Kilpirauhasen liikatoiminnan aiheuttamien rasvamuutosten patofysiologia

Kilpirauhashormonit.ensisijaisesti trijodityroniini (T]3]) ja tyroksiini (T]4[]]))) . . ne säätelevät lipidimetaboliaa monilla tasoilla. Ne lisäävät matalan tiheyden lipoproteiinireseptoreiden ilmentymistä maksasoluissa, mikä lisää LDL-kolesterolin puhdistumaa verenkierrosta. Ne myös stimuloivat lipoproteiinilipaasin toimintaa, mikä edistää triglyseridien hydrolyysiä erittäin pienitiheyksisissä lipoproteiineissa (VLDL). Lisäksi kilpirauhashormonit säätelevät sappihapposynteesiä rajoittavaa entsyymiä, kolesterolia 7α-hydroksilaasi (CYP7A1).

HDL-arvot ovat kuitenkin vaihtelevampia kuin HDL-kolesteroli. Jotkut tutkimukset osoittavat HDL-arvot lisääntyneen maksan lipaasiaktiivisuuden vuoksi, mikä uudistaa HDL-hiukkasten ja kiihdyttää niiden kataboliaa. Toiset löytävät muuttumattomia tai jopa kohonneita HDL-tasoja riippuen kilpirauhasen liikakasvun asteesta ja yksittäisistä geneettisistä tekijöistä. Kehittyvät todisteet viittaavat kilpirauhashormonireseptorin isoformien rooliin. Erityisesti TRα- ja TRβ. TRβ-spesifisten kudosten välittäminen rasva-aineenvaihduntaan voisi teoriassa säilyttää rasva-arvot, kun sydänvaikutukset minimoidaan, käsite tutkitaan lääkkeen kehityksessä.

Käänteisen T3:n ja Deiodinasen toiminnan rooli

DIO1 ja DIO2) -bakteerin muuttaminen aktiiviseksi T[-entsyymiksi (DIO1 ja DIO2) on erittäin tärkeää kilpirauhashormonin toiminnan kudoskohtaisen säätelyn kannalta. Kilpirauhasen liikatoiminnan yhteydessä tämä muuntaminen nopeutuu ja tasapaino T3]:n ja T:n]]]:n ja T[[Käänteisessä T]:ssä3[]]:ssa (rT[]]]:ssa [[[[[[[[[FLT:]]]]]])):ssa voi kertyä ja vaikuttaa normaaliin T[[FLT:[FLT:[FLT:]]]:3[[[[[[[[FLT:[FLT:]]]]]]]:n kanssa.

Diabeettinen dyslipidemia

Diabetes mellitus, erityisesti tyypin 2, liittyy tyypillisesti tyypillinen dyslipideeminen kuvio tunnetaan diabeettinen dyslipidemia: kohonnut triglyseridit, alhainen HDL-kolesteroli, ja hallitseva pieni, tiheä LDL-hiukkasia. Tämä profiili perustuu insuliiniresistenssi, lisääntynyt maksan VLDL-tuotanto, ja vähentynyt lipoproteiini lipaasiaktiivisuus. Hypertyreoosin läsnäolo on oman rasvaa muokkaavia vaikutuksia, mikä johtaa ainutlaatuinen ja usein arvaamaton lipidiprofiili diabeetikoilla.

Diabetesta vastaan

Diabetesta sairastavilla potilailla kilpirauhasen liikatoiminta yleensä vähentää kokonaiskolesterolia, LDL-kolesterolia ja triglyseridiä. Diabeetikoilla vaste voi kuitenkin olla tylpämpi tai jopa päinvastainen. Esimerkiksi insuliiniresistenssi vähentää kilpirauhashormonin . .välitteinen LDL-reseptorin säätely, mahdollisesti heikentää LDL-pitoisuutta. Lisäksi hypertyreoosin aiheuttama kiihtyvä lipolyysi voi lisätä vapaata rasvahappovirtaa maksassa, mikä voi paradoksaalisesti lisätä maksan VLDL-tuotantoa insuliiniresistenteissä tiloissa. Tämä voi johtaa jatkuvaan tai pahenevaan hypertriglyseridemiaan hypermetabolisesta tilasta huolimatta.

Tutkimus on osoittanut, että diabeetikoilla, joilla on kilpirauhasen liikatoiminta, on usein korkeampia triglyseridiarvoja ja alhaisempia HDL-kolesteroliarvoja kuin kilpirauhasen diabeetikolla, vaikka LDL-kolesteroliarvot ovatkin normaalin vaihteluvälin rajoissa. Tämä viittaa siihen, että kilpirauhasen liikatoiminta ei täysin kumoa diabeettista dyslipidemiaa, vaan pikemminkin muuttaa sitä, toisinaan suuntaan, joka voi olla vielä aherogeeninen. Hyperinsulinemian ja kilpirauhashormonin liikakasvun välinen vuorovaikutus on tutkimuksen avainalue. Hyperinsulinemia vähentää LDL-reseptorien ilmentymistä ja heikentää sappihapposynteesiä, ärsyttää T]:n vaikutuksia.[[. Tämä vastarikontaktio voi selittää, miksi diabeetikoilla on vähemmän LDL-kolesterolin vähenemistä hypertyreatyreatyreatyreoosin yhteydessä.

Vaikutus atherogeeniseen indeksiin ja lipoproteiinin hiukkaskokoon

Normaalien lipidipaneelien lisäksi plasman atherogeenista indeksiä (AIP), joka määritellään log(triglyseridit/HDL-kolesteroli), käytetään yhä enemmän kardiovaskulaaririskin arviointiin. Diabeetikoilla, joilla on kilpirauhasen liikatoiminta, AIP-arvo pysyy suurena HDL-arvoon nähden suhteettoman korkeiden triglyseridien vuoksi. Kohonnut AIP korreloi pienempiin, tiheämpiin LDL-hiukkasiin, jotka ovat alttiimpia hapettumiselle ja endoteelien läpäisylle. Lisäksi HDL-toimintakyky on heikentynyt yksinkertaisen HDL-kolesterolimassan . HDL-kolesterolimassan . Hypertyreoosi lisää maksan lipaasiaktiivisuutta, mikä johtaa pienempien HDL-hiukkasten muodostumiseen, jotka ovat vähentäneet kolesterolin ulosvirtauskapasiteettia. Tämä toiminnallinen HDL-puutos säilyy myös silloin, kun HDL-kolesterolin kokonaispitoisuus on normaali, ja sen käyttö on lisääntynyt, kun rasvan lisätutkimuksia tarvitaan tässä populaatiossa.

Ulkoinen linkki:] HDL-toimintoa koskevaa keskustelua varten, ks. American Heart Associationin lausunto osoitteessa AHA Journals.

Kliiniset todisteet ja havainnointitutkimukset

Kliinisen näytön perusteella on saatu näyttöä siitä, että kilpirauhasen liikatoiminnan ja lipidimetabolian välinen monimutkainen yhteisvaikutus on olemassa diabeteksessa. Vuoteen 2020 ulottuva ristileikkaustutkimus Diabetes- ja aineenvaihduntaoireyhtymässä [] todettiin, että diabeetikoilla, joilla oli selvä kilpirauhasen liikatoiminta, oli huomattavasti alhaisempi kokonaiskolesteroli- ja LDL-kolesterolipitoisuus mutta korkeampi triglyseridipitoisuus verrattuna diabeetikkoihin, joilla oli normaali kilpirauhasen toiminta. Toisessa kliinisen endokrinologian ja aineenvaihduntaan liittyvässä tutkimuksessa raportoitiin, että hypertyreoosin hoidon jälkeen diabeetikoilla ilmeni suurempi LDL-kolesterolin nousu ja pienempi HDL-kolesterolin kuin ei-diabsoluutio potilailla, mikä osoitti, että metabolinen toipuminen on epätäydellistä.

Ulkoinen linkki: Lisätietoja tästä tutkimuksesta on Diabetes- ja aineenvaihduntaoireyhtymässä 2020.

Lisäksi meta-analyysi havaintotutkimuksista vahvisti, että kilpirauhasen liikatoiminta liittyy LDL-kolesterolin laskuun mutta triglyseridien nousuun diabetespotilailla, mikä korostaa tarvetta yksilölliseen riskinarviointiin. Tuoreempi työ vuodelta 2023, julkaistu .Kilpirauhas[], tutki apolipoproteiini B:n tasoja diabeetikoilla, joilla on subkliininen hypertyreoosi. Tutkimuksessa todettiin, että alhaisesta LDL-kolesterolitasosta huolimatta apolipoproteiini B pysyi suhteettoman korkeana, mikä viittaa siihen, että standardilipidipaneelit saattavat jäädä pois aterogeenisen partikkelimäärän noususta.

Sukupuolierot ja hormonivaikutukset

Hypertyreoosin, diabeteksen ja lipidiprofiilien yhteisvaikutus voi vaihdella sukupuolittain. Estrogeeni lisää LDL-reseptorien ilmentymistä ja vaikuttaa kilpirauhashormonia sitovaan globuliiniin, joka voi vaikuttaa vapaisiin T[]4] ja T[]]3[]] käytettävyyteen. Premenopausaalisilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla naisilla hypertyreoosi vaikuttaa olevan voimakkaampi vaikutus LDL-kolesterolin alentamiseen, mutta saattaa myös pahentaa HDL-kolesterolin ja triglyseridin suhdetta miehiin. Diabetesta sairastavilla postmenopausaalisilla naisilla on tämä estrogeenivälitteinen suoja ja lipidiprofiili, joka on samankaltainen kuin miehillä.

Kliiniset vaikutukset sydän- ja verisuoniriskiin

Sydän- ja verisuonitauti (CVD) on edelleen tärkein sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy sekä diabeteksen että kilpirauhasen liikatoiminnan. Kilpirauhasen liikatoiminta lisää sydämen työmäärää, sydämen lyöntitiheyttä ja sydänhappitarvetta, kun taas diabetes edistää mikro- ja makrovaskulaarisia vaurioita. Näiden sairauksien konfluenktio voi nopeuttaa ateroskleroosia, vaikka jotkin rasva-arvot näyttäisivät parantuvan. Esimerkiksi alhaisempi LDL-kolesteroli voi olla kompensoitu korkeampi triglyseridien ja alempi HDL-kolesteroli, sekä lisääntynyt systeeminen tulehdus ja endoteelihäiriö.

Lisäksi, eteisvärinän riski, yleinen komplikaatio kilpirauhasen liikatoiminta, on vahvistettu diabeetikoilla. Eteisvärinä itse nostaa riskiä aivohalvauksen ja sydämen vajaatoiminta, riippumatta lipidien. Siksi lääkärit on tulkittava lipidiprofiilit yhteydessä yleistä kardiovaskulaarista riskiä sen sijaan, että luottaa yksinomaan yksittäisiin lipidiarvoihin. Framingham Risk Score ja SCORE2-Diabetes riski laskin voi auttaa arvioimaan 10 vuoden riskin, mutta kumpikaan täysin huomioon väliaikaisen metabolisia häiriöitä aiheuttama kilpirauhasen. Varovainen lähestymistapa on hoitaa kilpirauhasen liikatoimintaa ensin uudelleen rasvat, ja sitten laskea riski käyttämällä standardityökaluja.

Hoitostrategiat kilpirauhasen liikatoimintaa ja diabetesta varten

Hallinnoinnin kulmakivi on saavuttaa eutyreoosin tilan asianmukaisen hoidon kautta kilpirauhasen liikatoiminnan. Vaihtoehtoja ovat kilpirauhasen lääkitys (metimatsoli, propyylitiourasiili), radioaktiivisen jodin ablaatio, tai kilpirauhasen poisto. Normalisoivat kilpirauhasen hormonitasot tyypillisesti palauttaa rasva-aineenvaihduntaa kohti lähtötasoa, mutta muutokset voivat olla asteittain eikä täysin ennustettavissa.

Rasva-aineiden terapeuttien seuranta ja mukauttaminen

Koska lipidiprofiilit muuttuvat kilpirauhasen toiminnan korjaamisen myötä, on tärkeää arvioida lipidiarvot uudelleen eutyreoosin jälkeen. Monet potilaat näkevät LDL- kolesterolin nousun hypertyreoosin korjaantuessa, mikä saattaa edellyttää statiinihoidon aloittamista tai tehostamista. Toisaalta triglyseridit voivat laskea, mikä parantaa yleistä rasva- paneelia. Tarkka seuranta joka kolmas - kuudes kuukausi on suositeltavaa, kunnes vakaa kilpirauhasen toiminta ja lipiditasot on dokumentoitu.

Ulkoinen linkki: American Association of Clinical Enforinology (AACE) antaa ohjeita dyslipidemian hallintaan endokriinisissa sairauksissa, saatavilla osoitteessa AACE[.

Diabeteslääkkeet

Tietyt verensokeria alentavat aineet voivat vaikuttaa rasva-arvoihin. Metformiinilla on suotuisat vaikutukset triglyseridien ja HDL-kolesterolin hoitoon. GLP-1-reseptoriagonistit ja SGLT2- estäjät parantavat myös kardiovaskulaarisia tuloksia ja voivat toissijaisesti vaikuttaa rasva-aineenvaihduntaan. Kun kilpirauhasen liikatoiminta on läsnä, metabolinen nopeus on kohonnut, mikä voi lisätä joidenkin lääkkeiden puhdistumaa ja muuttaa insuliiniherkkyyttä. Insuliinin tai suun kautta otettavien hypoglykeemisten aineiden annosta on ehkä muutettava kilpirauhasen liikahoidon aikana ja sen jälkeen, kun eutyreoosi on saavutettu. Esimerkiksi tiatsolidiinidionit voivat aiheuttaa nesteretentiota, joka saattaa olla huonosti siedetty kilpirauhasen hyperglykoardiaa sairastavalla potilaalla.

PCSK9:n estäjien ja Ezetimiben rooli

Diabeetilla potilailla, joilla on kilpirauhasen liikatoimintaa ja joilla ei ole tunnettua yhteisvaikutusta kilpirauhashormonin kanssa, tai joilla on pysyvästi korkea LDL-kolesterolipitoisuus kilpirauhasen normalisoitumisen jälkeen, etsetimibi tai proproteiinikonvertaasi subtilisiinin/keksiinin tyypin 9 (PCSK9) estäjät voivat olla riippumattomia kilpirauhasen liikatoimintaa sairastavista potilaista. Etsetimibe estää suoliston kolesterolin imeytymistä ja sillä ei ole tunnettua yhteisvaikutusta kilpirauhashormonin kanssa. PCSK9-estäjät alentavat LDL-kolesterolin määrää huomattavasti lisäämällä LDL-reseptorien kierrätystä, ja niiden teho näyttää olevan riippumatonta kilpirauhasen tilasta.

Elintapainterventiot

Ruokavalion muutokset olisi keskityttävä sydämen terveitä kuvioita, kuten Välimeren ruokavalio, jonka on osoitettu parantavan lipidiprofiilit ja vähentää CVD-riskiä diabeetikoille. Riittävä jodin saanti on varmistettava, mutta ei liikaa, erityisesti potilailla, jotka saavat radioaktiivista jodihoitoa. Fyysinen toiminta, mukaan lukien aerobinen ja resistenssi koulutus, parantaa insuliinin herkkyyttä, rasva aineenvaihduntaa, ja yleistä kardiovaskulaarista kuntoa. Kuitenkin, varovaisuutta tarvitaan aktiivisen kilpirauhasen toiminnan aikana, koska riski sydämen rytmihäiriöitä rasituksen aikana. Kun eutyreoosi on saavutettu, progressiivinen harjoitusohjelma voidaan turvallisesti aloittaa.

Erityishuomioita: Subkliininen kilpirauhasen liikatoiminta

Diabeetikkojen kohdalla jopa subkliininen hypertyreoosi voi aiheuttaa merkittävää LDL-kolesterolin laskua ja triglyseridien nousua. Päätös subkliinisen hypertyreoosin hoidosta diabeetikoilla tulee tehdä yksilöllisesti ottaen huomioon potilaan ikä, kardiovaskulaarinen riskiprofiili ja etenemisriski. Endokoriyhdistyksen ohjeet suosittelevat hoitoa useimmille potilaille, joilla TSH on jatkuvasti alle 0,1 mIU/l, erityisesti jos potilaalla on kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, kuten diabetes.

Lasten- ja nuorten huomioon ottaminen

Tyypin 1 diabetes on yleisin diabeteksen muoto lapsilla ja nuorilla, ja se usein samanaikaisesti autoimmuuni kilpirauhasen sairaus, mukaan lukien Gravesin tauti. Tässä väestössä liikakasvu voi vakavasti vaikuttaa kasvuun ja metabolinen kontrolli. Rasva- profiilit lapsilla, joilla on tyypin 1 diabetes on yleensä vähemmän aherogeeninen lähtötilanteessa, mutta kilpirauhasen liikatoiminta voi aiheuttaa merkittäviä triglyseridin nousua. Lisäksi kehittyvät aivot ovat herkkiä kilpirauhasen hormonien liikaa, ja aggressiivinen hoito kilpirauhasen liikatoiminta on välttämätöntä. Rasva-arvojen seuranta lapsipotilailla diabeetikoilla pitäisi tapahtua vuosittain, ja useammin, jos kilpirauhasen toimintahäiriö epäillään.

Ennusteet ja pitkäaikaistulokset

Pitkän aikavälin tulokset diabeetikoilla, joilla on ollut kilpirauhasen liikatoimintaa, ovat edelleen alitarkastettuja. Alustavat tiedot rekistereistä viittaavat siihen, että merkittävien sydän- ja verisuonitapahtumien (MACE) esiintyvyys on suurempi potilailla, joilla on ollut selvä hypertyreoosi verrattuna niihin, jotka ovat aina olleet kilpirauhasen liikatoimintaa, vaikka perinteisiä riskitekijöitä olisi mukautettu. Tämä ylimääräinen riski voi johtua pysyvistä muutoksista lipidimetaboliaan, jäljellä olevat tulehdusmuutokset tai pysyviä vaikutuksia sydämen rakenteeseen ja toimintaan. Varhaisvaiheen ja jatkuvan eutyreoosin saavuttamiseen liittyy parempi lipidiprofiili ja vähentynyt MACE, mutta riskin vähentämisen aikajana on epäselvä. Potilaita on neuvottava siitä, tarvitaanko kilpirauhasen tilaa ja sydän- ja verisuoniriskejä seurattava elinikäisesti.

Tulevaisuuden suuntaviivat tutkimuksessa

Vaikka tietoisuus kasvaa, monet kysymykset ovat edelleen vastaamattomia. Tarkkoja molekulaarisia mekanismeja, joilla kilpirauhashormoni vaikuttaa insuliinin signaalin maksasoluissa ja adiposyyteissä on vielä selvitetty. Laajoja prospektiivisia tutkimuksia tarvitaan määrittelemään optimaaliset lipiditavoitteet diabeetikoille, joilla on kilpirauhasen liikatoiminta, koska nykyiset ohjeet ekstrapolaattien eutyroidisten populaatioiden. Lisäksi, vaikutusta uudempien lipidiä alentavien aineiden, kuten PCSK9 estäjien, tässä nimenomaisessa alaryhmässä ei ole tutkittu. Tutkimus kilpirauhashormonireseptori analogien roolista, joka saattaa selektiivisesti moduloida lipidiaineenvaihduntaa ilman sydämen sivuvaikutuksia on meneillään.

Ulkoinen linkki: Kilpirauhashormonianalogien uudelleentarkastelua kehitteillä, ks. PubMed.

Käytännön algoritmi klinikoille

Hoidon tehostamiseksi diabeetikoilla, joilla on kilpirauhasen liikatoiminta, suositellaan seuraavaa vaiheittaista lähestymistapaa:

  1. Tarkastus kilpirauhasen tila . Tarkista TSH, vapaa T]4, ja ilmainen T[]3[]] ensimmäisellä käynnillä ja aina, kun rasvaprofiilit muuttuvat odottamatta.
  2. Evaluoi koko lipidipaneeli .
  3. Aloita kilpirauhasen liikatoimintahoito[ . Valitse moodi potilaiden toiveiden, vasta-aiheiden ja saatavuuden perusteella.
  4. Arvioi lipidiarvot . Saada uusin lipidipaneeli 3.06 kuukautta saavutettuaan eutyreoosin. Säädä lipidiä alentavaa hoitoa vastaavasti.
  5. Muiden riskitekijöiden määrittäminen[ .
  6. Lähtöpyyntö [ ...] Endokrinologille monimutkaisissa tapauksissa, varsinkin kun kilpirauhasen liikatoiminnan hoitovaihtoehtoja on rajoitettu tai kun rasva-arvot ovat edelleen vaikeasti saavutettavissa.

Päätelmä

Hypertyreoosi aiheuttaa merkittävän ja vivahtuneen vaikutuksen lipidiprofiiliin diabeetikoilla. Vaikka se voi alentaa LDL-kolesterolia ja kokonaiskolesteroli, näihin näennäisiin hyötyihin liittyy usein triglyseridien nousua, HDL-profiilin heikkenemistä ja HDL-toimintojen heikkenemistä, sekä lisääntynyttä kardiovaskulaarista riskiä johtuen hypermetabolisesta tilasta. Diabeetikon ja kilpirauhasen liikatoiminnan rinnakkaiselo luo ainutlaatuisen metabolisen miilieun, joka vaatii huolellista, integroitua hoitoa. Klinikoiden on pidettävä yllä korkeaa kilpirauhasen toimintahäiriöepäilyindeksiä diabeetikoilla, jotka aiheuttavat selittämättömiä lipidiarvojen muutoksia, ja vastaavasti, seurattava lipidiprofiileja tarkasti hypertyreoosin hoidon aikana ja sen jälkeen. Ottamalla käyttöön kattava lähestymistapa, joka sisältää kilpirauhashormonien liiallisen määrän oikea-aikaisen korjaamisen, yksilöllisen lipidien hoidon ja aggressiivisen kardiovaskulaarisen riskitekijän muutoksen, terveydenhuollon tarjoajat voivat parantaa tuloksia tässä monimutkaisessa potilas väestössä.