Ymmärtäminen Autoimmuuni haimatulehdus: monimutkainen vuorovaikutus geenit ja ympäristö

Autoimmuuni haimatulehdus (AIP) edustaa erillistä muotoa krooninen haimatulehdus ajaa immuunivälitteinen hyökkäys haimakudoksen. Toisin kuin klassinen krooninen haimatulehdus liittyy alkoholi tai sappikiviä, AIP syntyy hajoamisesta immuunitoleranssi, johtaa tulehdus, fibroosi, ja lopulta eksokriini ja endokriinisen toimintahäiriön. Sairaus ilmenee kaksi tunnustettu alatyyppejä: tyyppi 1, liittyy kohonnut seerumin IgG4 ja systeeminen osallistuminen, ja tyyppi 2, joka tyypillisesti esittelee eristetty haimatulehdus ja neutrofiilinen soluttautuminen. Kahden viime vuosikymmenen aikana, tutkimus on valaistunut monitekijä alkuperää AIP, kliinisiä vaikutuksia, ja uusia suuntiin personoitua hallintaa.

Geneettiset tekijät

Perhe- ja väestötutkimukset osoittavat, että AIP:ssä on huomattava periytyvä komponentti, jossa ensimmäisen asteen potilaiden sukulaiset ovat osoittaneet autoimmuunisairauksien riskin hieman suurentuneen. Vahvimmat geneettiset yhteenliittymät ovat kromosomi 6:n (HLA) alueella, joka koodaa antigeenin esittämismuodon ja immuunisääntelyn keskisiä molekyylejä. Erityiset HLA-haplotyypit ovat johdonmukaisesti liittyneet tyypin 1 AIP:n piiriin sekä aasialais- että valkoihoisilla populaatioissa.

HLA-yhdistykset

Japanilaisten potilaiden osalta HLA-DRB1*0405 ja HLA-DQB1*0401 alleelit ovat yliedustettuina, mikä lisää riskiä 3-5 kertaa. Eurooppalaiset kohortit osoittavat yhdistyksiä []HLA-DRB1*03] ja DRC1*13[[]]. Nämä alleelit todennäköisesti muokkaavat T-soluille esitettyjen itsepeptidien repertoriota, mikä mahdollistaa haiman antigeenien, kuten hiilianhydraasin II ja limetoferin, tunnustamisen.

Ei-HLA Immuno-regulatory Genes

HLA:n lisäksi on havaittu polymorfismeja, jotka säätelevät immuunijärjestelmän aktivaatiota. Muunnokset CTLA-4 (sytotoksinen T-lymfosyytteihin liittyvä proteiini 4), joka on T-solujen aktivaation keskeinen negatiivinen säätelijä, on tunnistettu AIP-potilailla, erityisesti potilailla, joilla on refraktorinen sairaus. CTLA-4 polymorfismi rs231775 (threonin ja alaniinin korvaaminen signaalipeptidissä) vähentää proteiinin pinta-aktiivisuutta, heikentäen sen kykyä heikentää T-solujen vasteita. Samoin yksi-nukleotidipolymorfismissa .

Epigeneettiset muutokset

Epigeneettiset muutokset DNA-metylaatio, histoniasetyylisaatio ja koodaamattomat RNA:t . ... tarjoavat dynaamisen geenin säätelyn, johon vaikuttavat ympäristöaltistukset. ] FOXP3[] geeniedistäjä vähentää T-solujen määrää ja toimintaa säätelyssä, mutta AIP:ssä ei ole kemiallista tietoa. MicroRNA-profilointi on osoittanut, että AIP-potilaiden metyylinuottialueet ovat eriytyneet verrattuna terveisiin verrokkeihin, erityisesti antigeenien esiintyvyyttä ja sytokiinien signaaleita koskevissa loisissa. Histone deasetyyliase-estäjähoitoa tutkitaan kokeellisina hoitoina autoimmuunimalleissa, mutta AIP:ssa ei ole saatavilla kliinisiä tietoja. MikroRNA-profilointi on osoittanut, että ne ovat edistäneet transkriptiotoimintaa ja edistävät systeemistä tulehdusta aiheuttavaa milieu-toimintaa.

Tyyppi 1 vs. tyyppi 2 Geneettiset erot

Tyypin 2 AIP geneettinen maisema on vähemmän määritelty, osittain sen harvinaisuuden ja seerumin IgG4-korkeuden puuttumisen vuoksi. Pienen ryhmän koko-eksoreiden sekvensointi on tunnistanut harvinaisia muunnelmia geenien synnynnäiseen immuniteettiin liittyvissä geenien variaatioissa, kuten NOD2[] ja ]. Toisin kuin tyypin 1 tyyppi 2 AIP:ssä, sillä on vahvat HLA-yhdistykset, mikä viittaa siihen, että se on erillinen immunopatogeneettinen. Laajempia kansainvälisiä rekistereitä tarvitaan tämän alatyypin erityisriskin paljastamiseen. Erilaisella geneettisellä arkkitehtuurilla on käytännön vaikutuksia: tyyppi 2 AIP voi vastata eri tavalla kohdennettuihin immunomodulatorisiin hoitoihin, ja sen geneettinen perusta voi olla päällekkäin.

Ympäristötekijät

Ympäristöaltistukset ovat oletettuja käynnistää taudin geneettisesti alttiita yksilöitä. Pitkä latenssi altistumisen ja kliinisen alkamisen välillä tekee syy-seuraus-päätelmä haastava, mutta yhtenevä näyttö epidemiologisista tutkimuksista ja kokeellisista malleista liittyy useita tekijöitä. käsite "viivästysaika" . Usein kestää vuosia vuosikymmeniä . . .

Tupakointi

Savukkeiden tupakointi on johdonmukaisesti raportoitu ympäristöriskitekijä. Meta-analyysissä 10 tapauskontrollitutkimusta havaittiin, että tupakoitsijoilla on 4,2-kertainen kerroin AIP:n kehittymisestä verrattuna koskaan tupakoimattomiin. Riski nousee pakkausvuosien myötä ja vähenee lopettamisen jälkeen, vaikkakin on kohonnut yli vuosikymmenen ajan. Tupakointi edistää systeemistä tulehdusta, hapettavaa stressiä ja immuunijärjestelmän häiriön säätelyä ja vähentää haiman veren virtausta. Se myös lisää kehon autovasta-aineiden tuotantoa haimaproteiineja vastaan, mukaan lukien hiilihappoa, joka on keskimääräistä suurempi. Tupakointi vaikuttaa merkittävästi HLA:n riskialleelien kumulatiiviseen luonteeseen ja vahvistaa todennäköisyyttä enemmän kuin kumpikaan tekijä yksin ennustaa. Annos-vastetiedot osoittavat, että yli 20-vuoden tupakointi on 6-kertainen suurempi kuin tupakoivien.

Tartunta-aineet ja molekyylien matematiikka

Infektioita on pitkään ehdotettu molekyyli-imikaatioiden laukaisijoiksi. Helicobakteeri-pylori[] on tutkittu eniten: sen proteiinit jakavat sekvenssiä hiilihappoanhydraasi II:n kanssa ja vasta-aineet [H. pylori[]]:lle ristireatiota haimakudokseen. H. pylori]:n] seropidensiteet ovat koholla AIP-potilailla, erityisesti Aasian populaatioissa. Muut lasketantit sisältävät sytomegaloviruksen, Epstein-Barrin viruksen ja hepatiitti B -viruksen. Japanilaisessa koholla olevilla potilailla oli korkeampi anti-EBV-vasta-aineiden titterit.

Gut Microbiome

Suolen mikrobiotaassa olevat muuttuminen on yhä tunnettu autoimmuunisairaudessa. IgG4:n aiheuttama sairaus (mukaan lukien tyypin 1 AIP) osoittaa vähentynyttä monimuotoisuutta, suurempien yritysten/bakterioides-suhde ja pro-inflammatoristen taksa-aineiden, kuten ] Streptococcus[]] ja ]Enterococcus -bakteerien, pitoisuuksien laajentaminen voi heikentää suoliston esteen toimintaa, mikä johtaa systeemiseen immuunivastetta stimuloivien bakteerien translokaatioon.

Muut saamiset

Työperäisen piidioksidin altistuminen on yhdistetty useisiin autoimmuunisairauksiin; rajalliset tiedot viittaavat siihen, että piidioksidi voi lisätä AIP-riskiä aktivoimalla makrofageja ja edistämällä NLRP3:n tulehtumista aiheuttavia IL-1β-päästöjä. Tietyt lääkkeet . erityisesti dipeptidyylipeptidaasi-4 (DPP-4) -estäjiä, joita käytetään diabeteksessa, on raportoitu aiheuttavan akuuttia haimatulehdusta ja harvoin AIP-kaltaista oireyhtymää. Mekanismiin voi liittyä inkretiinien signaalien muuttumista ja immuuniaktivoinnin tehostumista. Alkoholin rooli on moniselitteinen: raskas juominen on klassinen kroonisen haimatulehduksen aiheuttaja, mutta kohtalainen kulutus on joissakin tutkimuksissa osoittanut suojaavaa suuntausta, mahdollisesti immunomodulatoristen vaikutusten vaikutuksesta Treg-soluihin.

Genetiikan ja ympäristön vuorovaikutus

AIP seuraa . Ensimmäinen osuma . riskivariantti ] HLA-DRB1*0405[ tai PTPN22[]] luo hyväksyttävän immuuniympäristön. Myöhemmät ympäristövaikutukset, kuten tupakointi tai ]H. pylori[]]] infektio, sitten saostuu kliininen sairaus. Tämä malli selittää epätäydellisen penetranssin: monet riskialtista alleelia kantavat eivät koskaan kehitä AIP. Epigeneettiset muutokset, jotka ovat syntyneet tupakoinnista tai infektioista, voivat edelleen alentaa autoimmuniteetin kynnysarvoa.

Gene-ympäristön yhteisvaikutukset myös muokkaavat taudin fenotyyppiä. Tupakoitsijat HLA-DRB1*0405 alleelilla on taipumus esiintyä aikaisemmin ja niillä on korkeampi seerumin IgG4-taso. Potilaat, joilla on samanaikaisesti autoimmuunisairaus . Kuten primaariskleroosin skleroosi tai Sjögren. ... oireyhtymä . usein mukana on ylimääräisiä riskivariantteja. Näiden yhteisvaikutusten ymmärtäminen voisi mahdollistaa riskien osittamisen: esimerkiksi geneettinen riski, johon liittyy tupakointihistoria, saattaa tunnistaa suuren riskin yksilöivät henkilöt, jotka hyötyisivät tupakoinnin lopettamistoimenpiteistä tai tehostetusta seurannasta. Viimeaikaisten kohorttitutkimusten tilastomallit viittaavat siihen, että HLA-DRB1*0405] yhdistelmä on erittäin riskialtistunut.

Kliiniset vaikutukset

Diagnostiset näkökohdat

Geneettisen ja ympäristöllisen tekijäin tunnustaminen parantaa diagnoosia. Sukuhistoriaa autoimmuunisairauden ja tupakoinnin tila on arvioitava rutiininomaisesti. Seerumin IgG4 yli 1,4 g/L on edelleen tyypin 1 AIP tunnusmerkki, mutta ei ole spesifinen; IgG4:n ja IgG4/IgG:n suhde, liukoisen IL-2-reseptorin tai autovasta-aineiden yhdistäminen hiilianhydraasi II:ta ja laktoferriiniä vastaan parantaa spesifisyyttä. Kuvantaminen . Havainnot ... hajahajonta haiman suurentuminen, ....haiman muotoinen haima, haiman pääkanavan epäsäännöllinen kaventuminen .... ovat tyypillisiä, mutta voivat jäljitellä haimasyöpää.

Hoito ja ennuste

Kortikosteroidit (prednisoloni 0,6 mg/kg/vrk 2...4 viikon ajan, jonka jälkeen vieroitusta) ovat ensilinjan molemmissa muodoissa, ja vasteluvut ovat yli 80%. Kuitenkin relapsien määrä on korkeampi tyypin 1 (30.50% 3 vuoden aikana) kuin tyypin 2 (10...20%). Tietyt HLA haplotyypit korreloivat varhaisen relapsin ja steroidiriippuvuuden kanssa. PDAC:n riski on arvioitu 2. Potilailla, joilla on toistuvia relapsia, ylläpitohoito pieniannoksisilla steroideilla, atsatiopriinilla, mykofenolaattimofetiililla tai rituksimabilla on tehokas. Ympäristömuutokset . Erityisesti tupakoinnin lopettaminen on suositeltavaa erityisesti potilailla, joilla on pitkä sairaushistoria, tai positiivinen perhehistoria PDAC.

Tulevaisuuden ohjeet

Genome-laaja-alainen yhdistystutkimus (GWAS) on käynnissä monissa etnisissä populaatioissa, ja se sisältää uudenlaisen herkkyyslocin, mukaan lukien ] TNFAIP3[]] (A20) ja IL-23R[[]], jotka ovat mukana muissa autoimmuunisairauksissa. Epigenome-laaja-alaiset yhdistystutkimukset (EWAS) voivat paljastaa tupakoinnin spesifisiä metyylinauhojen merkkejä, jotka ennustavat taudin puhkeamista. Ympäristöpuolella tarvitaan prospektiivisia kohorttitutkimuksia, joissa arvioidaan yksityiskohtaisesti altistumista immunosuppressiolle tai uusiutumiselle. Mikrobiomin rooli on dissektiossa metagenomia ja metagoomisia muuttujia käyttäen, tavoitteena on tunnistaa mikrobibion biomarkkermit, jotka ennustavat vastetta immunosuppressioon tai uusiutumiseen.

Henkilökohtainen lääketiede on vaakalaudalla. Potilaat, joilla on ]PTPN22[]-riskivariantit, saattavat hyötyä hoidoista, jotka lisäävät T-solujen toimintaa, kuten pieniannoksisesta IL-2-annoksesta tai abataseptista. Ne, joilla on vahvat ympäristövaikutukset, voivat olla ehdokkaita varhaisiin elämäntapainterventioihin, mukaan lukien jäsennellyt tupakoinnin lopettamisohjelmat ja ruokavalion muutokset. Kliiniset tutkimukset potilaiden osittamiseksi geneettisin tai epigeneettisin biomarkkerein ovat välttämättömiä, jotta voidaan siirtyä pidemmälle kuin yhden koon sopii-kaikki lähestymistapa. AIP-potilaiden indusoimien pluripotenttisten kantasolujen (IPCT) mallien kehittäminen tarjoaa alustan lääkeseulonnaisille ja mekanistisille tutkimuksille, jotka voivat nopeuttaa terapeuttista löydöstä.

Yhteenvetona, autoimmuuni haimatulehdus on esimerkki monimutkaisesta etiologia autoimmuunisairaudet. Kasvava joukko todisteita korostaa osallistumista geneettinen taipumus . varsinkin HLA alueella . ja ympäristön laukaisijat, kuten tupakointi ja infektiot. Vuorovaikutus näiden tekijöiden määrittää sairauden alatyyppi, vakavuus, ja hoitovaste. Jatkuva monitieteinen tutkimus on lupaus varhaisen diagnoosin, tehokkaampia hoitoja, ja lopulta ennaltaehkäisevä strategiat. Kun ymmärryksemme geenien ympäristövuorovaikutuksia syvenee, mahdollisuus riskien osittuminen ja kohdennettu interventio siirtyy lähemmäksi kliinistä todellisuutta, tarjoten toivoa parempia tuloksia tässä haastava tauti.

Avainresurssit jatkolukemista varten