036)

Pegbelfermiini on pegyloitu ihmisen FGF21-analogi, jonka on kehittänyt Bristol- Myers Squibb. Faasin 2 tutkimuksessa, joissa käytettiin alkoholitonta steatohepatiittia (NASH) ja tyypin 2 diabetesta, pegbelfermiinia, joka vähensi merkittävästi maksan rasvapitoisuutta, paransi fibroosin merkkejä ja laski HbA1c-arvoa ja glukoosin paastoarvoja. Potilailla havaittiin myös painonlaskua ja lipidiprofiilien paranemista. Joissakin tutkimuksissa havaittiin ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia ja ripulia, eikä lääke aina täyttänyt ensisijaisia päätetapahtumia fibroosin korjaantuessa. NASH-hoidon pegbelfermiinin kehitys pysähtyi lopulta, kun oli saatu yhdistettyä vaiheen 2b tuloksiin, mutta se oli osoitus - konseptista FGF21-pohjaiselle hoidolle.

Efruxifermiini (AKR-001, entinen AMG 876)

Efruxifermin on Akero Therapeuticsin kehittämä Fc- FGF21 -fuusioproteiini. NASH-tutkimuksessa (esim. HARMONY-tutkimus) efruxifermin saavutti merkittävän NASH- resoluutionopeuden ilman fibroosin pahenemista sekä maksan rasvan, HbA1c-arvon ja painon paranemista. Kerran viikossa annetut annokset olivat hyvin siedettyjä, ja niillä oli lieviä tai kohtalaisia ruoansulatuskanavan vaikutuksia. Akerossa tehdään nyt vaiheen 3 tutkimuksia. Tämä menestys viittaa siihen, että FGF21-analogit voivat olla NASH- ja diabeteshoidon kulmakivi.

Muut analogit kehityksessä

Useat muut FGF21-pohjaiset hoidot ovat varhaisemmassa vaiheessa. LL-F22[ (pitkävaikutteinen FGF21) LG Chemistä on osoittautunut lupaavaksi eläinmalleissa. NNC0194-0499[]] on Novo Nordiskista peräisin oleva pitkävaikutteinen FGF21-analogi, joka on testattu lihavuudella ja tyypin 2 diabeteksella; tulokset osoittivat painonlaskua ja glukoosin paranemista. Ainutlaatuinen lähestymistapa on sellaisten kaksispesifisten molekyylien kehittäminen, jotka aktivoivat sekä FGF21:n että GLP- 1:n reseptorit ja joiden tavoitteena on yhdistää metaboliset hyödyt. Nämä seuraavan sukupolven lääkeaineet voivat tarjota vieläkin tehokkaampaa ja parantaa siedettävyyttä.

Haasteet ja tulevaisuuden linjaukset

Vaikka FGF21-pohjaisten hoitojen luvataankin olevan edelleen useita haasteita. Ensinnäkin FGF21-resistenssi lihavuudessa. β-klothon ilmentymisen, kroonisen tulehduksen tai reseptorien desensitisaation vähenemisen vuoksi . Saattaa rajoittaa eksogeenisen FGF21-analogien tehoa metabolisesti vaarantuvimmilla potilailla. Jotkin tutkimukset viittaavat siihen, että FGF21-analogit voivat voittaa resistenssin jatkuvan reseptoriaktivaation ja suuremman tehon ansiosta, mutta vasteen pitkäaikaiskesto on vahvistettava.

Haitavaikutukset[] ovat toinen huolenaihe. Kliinisissä tutkimuksissa yleisimmät haittavaikutukset ovat ruoansulatuskanavan (pahoinvointi, ripuli, oksentelu), jotka ovat yleensä lieviä mutta voivat vaikuttaa vaatimustenmukaisuuteen. Lisäksi FGF21 voi aiheuttaa luun mineraalitiheyden vähenemistä prekliinisissä malleissa, vaikka tätä vaikutusta ei ole toistaiseksi selvästi havaittu ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa. Pitkän aikavälin turvallisuustiedot kardiovaskulaarisista tuloksista ja luun terveydestä ovat tarpeen ennen laajaa käyttöä.

Annostus ja anto[] aiheuttaa myös haasteita. Useimmat FGF21-analogit vaativat viikoittain ihonalaisia injektioita, jotka saattavat olla vähemmän houkuttelevia potilaille kuin suun kautta annettavat lääkkeet. Pitkävaikutteisempien versioiden tai suun kautta annettavien lääkevalmisteiden (esim. käyttämällä peptidejä, joiden vakaus on parempi tai nano-kantajia) kehittäminen voisi parantaa mukavuutta ja sitoutumista.

Koska FGF21... GLP- 1- reseptoriagonistien, GIP-agonistien ja tiatsolidiinidionien toisiaan täydentävät mekanismit ovat toisiaan täydentäviä, samanaikainen anto voi aiheuttaa synergistisiä vaikutuksia painon alenemiseen ja verensokerin hallintaan. Jyrsijöillä tehdyt alustavat tutkimukset ovat osoittaneet, että FGF21-analogien yhdistäminen GLP- 1-agonistien kanssa johtaa suurempaan painonpudotukseen ja glukoosinsietoon kuin kumpikaan näistä lääkeaineista.

Lisäksi FGF21:n signaalin [ ymmärtäminen voisi mahdollistaa kohdennetummat hoidot. Esimerkiksi FGF21:n toiminnan tehostaminen aivoissa ilman, että se vaikuttaisi ääreiskudokseen, saattaa vähentää ruokahalua ilman luun menetystä. Vastaavasti sellaisten puolueellisten agonistien kehittäminen, jotka ensisijaisesti aktivoivat tietyt FGFR:n alatyypit, voisi erottaa hyödylliset metaboliset vaikutukset ei-toivotuista sivuvaikutuksista.

Lisäksi tutkitaan aktiivisesti FGF21:n roolia muissa sairauksissa, kuten sydän- ja verisuonisairauksissa, kroonisessa munuaissairaudessa ja alkoholittomassa rasvamaksasairaudessa.

Päätelmä

Fibroblast kasvutekijä 21 on kriittinen metabolinen hormoni, joka yhdistää energiatasapainon, glukoosin homeostaasin ja rasvan aineenvaihdunta. Sen toimet maksassa, rasvakudoksen, haiman ja aivojen tehdä siitä ainutlaatuisen tehokas säätelijä koko kehon aineenvaihduntaa. Lihavuuden ja tyypin 2 diabetes, FGF21 resistenssi on haaste, mutta suunnitellut analogit ovat osoittaneet vaikuttava kyky vähentää maksan rasvaa, parantaa insuliinin herkkyyttä, ja edistää painon alenemista kliinisissä tutkimuksissa. Vaikka esteitä kuten ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia ja pitkän aikavälin turvallisuus on edelleen vahva, terapeuttinen putki on tullut kulmakivi hoitoa maailmanlaajuisia epidemioita liikalihavuuden ja diabetes. Jatkuva tutkimus molekyylimekanismit FGF21 toiminta ja resistenssi parantaa näitä hoitoja ja voi avata uusia sovelluksia. Koska sen keskeinen rooli aineenvaihduntaterveyden, FGF21 on voi tulla kulmakivi hoitoa maailmanlaajuisia epidemioita ja diabetes.