Jelly Diabetes, joka on harvinainen aineenvaihduntahäiriö, joka suistaa raiteilta normaalin sokeriaineenvaihdunta, on arvoitellut tutkijat vuosikymmeniä. Toisin kuin yleisempi tyyppi 1 ja tyyppi 2 diabetes, Jelly Diabetes liittyy ainutlaatuinen ja vielä huonosti ymmärretty aineenvaihduntapolkuja, jotka johtavat arvaamattomia vaihteluja välillä hypoglykemia ja hyperglykemia. Vaikuttaa pieni osa väestöstä, ehto voi aiheuttaa vakavia komplikaatioita, jos ei ole hallittu asianmukaisesti. Viimeaikainen edistyminen genomiikan tiede on alkanut purkaa geneettinen taustat tämän häiriön, paljastaa, että perinnöllinen vaihtelut tiettyjen geenien voimakkaasti altistaa yksilöitä kehittämään Jelly Diabetes. Ymmärtäminen nämä geneettiset tekijät on välttämätöntä varhaisen diagnoosin, perheen neuvonta, ja kehittäminen kohdennettuja hoitoja, jotka voivat muuttaa tuloksia potilaille.

Mitä Jelly Diabetes on?

Jelly Diabetes on ominaista selkeä kuvio glukoosin dysregulation. Potilaat kokevat äkillisiä, vakavia jaksoja alhainen verensokeri (hypoglykemia) ja korkea verensokeri (hyperglykemia), usein ilman selkeitä laukaisimia nähdään muissa diabeetikoilla. Nimi . Jelly. Nimi . Jelly. on peräisin wobbly, epävakaa luonne veren glukoosin käyrä, joka muistuttaa värisevää liivate. Oireet ovat sekavuutta, väsymystä, näön hämärtymistä, ja äärimmäisissä tapauksissa, tajunnan menetystä. Häiriö tyypillisesti esiintyy dolessenssi tai varhaisessa aikuisuudessa, vaikka joissakin tapauksissa on havaittu glukoosin anturaatio haimabeetasoluja, häiriintynyt insuliinin erityksen kinetiikkejä ja epänormaalia maksan glukoosin tuotantoa. Toisin kuin tyypin 1 diabetes, ei ole autoimmuunituhoa, insuliinin ominaisuus, joka on usein väärin diagnosoitu, mikä johtaa viiveisiin asianmukaiseen hoitoon.

Hyytelö-diabetesta edistävät geneettiset tekijät

Jelly Diabetes -perheiden tutkimus on osoittanut, että geneettinen taipumus on ratkaisevassa asemassa. Koko eksoottista sekvensointia ja genomikokoista yhdistysanalyysia käyttäen tehdyt tutkimukset ovat tunnistaneet useita geenejä, joissa mutaatiot liittyvät vahvasti häiriöön. Nämä geenit ovat ensisijaisesti mukana glukoosin aistimisessa, insuliinin erityksessä ja haiman kehityksessä. Näiden geenien vaihtelut voivat häiritä veren glukoositasapainoa ylläpitäviä herkkää palautesilmukkaa, jolloin yksilöt ovat alttiimpia Jelly Diabetes -taudin ominaiselle metaboliselle epävakaudelle.

Tärkeimmät geenit

Seuraavat geenit ovat jatkuvasti sekaantuneet Jelly Diabetes, jokainen edistää eri näkökohtia glukoosin säätelyn:

  • GCK (Glukokinaasi)[]: Tämä geeni koodaa glukokinaasi, entsyymi, joka toimii kehon primaarinen glukoosi-anturi haiman beetasoluja ja maksan maksasoluja. Glukokinaasi asettaa kynnyksen insuliinin vapautumiselle. Heterozygoottiset toimintakyvyn mutaatiot GCK aiheuttaa lievän muodon hyperglykemian, joka tunnetaan MODY2:na, mutta tietyt mutaatiot (usein yhdiste heterotsygot tai homotsygootti) johtavat Jelly Diabetesssa havaittuun äärimmäiseen glukoosin lability-kyvyttömyyteen. Nämä mutaatiot vähentävät glukokinaasin glukoosipitoisuutta, heikentävät beetasolujen kykyä havaita nouseva veren sokeripitoisuus ja lisäävät insuliinivastetta. Tulos on tylpälppä ensimmäisen vaiheen insuliinin vapautuminen, joka edistää sekä postprandiaalisen hyperglykemiaa että myöhemmin reaktiivista hypoglykemiaa.
  • ABCC8 (Sulfonyyliurea Receptor 1)[: ABCC8 koodaa ATP-herkän kaliumin (K]]) sääntely-alayksikön, joka on haiman beetasolujen kanava. Tämä kanavapariskunta soluaineenvaihdunnan insuliinin eritykseen. Mutaatiot, jotka vähentävät K]]ATP[]-kanavaa, saavat kanavan pysymään avoimena, hyperpolarisoimaan solua ja tukahduttamaan insuliinin eritystä. Toisaalta beetasolujen mutaatiot aiheuttavat kanavan lähes sopimattoman ja johtavat liian suureen insuliinin eritykseen. Jelly Diabetes -tutkimuksessa tietyt ABCC8 -insuliinin puutosmutaatiot ovat liittyneet .
  • PDX1 (Pancreatic and Duodenal Homeobox 1)[]: PDX1 on transkriptiotekijä, joka on välttämätön haiman kehitykselle ja beetasolujen identiteetin ja toiminnan ylläpitämiselle aikuisilla. Heterozygoottisia mutaatioita PDX1:ssä on tunnettu syy MODY4:lle, mutta vaikeampi bialleelimutaatiot voivat johtaa haimageeniin. Jelly Diabetesssa potilaat kantavat usein tiettyä PDX1:n hypomorfista alleelia, joka vähentää mutta ei poista sen toimintaa. Tämä johtaa beetasolumassan vähenemiseen ja glukoosistimuloituneen insuliinin transkription heikkenemiseen. Tuloksena oleva insuliinin puute on lähtötilanteessa lievää, mutta muuttuu dramaattisesti havaittavissaksi metabolisessa stressissä, kuten sairauden aikana tai korkean karbohydraatin jälkeen.
  • HNF1A ja HNF4A: Vaikka nämä geenit ovat klassisemmin yhteydessä MODY3:een ja MODY1:een, viimeaikaiset tutkimukset ovat tunnistaneet harvinaisia vaihtoehtoja näissä hepatosyyttisen ydintekijän geeneissä Jelly Diabetes -perheissä. Nämä transkriptiotekijät säätelevät useiden glukoosin kuljetukseen ja aineenvaihduntaan osallistuvien geenien ilmentymistä. Mutaatiot, jotka aiheuttavat osittaisen toiminnan menetyksen, voivat tuottaa fenotyypin muistuttavan Jelly Diabetes -geenin, jossa on hyper- ja hypoglykemian värähtelyjä.

Muita tutkittavia geenejä ovat ]KCNJ11 (joka koodaa K]-kanavan Kir6.2 alayksikön), [-kanavan] []] (insuliinigeeni itsessään) ja GLIS3 (koodaa vastasyntyneen diabetekseen liittyvää transkriptiotekijää). On todennäköistä, että Jelly Diabetes on geneettisesti heterogeeninen, mikä tarkoittaa sitä, että useat eri geenit voivat tuottaa samanlaisen kliinisen kuvan. Tämä heterogeenisuus vaikeuttaa diagnoosia, mutta tarjoaa myös useita henkilökohtaisen hoidon tavoitteita.

Perintökuviot

Perintö Jelly Diabetes ei ole yhtenäinen; se riippuu siitä, mikä geeni on mutatoitunut ja luonne mutaatio. Useita kuvioita on havaittu:

Autosomaalinen hallitsija Perintö

Tämä on yleisin kuvio perheissä, joissa on Jelly Diabetes, varsinkin kun mutaatioita ] GCK[], []ABCC8[[]], tai []] ovat mukana. Vaikuttaa vanhempi on 50% mahdollisuus siirtää mutaation kunkin lapsen. Kuitenkin, kaikki jotka perivät mutaation kehittää koko oireyhtymä. Tämä ilmiö, joka tunnetaan nimellä vähentynyt penetrance, uskotaan johtuvan vain lievä reaktiivinen hypoglykemia, kun taas heidän sukulaisensa kärsivät vaikeasta hyytelödiabetes. Penetrance näyttää myös kasvavan iän, niin aikuiset kuin heidän 30s tai 40s ovat enemmän oireita. Esimerkiksi jotkut yksilöt, joilla on ABCC8[ mutaatio.

Autosomaalinen periytyvyys

Jotkut perheet Jelly Diabetes esiintyy autosomaalinen resessiivinen tartunta. Tämä on erityisen totta bialleelisten mutaatioiden [] GCK[] (jossa molemmat kopiot ovat mutatoituneita) tai geenit, jotka aiheuttavat vakavampia beetasolujen toimintahäiriö. Näissä tapauksissa, molemmat vanhemmat ovat kantajia (kukin on yksi mutantti kopio), mutta ne ovat tyypillisesti vaikuta tai ovat vain hyvin lieviä aineenvaihduntahäiriöitä. Heidän lapsensa on 25% mahdollisuus periä kaksi mutanteelia ja kehittää Jelly Diabetes. Ressessiivinen muodot yleensä läsnä aikaisemmin ja vakavampi glukoosin lability, usein vaativat aggressiivisempaa lääketieteellistä hoitoa.

De Novo Mutaatiot

Noin 15% Jelly Diabetes tapauksissa syntyy uusia mutaatioita, jotka eivät ole periytyneet kummaltakaan vanhemmalta. Nämä de novo tapahtumat esiintyvät sukusolujen tai alkion kehityksen aikana ja voivat vaikuttaa mihinkään tunnettuihin herkkyys geenejä. De novo mutaatiot ovat erityisen tärkeitä tunnistaa, koska potilaan sukuhistoria voi olla täysin negatiivinen, mikä johtaa alidiagnoosi. Tällaisissa tapauksissa, häiriö voi olla virheellinen tyypin 1 diabetes, varsinkin jos potilas on nuori ja puuttuu perheen historia. Geneettinen testaus voi erottaa nämä edellytykset, estää tarpeetonta insuliinihoitoa.

Mitokondrioiden periytyminen

Vaikkakin harvemmin on näyttöä siitä, että mitokondrio-DNA:n (mtDNA) mutaatiot voivat vaikuttaa Jelly Diabetes:een. Hapettavissa fosforylaatiossa mukana olevia mitokondriogeenejä on raportoitu muutamissa Jelly Diabetes -perheissä. Koska mitokondriot ovat äidillisesti periytyneitä, näiden sukusolujen sairaus siirtyy usein yksinomaan äidin kautta. Kaikki sairastuneen äidin lapset perivät mutaation, mutta ilmentyminen johtuu heteroplasmysta (mutant ja normaalin mtDNA:n seos).

Diagnoosi ja geneettinen testaus

Diagnosointi Jelly Diabetes edellyttää yhdistelmä kliinisiä ominaisuuksia, biokemiallisia testejä, ja molekyylien vahvistus. Kliininen epäily on noussut, kun potilas esittää selittämätön, vaikeat heilahtelut verensokeri, joka ei sovi kuvion tyypin 1 tai tyypin 2 diabetes. Perusteellinen perheen historia on välttämätön; läsnäolo diabetes useiden sukupolvien ilmeisen hallitseva tai resessiivinen kuvio viittaa monogeeninen sairaus. Biokemiallinen salinmerkkejä ovat tylpän insuliinin vaste glukoosin aikana seka-ateria siedettävyys testi ja liioiteltu vasta-sääntely hormonin vapautuminen (glukagoni, epinefriini). Jatkuva glukoosin seuranta usein paljastaa ominaisen .

Geneettinen testaus on kulta standardi vahvistaa diagnoosin ja tunnistaa erityinen molekyylivirhe. Seuraavan sukupolven sekvensointi paneelit, jotka sisältävät kaikki tunnetut geenit liittyvät monogeeninen diabetes ovat nyt kaupallisesti saatavilla. Nämä paneelit voivat havaita pistemutaatioita, pieniä sisäänpanoja / deletaatioita, ja kopioiden numeron vaihteluita. Jos tiedossa oleva patogeenisen variaatio löytyy, diagnoosi Jelly Diabetes vahvistetaan. Kuitenkin merkittävä osa tapauksista (enintään 30%), ei mutaatiota tiedossa geenin tunnistetaan, mikä viittaa siihen, että uusia geneettisiä syitä on vielä löydettävissä. Näissä tapauksissa, kokogenominen sekvensointi tai RNA sekvensointi voidaan käyttää tutkimusasetuksissa löytää uusia ehdokasgeenejä.

Kun mutaatio on tunnistettu, kascade testaus riskiperheen jäsenten suositellaan. Vanhemmat, sisarukset, ja lapset vaikuttaa yksilö voidaan seuloa varten familiaalinen mutaatio. Ne, jotka testaavat positiivinen voidaan seurata varhaiset merkit glukoosin dysregulation ja tarjosi ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä. Geneettinen neuvonta on kriittinen auttaa perheitä ymmärtämään vaikutuksia testitulokset, mukaan lukien epävarmuus taudin ilmentymän ja mahdollisuudet lisääntymisvaihtoehtoja kuten preimplantaatio geneettinen diagnoosi.

Vaikutukset hoitoon ja ennaltaehkäisyyn

Jelly Diabetesn geneettisten syiden löytyminen on avannut oven täsmälääkkeelle. Sen sijaan, että hoitaisimme kaikkia potilaita yhdellä kokoluokan kaikilla laitteilla, hoitoja voidaan nyt räätälöidä taustalla olevaan molekyylivirheeseen.

Kohde- lääkehoito

Näitä lääkkeitä on tutkittu silmiinpistävästi ABCC8] ja KCNJ11[[] -mutaatiopositiivisten potilaiden hoidossa sulfonyyliureoilla. Nämä lääkkeet sulkevat K[] -kanavan sitomalla sulfonyyliureareseptoriin, ohittamalla viallisen metabolisen anturin. Monilla potilailla, jotka aktivoivat K] ATP[ -kanavamutaatioita, suun kautta otettava sulfonyyliurea voi korvata insuliinin injektiot ja parantaa merkittävästi glukoositasapainoa ABCC8 -mutaatioita, suuriannoksisia sulfonyyliureoita.

Elämäntapa ja seuranta

Jelly Diabetesta sairastavat potilaat vaativat huolellista elämäntapojen muuttamista, joka on räätälöity heidän geneettisen profiilinsa mukaan. Usein ateriat, joissa on kontrolloidun hiilihydraattipitoisuuden avulla voidaan vakauttaa veren glukoosi. Jatkuva verensokerin seurantajärjestelmät ovat välttämättömiä nopeiden muutosten havaitsemiseksi ja vaarallisten lows. Liikunta on suunniteltava huolellisesti, koska fyysinen aktiivisuus voi aiheuttaa vaikean hypoglykemian joissakin genotyyppien. Dieetti, jolla on kokemusta monogeenisesta diabeteksesta, voi suunnitella ateriasuunnitelman, joka vastaa potilaan erityisiä aineenvaihduntahäiriöitä.

Gene terapia ja tulevaisuuden ohjeet

Pitkällä aikavälillä jännittävintä on geeniterapia. Hyökkäysmuotojen Jelly Diabetes aiheuttaa menetys-toimintamutaatioita, toimittamalla toiminnallinen kopio viallinen geeni haiman beetasoluja käyttäen adeno-associated virus (AAV) vektoreja tutkitaan prekliinisissä malleissa. Jotta dominoiva-negatiivisia mutaatioita, CRISPR-Casin9 geenin editointi voitaisiin käyttää häiritsemään mutantteja alleelia säilyttäen normaali kopio. Nämä lähestymistavat ovat vuosia päässä kliinisestä käytöstä, mutta säätiötutkimus on kiihtyvä. Lisäksi, farmakokogienomic tutkimuksissa on tunnistaa huumekohteet, jotka voivat olla tehokkaita eri geneettisiä alatyyppejä, kuten glukagonin antagonistit tai SGLT2-estäjät, vaikka niiden käyttö Jelly Diabetes on huolellisesti arvioitava.

Tuleva tutkimus ja vastaamattomat kysymykset

Edistymisestä huolimatta paljon on vielä tuntematonta Jelly Diabetes. Täydellinen luettelo osallistuvien geenien on todennäköisesti kaukana. Laaja-alaiset kansainväliset rekisterit ovat perustettu keräämään kliinisiä ja geneettisiä tietoja tartunnan saaneiden yksilöiden, joka mahdollistaa tehokkaampia geneettinen yhdistys tutkimuksia. Tutkijat ovat myös tutkimassa roolia epigeneettiset muutokset DNA: n, joka muuttaa geenin ilmentymän muuttamatta sekvenssi. Voisiko ympäristötekijät kuten ruokavalio, infektiot, tai stressi laukaista Jelly Diabetes geneettisesti alttiit henkilöt? Tämä kysymys on ensisijainen epidemiologisten tutkimusten.

Toinen raja on solumallien kehittäminen. Käyttämällä potilaista peräisin olevia indusoituja pluripotentteja kantasoluja (IPK) tutkijat voivat luoda beetasoluja lautaseen, jossa on samat mutaatiot. Nämä mallit mahdollistavat korkean läpiviennin lääkeseulonnan ja toiminnalliset tutkimukset, jotka selventävät mekanismeja, joilla tietyt mutaatiot aiheuttavat glukoosin epävakautta. Jo nyt, PSK-johdetut beetasolut Jelly Diabetes potilailla on paljastanut epänormaali kalsium signaalin ja heikentynyt mitokondrion toiminta, joka tarjoaa uusia tavoitteita interventioon.

Lopuksi, psykologinen ja sosiaalinen vaikutus Jelly Diabetes ei voi olla huomaamatta. Ennustuskyvyttömyys ehto voi olla syvästi ahdistava, ja monet potilaat ilmoittavat ahdistusta vakavasta hypoglykemiasta. Tukiryhmät ja online-yhteisöt ovat alkaneet muodostaa, tarjoamalla vertaistukea ja koulutusta. Integrointi käyttäytymisen terveys hoitotiimi on olennaisen tärkeää elämänlaadun parantamiseksi.

Päätelmä

Geneettiset tekijät ovat Jelly Diabetesn ytimessä, harvinainen mutta vakava metabolinen häiriö, joka haastaa potilaita ja kliinikoita. Mutaatiot keskeisissä geeneissä kuten ]GCK[]], ]ABCC8[]], ja , PDX1], häiritsevät verensokerin aistimisen ja insuliinin erityksen normaalimekanismeja, mikä johtaa verensokerin ominaisiin vaihteluihin, jotka määrittelevät ehdon. Perintö voi olla autosomaalista dominoivaa, resessiivinen tai de novo -terapiasta K, ja geneettinen testaus on ratkaisevan tärkeää tarkan diagnoosin ja perheen neuvonnan kannalta.

Lisätietoja on saatavilla :n Monogeeninen diabetes -luvusta NCPI Bookshelf, :n online-menedelian Perintö ihmisessä (OMIM) -tietokannasta[: geenien merkinnät GCK:ssa (OMIM #138079) ja ABCC8:ssa (OMIM #600509) ja :n Diabetes -lehdessä tuoreista arvioinneista harvinaisten diabetessyndroomaiden genetiikasta.