Kystisen fibroosin ja sen systemaattisen taakan ymmärtäminen

Kystinen fibroosi (CF) on autosomaalinen resessiivinen geneettinen häiriö aiheuttama mutaatioita kystinen fibroosi transmembraani johtaminen säätimen ([[]CFTR[]]) geeni. Tämä vika häiritsee kloridin ja bikarbonaattia kuljetuksen epiteelisolukalvojen, johtaa tuotantoa paksu, viskoottinen lima, joka tukkii hengitystiet, haimakanavat, ja muut eksokriini rakenteet. Vaikka hengityskomplikaatiot ovat merkittävin kliininen ominaisuus, systeeminen vaikutus CF ulottuu paljon pidemmälle keuhkojen. Krooninen haiman vajaatoiminta, uusiutuva sinopulmonaarinen infektiot, ja progressiiviset ravitsemukselliset puutteet ovat hallusinmark haasteita. Niistä eniten seurauksena ja yhä tunnustettuja samanaikaisia on kystinen fibroosi.

Kahden viime vuosikymmenen aikana, mediaani elossaoloikä on noussut merkittävästi ihmisiä CF on nyt yli 50 vuotta monissa kehittyneissä maissa.Kiitos edistysaskeleet CFTR muunnin hoitoja ja monialainen hoito. Kuitenkin, tämä pitkäikäisyys on paljastanut kasvava esiintyvyys CFRD, joka vaikuttaa noin 40-vuotiaita noin 40-50% aikuisten CF-iässä. Ymmärtäminen mekanistinen yhteys tulehduksen ja diabeteksen tässä populaatiossa ei ole vain biologisesti kiehtova, vaan suoraan kliinisesti toimintakelpoista.

Rooli krooninen tulehdus kystinen fibroosi

CF:ssä tulehdus ei ole pelkästään akuutti infektion aiheuttama reaktio. ...se on jatkuva, itsestään vaikuttava tila, joka aiheuttaa kudosten tuhoutumista. Taustalla oleva limastaasi luo bakteerien kolonisaatiota edistävän mikroympäristön, erityisesti Pseudomonas aeruginosa[]], [], [Staphylococcus aureus[], ja []Burkholderia cepacia[[[]]] -kompleksin. Isäntäimmuunijärjestelmä reagoi voimakkaaseen neutrofiiliseen soluttautumiseen, proteolyyttisten entsyymien, reaktiivisten happilajien ja pro-inflammatiivisten sytokiinien, kuten interleukiini-1 (IL-1), IL-6, IL-8, ja tuumorinekroositekijä-α (TNF-α).

Tärkeää, tulehdus CF ei rajoitu keuhkoihin. Systeeminen tulehdus markkereita ovat koholla jopa aikana kliinisen vakauden, ja tulehdus Milieu vuotoja verenkiertoon, vaikuttaa maksaan, ruoansulatuskanavan, ja endokriinisen elinten. Haima, jossa CFTR toimintahäiriö jo heikentää bikarbonaattia ja entsyymin eritystä, tulee ensisijainen tavoite. Yhdistelmä kanavan tukkeuma, aknaarien tuhoutuminen, ja inflammatorinen infiltraatio vähitellen korvaa toiminnallista haiman parenkymia fibroottinen ja rasvainen kudos.

Haima-saaren tulehdus ja Beta-Cell- Dysfunction

Insuliinia tuottavien beetasolujen luodot eivät ole säästyneet. CF-potilaiden ruumiinavaustutkimuksissa paljastuu merkittävä saarekeinfiltraatio immuunisolujen, kuten makrofagien ja T-lymfosyyttien, sekä amyloidimateriaalin laskeuma. Tämä tulehdusympäristö heikentää suoraan beeta-solujen toimintaa useiden mekanismien kautta:

  • Sytokiinivälitteinen beetasoluapoptoosi[: Pro-inflammatoriset sytokiinit (erityisesti IL-1β ja TNF-α) laukaisevat solunsisäisiä signaaleita, jotka aktivoivat kaspaaseja ja indusoivat ohjelmoidun solun kuoleman beetasoluissa. Tämä vähentää beetasolumassaa, joka on saatavilla insuliinin tuottamiseksi.
  • ]Happia aiheuttava stressi[: Reaktiiviset happilajit, joita syntyy paikallisista tulehdussoluista, jotka ovat ylitsetsepääseviä beetasolujen hapettumisenestoaineita, jotka vahingoittavat mitokondrioita ja häiritsevät insuliinin eritystä.
  • Endoplasminen retikuloum stressi: lisääntynyt insuliinin kysyntä reuna-insuliiniresistenssin säädössä.

Toisin kuin klassinen tyypin 1 diabetes, jossa autoimmuunituho on nopea ja lähes täydellinen, beetasolujen menetys CFRD on asteittain ja osittain. Monet henkilöt ylläpitää joitakin jäljellä insuliinin eritystä, mikä selittää salakavalaa puhkeaminen ja puuttuminen ketoosi-propressiivinen sairaus. Kuitenkin, toiminnallinen varanto on hauras, ja jopa vaatimaton nousu insuliinin kysynnän. Esimerkiksi akuutti keuhkojen pahenemisvaiheiden tai glukokortikoidihoidon.

Tulehduksen ja insuliiniresistenssin välinen yhteys

Insuliinin tuotantoa heikentävän kroonisen tulehduksen lisäksi insuliinin resistenssi on systeemistä. Adipoosikudos, maksa ja luustolihas reagoivat vähemmän insuliinin toimintaan, kun ne kylvetään pro-inflammatorisessa sytokiinimilieussa. TNF-α esimerkiksi häiritsee insuliinireseptorin signaalia lisäämällä insuliinireseptorin substraatti-1- (IRS-1) seriinifosforylaatiota, kun taas IL- 6 stimuloi insuliiniresistenssiä edistävien akuuttien reaktioiden vapautumista. CF:ssä näitä vaikutuksia pahentavat toistuvat infektiot, oksidatiiviset stressit sekä imeytymishäiriön aiheuttama katabolinen tila ja energian kustannusten kasvu.

Lisäksi glukokortikoidien käyttö usein tarpeen keuhkotulehduksen hallitsemiseksi.Lisää iatrogeenisen komponentin insuliiniresistenssiin. Tämä luo monimutkaisen skenaarion, jossa sekä endogeeniset että eksogeeniset tekijät lähentyvät destabiloivaa glukoositasapainoa. Tärkeää, jopa vaatimaton insuliiniresistenssi yhdistettynä beetasolumassan pienenemiseen, riittää tuottamaan paaston ja aterian jälkeisen hyperglykemian.

CFRD:n erottaminen muista diabeteksen muodoista

Kystinen fibroosiin liittyvä diabetes on ainutlaatuinen asema diabeteksen kirjossa. Sillä on sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksen piirteitä, mutta se ei ole puhtaasti autoimmuuni eikä puhtaasti insuliinille vastustuskykyinen. Alla olevassa taulukossa tuodaan esiin tärkeimmät erot (esitetty tässä HTML-yhteensopivuuden proosassa):

  • Onset[: CFRD esiintyy tyypillisesti nuoruuden tai nuoren aikuisuuden, kun taas tyyppi 1 esiintyy usein lapsuudessa ja tyypin 2 keski-ikää tai myöhemmin.
  • Autoimmuniteetti[: Beta-solun autovasta-aineita (esim. GAD65, IA-2) ei esiinny klassisessa CFRD:ssä (vaikka alaryhmällä saattaa olla samanaikaisesti tyypin 1 diabetes).
  • Ketoosi: Ketoasidoosi on harvinainen CFRD:ssä, koska insuliinin jäännöserityksen määrä yleensä riittää ketogeneesin estämiseen.
  • Insuliiniresistenssi: Vaikka läsnä, insuliiniresistenssi CFRD on yleensä lievempi kuin tyypin 2 diabeteksessa, paitsi akuutin sairauden tai steroidihoidon aikana.
  • Tuulirata[: CFRD etenee hitaammin kuin tyyppi 1 mutta nopeammin kuin tyypillinen tyyppi 2, ja glykeemisen heikkenemisen aiheuttaa suurelta osin heikkenevä beetasolujen toiminta.

Nämä erot korostavat, miksi CFRD tarvitsee omia näyttöön perustuvia hoitoprotokolliaan, ei pelkästään muiden diabetestyyppien ohjeiden soveltamista.

CFRD:n kliiniset seuraukset: Glukoosikontrolli

Hallitsematon CFRD on syvä vaikutus yleiseen terveyteen CF. Hyperglykemia pahentaa ravitsemuksellista tilaa edistämällä proteiinin kataboliaa ja lisää energian menetystä glukosuria. Se myös heikentää immuunitoimintaa, johtaa useammin ja vaikea keuhkojen pahenemisvaiheita. Useissa havainnoivissa tutkimuksissa on osoitettu, että henkilöt, joilla CFRD kokee nopeampaa laskua pakko uloskäyntitilavuus yhden sekunnin (FEV1) ja suurempi määrä []Pseudomonas[]] ja muita infektioita verrattuna CF mutta ilman diabetesta. Lisäksi, CFRD lisää merkittävästi riskiä mikrovaskulaaristen komplikaatioiden, kuten retinopatian ja nefropatian, vaikkakin latenssi, joka usein vaatii pidempiä elinaikaa kuin oli historiallisesti odotettu. Koska CF väestö ikää ikää, nämä komplikaatiot ovat yleistyneet, korostaen tarvetta varhaisen havaitsemisen ja aggressiivisen hoidon.

CFRD:n seulonta

Koska CFRD kehittyy usein salakavalasti ilman klassisia polydipsian tai polyurian oireita, on välttämätöntä seuloa vuosittain. Cystic Fibrosis Foundationin suosittelema tavanomainen hoito on suun kautta otettava glukoosinsietotesti (OGTT) kerran vuodessa alkaen 10-vuotiaalla potilaalla. Glukonsiota ei ole riittävästi, koska monilla potilailla on vain aterian jälkeinen hyperglykemia. OGTT mittaa glukoosinsietokyvyn heikkenemistä 0-120 minuutin kuluttua 1,75 g/kg (max 75 g) glukoosin kuormituksesta. 2-tuntinen glukoosipitoisuus ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) on CFRD:n diagnostinen; tasot 140- 199 mg/dl osoittavat glukoosinsietokyvyn heikentyneen, korkeariskitilan, joka edellyttää tiiviimpää seurantaa ja usein varhaista hoitoa.

Jatkuvaa glukoosin seurantaa (CGM) käytetään yhä enemmän lisäkeinona glykeemisten kuvioiden sieppaamiseen erityisesti akuutin sairauden aikana ja yön yli. CGM pystyy havaitsemaan hienovaraisia hyperglykeemisiä retkiä, joita OGTT saattaa jättää väliin, ja sen käyttöä tukevat uudet todisteet, jotka yhdistävät CGM-peräisiä metrejä kliinisiin tuloksiin.

CFRD:n hallinnan tulehdusta estävät strategiat

Koska tulehduksella on keskeinen merkitys sekä beetasolujen häviämisen että insuliiniresistenssin ajossa, tulehdusvastetta heikentävät hoidot ovat looginen lisä insuliinihoitoon.

CFTR-modulaattorit ja tulehdus

Erittäin tehokkaiden CFTR-modulaattoreiden (ETI) kynnyksellä on mullistettu CFTR-hoito palauttamalla osittain CFTR-toiminta. Nämä aineet vähentävät liman viskositeettia, parantavat munuaispuhdistumaa ja vähentävät kroonisten infektioiden taakkaa. Tärkeää on myös, että ne vähentävät systeemistä ja paikallista tulehdusta. Tutkimukset ovat osoittaneet, että ETI-hoito ei johda verenkierrossa olevien inflammatoristen sytokiinien vähenemiseen ja haiman eksokriinin toiminnan paranemiseen. Alustavat tiedot viittaavat myös glukoosin sietokykyyn, kun jotkut potilaat ovat saaneet parantuneita insuliinin eritystä tai jopa normalisoitumista.

Atsitromysiini ja muut tulehdusta estävät aineet

Atsitromysiini, makrolidiantibiootti, jolla on vakiintuneet tulehdusta estävät ominaisuudet, käytetään rutiininomaisesti keuhkojen pahenemisvaiheiden vähentämiseen. Sen vaikutukset ulottuvat mikrobilääkevaikutuksen ulkopuolelle: se estää neutrofiilien elastaasia, vähentää sytokiinien tuotantoa ja muuttaa makrofagitoimintaa. Jotkut havaintotiedot viittaavat siihen, että kroonisen atsitromysiinin käyttö liittyy parempaan glykeemiseen kontrolliin CFRD:ssä, vaikka satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa keskitytään nimenomaan glukoosituloksiin, ei ole.

Muita tutkittavia tulehdusta estäviä strategioita ovat mm. suuri annos ibuprofeenia (joka on osoitettu keuhkojen toiminnan hidastumiseen CF-potilailla), kortikosteroideja (käytetään varovasti metabolisten haittavaikutusten vuoksi) ja kohdennettuja biologisia hoitoja. Esimerkiksi IL-1- tai TNF-α-vasta-aineet ovat osoittaneet lupaavansa beetasolustressin vähentämiseen prekliinisissä malleissa, ja varhaisvaiheen tutkimuksissa tutkitaan niiden potentiaalia CFRD:ssä.

Insuliinihoito: CFRD:n hallinnan nurkkakivi

Huolimatta lupauksesta tulehdusta estävistä strategioista insuliini pysyy CFRD:n tukihoitona. Toisin kuin suun kautta annettavat hypoglykemialääkkeet. Toisin kuin suun kautta annettavat hypoglykemialääkkeet . Nämä lääkkeet ovat usein tehottomia tai vasta-aiheisia CF:n imeytymishäiriön tai maksametabolian .Insuliini on turvallinen ja korjaa suoraan kaksi vikaa, jotka johtuvat riittämättömästä erityksestä ja insuliiniresistenssistä. CFRD:n insuliinihoidon tavoitteena on ylläpitää lähes normoglykemiaa aiheuttamatta kohtuutonta hypoglykemiaa. Useimmat potilaat hyötyvät perusinsuliinin (esim. glargininsuliinin tai detemirinsuliinin) yhdistelmästä glukoosin ja aterian aiheuttaman paaston ja aterian aiheuttaman nopeavaikutteisen insuliinin (esim. aspartinsuliinin tai lisproinsuliinin) pitämiseksi hallinnassa, erityisesti niillä potilailla, joilla on hyvin vaihtelevia glukoosipitoisuuksia tai jotka tarvitsevat suuria insuliiniannoksia.

CFRD:n ravitsemushoito vaatii myös erityistä huomiota. CF-potilaat tarvitsevat usein runsaasti kaloria, rasvaista ruokavaliota säilyttääkseen kehon painon, ja insuliinin annoksia on muutettava vastaavasti. Käsitys . .karbohydraattien laskenta. Mukautetaan vastaamaan rasvan ja proteiinin energiatiheydestä, joka voi myös nostaa veren glukoosia ilman riittävää insuliinia. Rekisteröity dieettiä erikoistuneet CF ovat korvaamattomia jäseniä hoitotiimin.

Tulevaisuuden tutkimuksen ohjeet

Paljon on vielä selvitettävää erittäin tarkasti molekyylipolkuja yhdistää tulehdusta diabetes CF. Jatkuva tutkimus keskittyy useisiin avainaloihin:

  • Beetasolujännistuksen biomarkkereiden tunnistaminen[: Merkkien, kuten proinsuliini-C-peptidi-suhteen, saarekespesifisten mikroRNA-arvojen ja verenkierrossa olevien sytokiinien profiilien avulla voidaan ennakoida aikaisemmin CFRD:n etenemistä.
  • Ymmärrän suoliston haiman akselin roolin[: Suoliston mikrobiome vaikuttaa syvällisesti systeemiseen tulehdusta ja aineenvaihduntaa. CF-järjestelmään liittyvä dysbioosi ja suolistotulehdus voivat edistää beetasolujen toimintahäiriötä pro-inflammatoristen välittäjäaineiden kautta.
  • Kohdetaan kohdennettuja tulehduskipulääkkeitä[: Pieniä molekyylejä ja biologisia aineita, jotka neutraloivat keskeisiä tulehdusvälittäjäaineita, kuten IL-1β-antagonisteja (esim. anakinraa, kanakinumabia), niiden kyvyn säilyttää beetasolumassa CFRD:ssä.
  • ]Ilmansiirtojen tutkiminen[: Vaikka vielä kokeellinen, saarensiirto tarjoaa mahdollisen parannuskeinon diabetekseen CF-potilailla, jotka myös vaativat keuhkojen siirtoa ja siten saavat immunosuppressiota. Varhaiset tulokset osoittavat lupaavan insuliinin riippumattomuuden palauttamisessa.

Yhteistoimintatutkimukset, joita tukevat organisaatiot, kuten ]Kyseinen fibrosis Foundation, Diabetesta ja munuaissairauksia käsittelevä kansallinen instituutti ja Euroopan hengitystieyhdistys , ovat välttämättömiä näiden löytöjen muuttamiseksi kliinisiksi käytännöiksi.

Päätelmä

Kystisen fibroosin tulehdus ja diabetes ovat paradigma siitä, miten yksi geneettinen vika voi ajaa kaskadi systeemisiä komplikaatioita. Krooninen, ratkaisematon tulehdus vahingoittaa haiman luomia, heikentää beeta-solun toimintaa, ja pahentaa insuliiniresistenssiä. luo metabolisen häiriön, joka on erillinen sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeteksen. Täydellinen hoito, joka käsittelee sekä taustalla inflammatorinen mileeu ja tuloksena glukoosin dysregulation on välttämätöntä. Advances in CFTR modulator terapia tarjoaa toivoa, että tulehduksen ehkäisy sen lähteen voi viivästyttää tai lieventää CFRD, kun käynnissä tutkimus kohdennettujen anti-inflammatoristen aineiden ja uusien biomarkkers lupauksia parantaa hallintaa edelleen. Klinikoille ja tutkijoille sekä tulehdus että aiheuttaa ja seurauksena metabolinen häiriö CF on avain parantaa elämää.

Lisätietoja on Amerikkalainen diabetesyhdistys.