Kystisen fibroosin ja autoimmuuniolosuhteiden välisen monimutkaisen suhteen ymmärtäminen

Kystinen fibroosi (CF) on elämää rajoittava geneettinen häiriö, joka vaikuttaa epiteelisolujen keuhkojen, haiman, maksan, suolten ja lisääntymiselinten. Aiheuttaen mutaatioita CFTR geenin, tauti johtaa tuotantoon paksu, tahmea lima, joka estää hengitysteitä ja kanavat, aiheuttaa krooninen infektiot, tulehdus, ja progressiivinen elinvaurioita. Autoimmuuni-olosuhteet, sen sijaan, syntyy, kun immuunijärjestelmä väärin tunnistaa kehon’ omaa kudosta vieraaksi, käynnistää hyökkäys, joka johtaa krooniseen tulehdus ja kudosten tuhoutuminen. Vuosikymmeniä, CF ja autoimmuunisairaudet pidettiin erillisiä pathysiologisia yksikköjä. Kuitenkin kasvava elin kliininen näyttö ja immunologinen tutkimus on paljastanut subtlettyylinen mutta merkittävä vuorovaikutus näiden kahden sairauden.

Mikä on kystinen fibroosi?

Kystinen fibroosi on periytynyt autosomaalisen resessiivisen kuvion, mikä tarkoittaa, että henkilön on perittävä mutaation kopio CFTR geenin molemmilta vanhemmilta kehittää tauti. CFTR proteiini toimii ionikanava, joka kuljettaa kloridi-ioneja läpi epiteelikalvoja. Yli 2000 mutaatiota on tunnistettu, luokiteltu kuuteen tyyppiin sen perusteella, miten ne vaikuttavat CFTR tuotanto, käsittely, tai toiminta. Luokka II mutaatiot, kuten F508del, ovat yleisimpiä, aiheuttaa vääriä ja ennenaikaista heikkeneminen proteiinin.

Kliininen haller-infektio CF on läsnä epätavallisen paksu, kuivunut lima hengitysteiden, haiman kanavat, ja muut eksokriiniset elimet. Tämä lima ansat bakteerit, jotka johtavat pysyviä infektioita taudinaiheuttajia kuten ]Pseudoonas aeruginosa[]] ja ].Staphylococcus aureus[]. Ajan kuluessa, sykli infektio ja tulehdus tuhoaa keuhkokudoksen, lopulta aiheuttaa hengitysvajausta. Haimissa, kanavien tukkeutuminen estää ruoansulatusentsyymit pääsemästä suolistoon, johtaa imeytymishäiriö ja epäonnistuminen kukoistaaa. Lisäkomplikaatioita ovat CF-sidos, maksasairaus, sinuiitti ja mies hedelmättömyys.

Autoimmuuniolosuhteet

Autoimmuunisairaudet edustavat monenlaisia sairauksia, joissa immuunijärjestelmä menettää itsesi ja kohdistuu kehoon’ omat kudokset. Ne vaikuttavat noin 5-10% maailman väestöstä ja sisältävät tunnettuja elementtejä, kuten nivelreuma, tyypin 1 diabetes, multippeliskleroosi, systeeminen lupus erythematosus, ja autoimmuuni kilpirauhasen tauti. Taustalla mekanismit ovat monimutkaisia ja liittyvät geneettinen herkkyys (usein liittyvät HLA alleeles), ympäristö laukaisimet (infektiot, toksiinit, ruokavalio), ja epäonnistuminen immuunijärjestelmän. Patogenees tyypillisesti sisältää hajoamisen keskus- tai perifeerinen siedettävyys, johtaa erehtymään aktivointi T-solujen, B-soluja, ja tuotanto autovasta-aineita. Tuloksena voi vaikuttaa virtuaalisesti tahansa elinjärjestelmä, jossa oireet vaihtelevat nivelkipu ja väsymys elinten vajaatoiminta.

Tämä tulehdus on usein ajaa sytokiinit kuten kasvaimen kuolio tekijä-alfa (TNF-&alfa;), interleukiini-6 (IL-6) ja interferoni-gamma. Vaikka tulehdus on välttämätön komponentti normaalin immuunivasteen, autoimmuniteetti se tulee itsestään ylläpitävä ja haitallinen. Ymmärtäminen laukaisimet ja leviäminen tämän tulehdustila on kriittinen tunnistaa yhteyksiä CF ja autoimmuniteetti.

Kystisen fibroosin ja autoimmuunisairauksien välinen yhteys

Useiden vuosien ajan, lääkärit havaitsivat, että jotkut CF-potilaat kehittivät tiloja, jotka muistuttivat autoimmuunisairauksia, mutta yhteys oli suurelta osin pois sattumalta. Kuitenkin viimeaikaiset epidemiologiset ja immunologiset tutkimukset ovat antaneet vakuuttavaa näyttöä siitä, että henkilöt CF ovat lisääntyneessä riski tiettyjen autoimmuuni komplikaatioita. Suuri tanskalainen kohortti tutkimus, esimerkiksi, todettiin, että potilailla CF oli merkittävästi suurempi esiintyvyys autoimmuuni kilpirauhasen sairaus verrattuna koko väestöön. Muut tutkimukset ovat ilmoittaneet yhdistyksiä tulehduksellinen artriitti, kutaaninen vaskuliitti, ja jopa lupuksen kaltaisia oireyhtymät. Esiintyvyys nivelreuma potilailla CF on arvioitu useita kertoja suurempi kuin iän kanssa vertailukelpoisia kontrolleja.

Miksi monogeeninen häiriö, kuten CF altistaa autoimmuunisairauksia? Vastaus todennäköisesti piilee syvä immuunijärjestelmän dysregulation, joka luonnehtii CF. Krooniset keuhkoinfektiot stimuloivat hellittämätön tulehdusreaktio, joka sisältää rekrytoinnin neutrofiilien, makrofagit, ja lymfosyytit. Ajan mittaan, tämä jatkuva immuuniaktivaatio voi johtaa hajoamisen itse-sietokyky, erityisesti geneettisesti herkkiä yksilöitä. Lisäksi, CFTR vika itse voi suoraan vaikuttaa immuunisolujen toimintaa. CFTR ilmaistaan paitsi epiteelisoluja, mutta myös eri immuunisolujen, kuten neutrofiilien, makrofagien, dendriotisten solujen ja lymfosyyttien. Alterated CFTR toiminta näissä soluissa voi heikentää bakteerien puhdistuma, keikyylikiini profiileja, ja häiritä herkkää tasapainoa immuniteetin ja sietokyvyn välillä.

Immuunijärjestelmän säätely kystisessä fibroosissa

Immuunijärjestelmä CF on ominaista tilan krooninen, ratkaisematon tulehdus, erityisesti hengitysteiden. Neutrofiilit ovat rekrytoitu ylivoimainen määrä, mutta ne ovat usein toimintahäiriöisiä, joilla on heikentynyt kyky fagosytoosi ja tappaa bakteereja. Sen sijaan, että patogeenit, nämä neutrofiilit vapauttavat suuria määriä proteaasit, erityisesti neutrofiilien elastaasi, joka vahingoittaa keuhkokudosta ja ylläpitää tulehdusta. Makrofagit CF osoittavat myös muuttunut polarisaatio, suosii pro-inflammatorinen M1 fenotyyppi kun tulehdusta M2 vasteet ovat heikentyneet. Dendritic soluja CF potilailla esiintyy epänormaali kypsyminen ja heikentynyt kyky indusoida sääntely-T-soluja, jotka ovat ratkaisevan tärkeitä ylläpitää sietokykyä.

Systeemisellä tasolla CF-potilailla on usein kohonnut veren tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten IL-6:n, TNF-&alfa:n ja IL-17:n, inflammaatio voi vaikuttaa kaukaisiin elimiin ja mahdollisesti kehittää immuunijärjestelmää autoreaktiivisuuden varalta. Lisäksi krooninen infektiotaakka tarjoaa runsaasti antigeeni- ja vaarasignaaleja, jotka voivat laukaista molekyyli-immunikaation tai sivusta käsin aktivoituvan autoreaktiivisen T-solujen. Suolen mikrobioomi on myös merkittävästi muuttunut CF:ssä, joka voi edelleen häiritä immuunijärjestelmän toimintaa suoliston keuhko- ja suoliston nivelakselien kautta.

Erityiset autoimmuunikomponent sairaudet kystisessä fibroosissa

Useita autoimmuunisairauksia on todettu esiintyvän useammin CF- populaatiossa:

  • Autoimmuuni Kilpirauhassairaus:[] Hashimoto’s kilpirauhastulehdus ja Graves’ tauti on yksi yleisimmistä raportoiduista. Yhdistyneen kuningaskunnan kystisen fibroosin rekisteristä tehdyssä tutkimuksessa todettiin, että kilpirauhasen vajaatoimintaa esiintyi noin 4%, kun se oli 1-2% koko väestössä. Kilpirauhasen autovasta-aineet havaitaan usein vuosia ennen kuin kliininen tauti ilmenee.
  • ] Tulehdus niveltulehdus:[] CF-sidonnainen niveltulehdus voi esiintyä ei-erosiivisena, episodinen oligoartriitti tai seronegatiivisen nivelreuma. Se voi olla vaikea erottaa septinen niveltulehdus, koska samanaikaisesti infektioita. Jotkut tapaukset ratkaista antibioottiterapian, mikä viittaa reaktiivinen patogeneesi, kun taas toiset vaativat taudin muokkaavia reumalääkkeitä (DMARD).
  • Kutaaninen vaskuliitti:[) Pieni alus vaskuliitti esiintyy käsin purppura alaraajojen on raportoitu CF, usein yhdessä immuunikompleksin laskeuma. Tämä ehto voidaan erehtyä lääkereaktiot tai infektioihin liittyviä ihottumat.
  • Lupus-Like Syndroomat:[] Tapaukset systeeminen lupus erythematosus (SLE) CF ovat harvinaisia mutta dokumentoituja. Epätyypillisiä esitykset vallitseva keuhkojen osallistuminen voi olla haastava diagnosoida, koska ne jäljittelevät CF pahenemisvaiheita.
  • ] Tulehdustauti (IBD):[] CF:n ja IBD:n välinen suhde on monimutkainen. Jotkut tutkimukset viittaavat Crohn’s:n taudin lisääntyneeseen ilmaantuvuuteen, kun taas toiset viittaavat CF:ään liittyvään enteropatiaan, joka jäljittelee IBD:tä. Tulehduksen ja dysbioosin yhteiset ominaisuudet vaikeuttavat eroa.

Mahdolliset mekanismit, joilla CF ja Autoimmuniteetti yhdistetään

Useita mekanistisia oletuksia on ehdotettu selittämään suurentunut riski autoimmuniteetti CF:

  • Molekulaarinen matkiminen:[] Krooniset infektiot bakteerit kuten Pseudomonas aeruginosa tai []Burkholderia cepacia[] voivat tuottaa immuunivasteita, jotka ristireagoivat itseantigeenien kanssa. Esimerkiksi bakteerien eksoentsyymien vasta-aineiden on osoitettu reagoivan ihmisen kilpirauhasen peroksidaasin kanssa.
  • ]Kyllä:[] Voimakas inflammatorinen mileeu CF keuhkoissa ja suolistossa voi aktivoida sivullisten T-soluja, mukaan lukien ne, joilla on autoreaktiivisia erityispiirteitä. Vaurioihin liittyvät molekyylimallit (DAMP), jotka vapautuvat nekroottisista soluista, edistävät tätä prosessia entisestään.
  • Häiriölliset sääntelymekanismit:[] CFTR:n puute sääntely-T-soluissa saattaa vähentää niiden estokykyä. Lisäksi sytokiinien muuttuminen (korkea IL-17, alhainen IL-10) suosii tulehdusta aiheuttavaa tolerogeenista vastetta.
  • Gut-Liver-Lung Axis ja Microbiome:[ CF-järjestelmään liittyvä suoliston dysbioosi yhdistettynä suoliston läpäisevyyden lisääntymiseen (“ vuotava suolisto”), saattaa mahdollistaa systeemisen tulehduksen ja autoimmuuniaktivaation laukaisevien bakteerituotteiden siirtymisen muualle, erityisesti nivelissä ja maksassa.
  • Drug-aiheinen Autoimmuniteetti:[ Tietyt fibroosissa käytettävät lääkkeet, kuten atsitromysiini, kortikosteroidit ja immunosuppressantit, saattavat paradoksaalisesti vaikuttaa autoimmuniteettiin. Tämä ei kuitenkaan ole todennäköistä ensisijainen kuljettaja.

Vaikutukset kliiniseen hoitoon

Tunnustamalla mahdollisuus autoimmuuni komplikaatioita CF on tärkeä kliininen merkitys. Ensinnäkin se korostaa tarvetta tehostettu valppaus. Kliinikko hallitsee CF potilaiden pitäisi säilyttää alhainen kynnys tutkia oireita kuten selittämätön nivelkipu, väsymys, ihottumat, tai kilpirauhasen toimintahäiriö. Rutiini seulonta autovasta-aineita (esim., kilpirauhasen peroksidaasin vasta-aineita, tumavasta-aineita, ja reumatekijä) aikuisten CF potilailla, erityisesti ne, joilla on viitteitä oireita tai suvussa autoimmuniteetti.

Toiseksi, hoito autoimmuunisairauksien CF vaatii huolellista koordinointia CF-hoitoryhmän ja asiantuntijoiden kuten reumalogien, endokrinologien ja ihotautien. Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) ja kortikosteroidit voidaan käyttää varoen, mutta krooninen kortikosteroidien käyttö voi pahentaa infektioita ja osteoporoosia. Sairautta muokkaavia reumalääkkeitä (DMARD) kuten metotreksaattia tai hydroksiklorokiini, ja biologisia aineita, kuten TNF- ja alfa; inhibiittorit, on käytetty CF-potilailla, joilla on refraktorinen niveltulehdus, vaikka tiedot turvallisuudesta ja tehosta ovat rajalliset. Tärkeää, infektioriski on arvioitava huolellisesti ennen immunosuppressiivinen hoito.

Kolmanneksi, vaikutus CFTR modulaattorit autoimmuuniprosesseja on nopeasti kehittyvä alue. Palauttamalla osittain CFTR-toiminto, nämä lääkkeet vähentää tulehdusta, parantaa immuunisolujen toimintaa, ja vähentää infektiotaakkaa. Varhaiset raportit viittaavat siihen, että CFTR modulaattorit voivat lievittää joitakin autoimmuuni ilmentymiä, kuten niveltulehdus ja sinuiitti, mutta niiden pitkäaikainen vaikutus autovasta-aineprofiileja ja ilmaantuvuus uuden on-set autoimmuniteetti on vielä määritettävä. Käynnissä rekisterit ja pitkittäistutkimukset tarjoavat kriittisiä oivalluksia.

Tulevaisuuden tutkimuksen ohjeet

CF:n ja autoimmuniteetin risteysalueiden on määrä olla rikas alue tulevia tutkimuksia varten.

  • Immuuniprofilointi:[ Laaja-alaiset pitkittäiset tutkimukset, joissa kartoitetaan CF-potilaiden immuuniprofiilit sytometriaa, transkriptoomaa ja proteomiikkaa käyttäen, tarvitaan biomarkkerien tunnistamiseksi ennustamaan autoimmuuniriskiä. Yksisoluiset lähestymistavat voivat selvittää, mitkä solutyypit ja reitit ovat eniten häiriintyneitä.
  • ]KFTR-modulaattoreiden rivi:[ Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa ja havainnointitutkimuksissa tulisi arvioida autoimmuunisairauksien ilmaantuvuus ennen CFTR-modulaattorihoidon aloittamista ja sen jälkeen. Mekanistisissa tutkimuksissa tulisi tutkia, palauttaako moduloiva hoito T-solun sääntely tai muuttaa autovasta-aineiden tuotantoa.
  • Mikrobiome ja Autoimmuniteetti:[] Metagenomiikan ja metabolisten aineiden kehitys voi selventää, miten CF-suolessa ja keuhkoissa mikrobiomes vaikuttavat systeemiseen tulehdus ja toleranssin menetys. Probioottien, ulostemikrobiotan siirron tai kohdennettujen antibioottistrategioiden avulla tehdyt interventiotutkimukset voivat tarjota terapeuttisia keinoja.
  • Geneettiset muunninaineet:[] CFTR-geenin lisäksi immuunivälitteisten geenien geenivariantit (esim. HLA, PTPN22, CTLA4) voivat vaikuttaa CF:n autoimmuniteetin riskiin. Genome-wide association studies (GWAS) hyvin phenotyped CF-kohortit voisivat tunnistaa nämä muunnin ja ohjata henkilökohtaista valvontaa.
  • Immunomodulatoriset terapiat:[ Turvallisempia, kohdennettuja immunomodulatorisia aineita, jotka eivät heikennä infektion puhdistumaa ovat tarpeen. Esimerkiksi, IL-17-estäjät, jotka estävät avain sytokiinin liittyy sekä CF keuhkotulehdus ja autoimmuunitulehdus, voivat tarjota kaksi etua. Kuitenkin tiukat turvallisuustutkimukset ovat välttämättömiä.

Päätelmä

CF:n krooninen infektioon perustuva tulehdus voi horjuttaa immuunitoleranssia, mikä johtaa autoimmuunisairauksien, kuten kilpirauhasen taudin, niveltulehduksen ja vaskuliitin, suurempaan pitoisuuteen. Tämän yhteyden syvällinen arviointi mahdollistaa varhaisemman diagnoosin, räätälöityjen hoitostrategioiden ja paremman elämänlaadun CF:n kanssa eläville ihmisille. Koska CF:n immunologian ymmärrys laajenee ja uudet hoidot muuttavat sairauden luonnollista historiaa, autoimmuuniseulonnan ja hoidon integrointi rutiininomaiseen CF:ään tulee yhä tärkeämmäksi.