Immuno- ja autoimmuunihaimatulehduksen ymmärtäminen

Autoimmuuni haimatulehdus (AIP) on krooninen tulehdustila, jossa immuunijärjestelmä kohdistuu haimakudokseen, joka johtaa fibroosiin, eksokriinihäiriöön ja joskus endokriiniseen vajaatoimintaan. Toisin kuin akuutti haimatulehdus laukaista sappikiviä tai alkoholia, AIP edustaa hajoamista itsesi sietävä haiman. immuunijärjestelmä perustuu herkkä tasapaino aktivoinnin välillä taudinaiheuttajia ja hallinta estää itsetuho. Immuuni tarkastuspisteet ovat keskeinen tässä tasapainossa, toimivat molekyylijarrut, jotka pitävät autoreaktiiviset T-solut kurissa. Kun nämä jarrut epäonnistuvat, tai kun ympäristö- tai geneettinen tekijät häiritsevät tarkistuspisteen signaalin, haima tulee altis immuunivälitteinen vaurio. Ymmärtäminen miten immuunijärjestelmän tarkistuspisteet säätelevät haiman autoimmuniteetti avaa avenues varten kohdennettuja hoitoja, jotka säilyttävät haiman toiminnan säilyttäen samalla suojella immuniteettia.

Mitä ovat Immuuni tarkistuspisteet?

Immuunitarkastuspisteet ovat T-solujen, antigeenia esittävien solujen ja muiden immuunisolujen pintareseptoreja. Ne toimivat T-solujen aktivaatiota sääntelevinä negatiivisina säätäjinä, estäen liiallisia immuunivasteita, jotka voivat vahingoittaa terveitä kudoksia. Laajimmin tutkittuja tarkastuspisteitä ovat sytotoksiset T-lymfosyytteihin liittyvät proteiini 4 (CTLA-4), ohjelmoidut solukuolemaproteiini 1 (PD-1) ja sen ligandiPD-L1. CTLA-4 kilpailevat CD28-kostimulatorin kanssa sitoutuakseen antigeeniä muodostaviin soluihin CD80/CD86, nostaa T-solujen aktivaation kynnystä. PD-1:n sitoutuessa PD-L1:ään tai PD-L2:n kanssa.

Nämä sääntelyreitit eivät ole pelkästään passiivisia esteitä, vaan ne muokkaavat aktiivisesti immuuniohjelmistoa. Thymus CTLA-4 auttaa eliminoimaan itsereaktiivisia T-soluja negatiivisen valinnan aikana. PD-1/PD-L1-yhteisvaikutukset ovat välttämättömiä, jotta kudosten sietokyky säilyy alhaisella tasolla ja jotta itseantigeenit pysyvät. Ilman näitä tarkistuspisteitä keskustoleranssia pakenevat T-solut voivat selviytyä, laajentua ja välittää elinkohtaista autoimmuniteettia. Haima on erityisen herkkä tällaisille hyökkäyksille, koska haiman akinariaattisolujen regeneraatiokyky on rajallinen ja krooninen tulehdus johtaa fibroottiseen remodaatioon.

Autoimmuuni haimatulehdus: Immuunitoleranssin jakautuminen

Autoimmuuni haimatulehdus on luokiteltu kahteen alatyyppiä: tyyppi 1, liittyy IgG4-riippuvainen sairaus, ja tyyppi 2, ominaista granulosyyttinen epiteeli leesiot. Molemmat liittyvät infiltraatio haiman CD4+ ja CD8+ T soluja, makrofagit, ja plasmasoluja. Tyypin 1 AIP, kohonnut seerumin IgG4-tasot ja tiheä lymfoplasmasyyttinen infiltraatio storiforminen fibroosi ovat tyypillisiä. Tyypin 2 AIP osoittaa neutrofiilinen infiltraatio kanava epiteeli. Näistä eroista huolimatta molemmat muodot jakaa yhteinen teema: menetys immuunijärjestelmän haiman mikroympäristön.

Haima ilmaisee monia kudosspesifisiä autoantigeenejä, kuten hiilihappoanhydraasi II:ta, laktoferriiniä ja haiman sekretorisen trypsiinin estäjää. Terveillä henkilöillä immuunitarkastuspisteet estävät T-soluja, jotka tunnistavat nämä antigeenit, asentamasta tuhoavaa vastetta. AIP:ssä sääntelymekanismit eivät toimi. Dendritiset solut haiman imusolmukkeissa voivat aiheuttaa autoantigeenia ilman riittäviä samanaikaisesti inhibitiosignaaleja, tasapainotuksen suuntaaminen kohti aktivointia. T-solujen reseptorisignaalit, jotka tavallisesti pidetään PD-1:n valvonnassa, aktivoituvat, johtavat proliferaamiseen ja sytokiinien vapautumiseen. Tuloksena on interferoni-gamman, tuumorinekroositekijä alfan ja interleukiini-17:n aktiinien solujen mileeu.

Sääntely- ja T-solujen rooli

Säädöksen T-solut (Tregs) ovat erikoistunut CD4+ T -solujen alaryhmä, joka ilmentää korkeita CTLA-4:n pitoisuuksia ja on keskeinen immuunitasapainon ylläpitäjä. Tregs estää T-soluja kontaktista riippuvien mekanismien ja inhiboivien sytokiinien, kuten IL-10:n ja TGF-beetan, erityksen kautta. Autoimmuuni haimatulehduksen hoidossa Treg-solutoiminta on usein heikentynyt. Tutkimukset ovat osoittaneet, että AIP-potilaiden Tregs-solut ovat alentuneet suppressiokyky ja FOXP3:n alempi ilmentymä. Tämä puute voi johtua riittämättömästä CTLA-4-signaalista tai jatko-osan interleukiini-2-vajeesta. Treg-aktiivisuutta lisäävät tarkistuspisteagonistit ovat siksi terapeuttisia.

Avainasemat haiman autoimmuniteetin hoidossa

CTLA-4: T-Cell-aktivoinnin portinvartija

CTLA-4 on konstitutiivinen T-solujen aktivaation jälkeen. CTLA-4 rajoittaa haimassa itsereaktiivisten T-solujen kasvua, jotka tunnistavat dendriittisten solujen esiin tuomat haimaantigeenit imusolmukkeiden tyhjentämisessä. CTLA-4 geenin polymorfismit ovat liittyneet alttiuteen autoimmuunipankreatiittiin Aasian populaatioissa. Hiirimalleissa, joissa CTLA-4 ei ole tappava monielinautoimmuniteetti, haimatulehdus mukaan luettuna, on tutkittu toleranssin palauttamiseksi AIP:ssä. CTLA-4 geenin polymorfismit ovat liittyneet autoimmuunipankreatiittiin Aasiassa.

PD-1 ja PD-L1: Haimamikroympäristön perifeerinen toleranssi

PD-1 ilmaistaan aktiivisilla T-soluilla, B-soluilla ja NK-soluilla. Ligands PD-L1 ja PD-L2 ovat säästyneet haiman saarekesoluilla, aknaarisoluilla ja soluihin soluihin soluvajauksen aikana. PD-1/PD-L1-akseli toimii avainkohtana haimassa itsessään, mikä rajoittaa T-solun vaikutustoimintaa mahdollisten vaurioiden kohdassa. Autoimmuuni haiman haimatulehduksessa PD-L1- ilmentyminen haiman epiteelisoluissa vähenee usein, mikä heikentää tätä sairautta ja vahvistaa sen suojaavan roolin.

Syöpä-immunoterapian kliiniset havainnot antavat huomionarvoista näyttöä PD-1. PD-1:n merkityksestä. PD-1:n estäjillä (esim. nivolumabi, pembrolitsumabi) hoidetut potilaat voivat kehittää immuunivälitteisiä haittatapahtumia, mukaan lukien autoimmuuni haimatulehdus. Tarkastuspisteen estäjän indusoiman haimatulehduksen ilmaantuvuus on suhteellisen pieni, mutta se voi olla vakava, lipaasin ja amylaasin nousun ja kuvantamislöydösten, jotka muistuttavat AIP:tä. Tämä sivuvaikutus johtuu PD-1-välitteisen eston poistamisesta olemassa oleviin itsereaktiivisiin T-soluihin, ja se korostaa, kuinka tärkeää tämä tarkistuspiste on haiman sietokyvyn ylläpitämiseksi.

Paikalliset toimintaryhmät-3, TIM-3 ja TIGIT: AIP:n uudet tarkistuspisteet

CTLA-4:n ja PD-1:n lisäksi muut tarkistuspisteet vaikuttavat haiman immuunijärjestelmään. Paikallinen toimintaryhmä-3 sitoo MHC-luokan II suuremmalla affiniteetilla kuin CD4, T-solujen aktivoitumisen estämisessä ja Treg-toiminnan edistämisessä. TIM-3 vaikuttaa galektiini-9:n kanssa T-solujen sammumisen indusoimiseksi. TIGIT kilpailee CD226:n kanssa, kun CD155 sitoutuu antigeenia esittäviin soluihin. Autoimmuunipankreatiittien ilmentymistä infiltoituvien T-solujen osalta muutetaan.

Mekanistiset tiet, joilla tarkastuspiste ei toimi haimavaurioon

Kun immuunitarkastuspistetoiminta vaarantuu, useat jatkoreitit vaikuttavat haiman patologiaan. Ensinnäkin T-solujen aktivoituminen lisää niiden näkyvyyttä pro-inflammatoristen sytokiinien liialliseen tuotantoon. Tumorinekroositekijä-alfa aiheuttaa suoraan asiinin solua apoptoosin TNFR1-signaalin kautta. Interferoni-gamma-gamma-signalisaatiot lisäävät MHC-luokan I ja II haiman soluja, mikä lisää niiden näkyvyyttä sytotoksisiin T-soluihin. Interleukiini-17:n värvää neutrofiilit ja edistää fibroosia aktivoimalla haiman tähtisoluja. Toiseksi heikentynyt tarkistuspistesignaali vähentää pieni-affiniteettisen itsereaktiivisen T-solun aktivoitumisen kynnystä, jolloin kloonit pysyvät normaalisti laajenemassa.

Hoito- lähestymistavat Kohdentaminen Immuunijärjestelmän tarkistuspisteet autoimmuuni haimatulehdus

Tarkastuspiste Agonists ja Biologics

Abatasepti (CTLA-4-Ig) on osoittanut tehoa nivelreumassa ja sitä tutkitaan autoimmuuni haimatulehduksessa. Estämällä CD28-kostimulaation abatasepti vähentää T-solujen aktivoitumista ja välillisesti parantaa Tregin toimintaa. Varhaisten tapausten mukaan abatasepti voi aiheuttaa remissiota steroidi-refraktiittisessa AIP:ssä, normalisoimalla seerumin IgG4 ja kuvantamislöydökset. Samoin PD-L1-Fc-fuusioproteiinit ovat kehittymässä toimimaan PD-1:tä automaattireaktiivisista T-soluista ja toimittaen estosignaaleja suoraan haimassa. Koska PD-L1 voidaan myös ilmaista Tregsin kohdalla, tällaiset aineet voivat samanaikaisesti laajentaa sääntelypopulaatioita.

Yhdistelmästrategiat

Koska AIP-testiin liittyy useita tarkastuspisteitä, yhdistelmähoito voi olla tarpeen. Esimerkiksi pieniannoksinen abatasepti yhdistettynä PD-L1-agonistiin voi aiheuttaa sekä varhaisen (CTLA-4) että myöhäisen (PD-1) eston. Hiirimalleissa tyypin 1 diabetesta, yhdistetty CTLA-4-Ig- ja PD-L1-Ig-hoito esti taudin tehokkaammin kuin kumpikaan muu agentti. Tämän siirtäminen AIP-hoitoon edellyttää huolellista annostelua, jotta vältetään yli-suppressio ja infektioriskin lisääntyminen. Toinen strategia liittyy tarkistuspisteen agonismiin, joka voi johtaa T-solujen ehtymiseen, joka saattaa hävitä B-solun eheytymisen jälkeen. Rituksimabi (anti-CD20), josta on ollut hyötyä IgG4-infektiossa. Rituksimabi vähentää B-soluantigeenin esiintymistä ja autovasta vasta-aineen tuotantoa; tarkistuspisteagonistit voivat sitten palauttaa T-solun sietokyvyn, joka saattaa hävitä B-solun.

Checkpoint Inhibitor-Induced Pankreatis -bakteerin paradoksin käsittely

Syöpäimmuunihoidon lisääntyminen on luonut kliinisen paradoksin: lääkkeet, jotka estävät immuunijärjestelmän tarkistuspisteiden toimintaa, voivat aiheuttaa juuri sen autoimmuunivaurion, jota pyrimme estämään. Checkpoint-inhibiittorin aiheuttama haimatulehdus (CIP) esiintyy 1%:ssa. PD-1/PD-L1-antigeenien käytöstä. Hoitoon liittyy tyypillisesti tarkistuspisteen estäjän, tukihoidon ja vaikeissa tapauksissa kortikosteroidien käytön estäminen. Potilaille, joilla on taustalla oleva autoimmuuni haimatulehdus ja jotka kehittävät syöpää, päätös käyttää tarkistuspisteen estäjiä on erityisen herkkä. Jotkut lääkärit pitävät pienten CTLA-4-Ig- tai PD-L1-agonistien ennalta ehkäisevää käyttöä CIP-riskinä. CTLA-4- tai PD-I1-agonistien geeniseulonta ja T-solun repertoijan koostumuksen arviointi voivat auttaa yksilöitä.

Tulevat linjat ja vastaamattomat kysymykset

Merkittävästä edistyksestä huolimatta monet kysymykset ovat edelleen. Miksi jotkut henkilöt, joilla on tarkistuspisteen puutteita, kehittävät AIP-arvoa, kun taas toiset ovat terveitä? Vastaus todennäköisesti liittyy ympäristöön laukaisevia infektioita tai lääkealtistuksia.Ne lisäävät haiman antigeenin esiintymistä aikana, jolloin sääntelymekanismit ovat heikoimpia. Suoli-haima-akseli on toinen nouseva alue: muutokset mikrobiome voi vaikuttaa paikalliseen immuuniääneen ja tarkistuspisteen ilmentymiseen.Ennalta tehdyt tutkimukset, joissa käytetään AIP-potilasimmunosoluja, voisivat selventää, mitkä tarkistuspisteet ovat kriittisimpiä. Yksisolu-RNA-sekvenssitys haimabiopsioista AIP-potilaista on paljastanut heterogeenisen soluttautumisen, jossa on erilliset T-solun poisto-ohjelmat.

Biomateriaalit ja geeniterapia tarjoavat vaihtoehtoisia toimitusreittejä. PD-L1:llä tai CTLA-4-Ig:llä ladatut nanohiukkaset voitaisiin kohdistaa haimakudokseen käyttämällä pinta-aineita haimalle ominaisia merkkejä vastaan, minimoimalla systeemistä immunosuppressiota. Samoin adeno-liitännäiset virusvektorit, jotka koodaavat tarkastuspisteligandeja haimakohtaisen promoottorin alle, voisivat tarjota pitkän aikavälin paikallista ilmentymistä. Nämä lähestymistavat ovat edelleen varhaisessa vaiheessa kehittymässä, mutta niillä on lupa kestävään ja täsmälliseen immuunimodulaatioon.

Päätelmä

Immuunitarkastuspisteet ovat välttämättömiä haiman autoimmuunivaurioiden ehkäisemiseksi. CTLA-4, PD-1/PD-L1, ja muut säätelymolekyylit toimivat erillisissä T-solujen aktivaatio- ja vaikutustoimintavaiheissa. Autoimmuuni haimatulehduksessa tarkistuspisteen signaalin epäonnistumiset mahdollistavat haiman aknaari- ja kanavasoluvastauksen kehittymisen. Näiden mekanismien ymmärtäminen on jo johtanut kohdennettuihin hoitoihin, joiden tarkoituksena on palauttaa immuniteetti. Tarkastuspisteagonistit, kuten abatasepti ja PD-L1 -fuusioproteiinit, ovat uusi hoitoluokka, joka voi tarjota parempia pitkän aikavälin tuloksia kuin laaja immuunisuppressio.

Lisätietoja immuunijärjestelmän tarkistuspisteistä autoimmuunisairauksissa on ]National Library of Medicine review] sääntely-T-soluista ja CTLA-4:stä. Tarkastuspisteen estäjän aiheuttama haimatulehdus on saatavilla -tutkimusreitin ].