Mikä on lääkehoito-aiheutettu kuulon menetys ja tinnitus?

Lääkityksen aiheuttama kuulon menetys, kliinisesti terminototoksinen, viittaa toiminnallisiin vammoihin sisäkorvan rakenteissa.Erityiskohtaisesti cochlea ja eestibulaarinen järjestelmä. Nämä olosuhteet voivat olla väliaikaisia tai pysyviä, yksipuolisia tai kahdenvälisiä, ja ne voivat ilmetä muutamassa kuukaudessa lääkkeen aloittamisesta. Kliininen esitys vaihtelee suuresti: jotkut potilaat kokevat hienovaraisen korkean taajuuden kuulon menetys havaittavissa vain audiometria, kun taas toiset kehittää äkillinen, heikentävä vertigo tai jatkuva tinnitus, joka häiritsee unta ja päivittäistä toimintaa. Ymmärtäminen taustalla mekanismit, tunnistaa korkean riskin lääkkeitä, ja toteuttaa tehokas ehkäisy- ja hallintastrategiat ovat välttämättömiä klinikoille kaikissa erikoisuuksissa ja potilaille, jotka riippuvat näistä usein hengenpelastushoitoja.

Ototoksiset mekanismit

Ototoksiset lääkkeet vaurioittavat herkästi aistinvaraisia hiussoluja, jotka ovat vastuussa kuulosignaalien välittämisestä aivoihin, tai stria vascularis, joka ylläpitää endolymfin ionitasapainoa. Aminoglykosidiantibiootit esimerkiksi, tulevat hiussoluihin mekanonotransduktiokanavien kautta ja laukaisevat solunsisäisen oksidatiivisen stressin, mikä johtaa apoptoosin ja peruuttamattoman solukuoleman. Platinum-pohjainen kemoterapia-aineet kuten sisplatiini muodostavat DNA-addukteja ja tuottavat reaktiivisia happilajeja, jotka voivat aiheuttaa ohimoittavaa solun antioksidanttien puolustusta, mutta voivat muuttua pysyväksi suurilla kumulatiivisilla annoksilla tai pitkäaikaisessa altistuksessa. Loop diureetit vähentävät endokochleaaripotentiaalia estämällä Na-K-2Cl-kokleaarin kuljettajaa striassa.

Aivoverenkierron järjestelmä voi myös vaikuttaa, aiheuttaa oireita huimauksen, huimaus, oscillopsia, ja epätasapaino. Jotkut lääkkeet tuottavat tinnitus kautta suoraa ärsytystä kuulohermo tai keskus kuuloreitin, vaikka ei ole mitattavissa kuulon menetys. Geneettinen taipumus, kuten mutaatioita mitokondrio DNA (esim. m.1555A>G), dramaattisesti lisätä alttiutta aminoglykosidi ototoksinen, joskus johtaa syvään kuulon menetys jälkeen yhden vakioannoksen. Ymmärtäminen nämä mekanismit on kriittinen kehittää kohdennettuja suojastrategioita ja tunnistaa, että ototoksisuus ei ole yksittäinen ilmiö vaan spektri vammojen kuvioita.

Yleiset Ototoksiset lääkkeet

Aminoglykosidiantibiootit

Tähän luokkaan kuuluvat gentamysiini, tobramysiini, amikasiini, streptomysiini ja neomysiini. Ne ovat voimakkaita gramnegatiivisia bakteereja vastaan, mutta niillä on suuri kohjleotoksisuuden ja estibulotoksisuuden riski. Riskin suurenee kumulatiivisen annoksen, hoidon keston ja muiden ototoksisten aineiden samanaikaisen käytön myötä. Arvio kuulon menetyksestä vaihtelee 2%:sta 25%:iin hoito-ohjelman, seurantakäytäntöjen ja potilaspopulaation mukaan. Streptomysiini on erityisen vestibulotoksinen, kun taas gentamysiini vaikuttaa usein sekä cokleaari- että vistibulaaritoimintaan. Tobramysiini on hieman vähemmän ototoksinen kuin gentamysiini, mutta sillä on silti merkittävä riski, erityisesti potilailla, joilla on kystinen fibroosi ja jotka saavat toistuvia kursseja.

Platinapohjainen kemoterapia

Sisplatiinia ja karboplatiinia käytetään laajalti kiinteissä kasvaimissa, kuten keuhko-, munasarja-, kives- ja pään ja kaulan alueen syövissä. Sisplatiini aiheuttaa korkean taajuuden kuulonmenetyksen 40.80%:lla aikuisista ja jopa suurempien lasten keskuudessa, ja joissakin tutkimuksissa yli 90%:lla lapsipotilaista on ilmoitettu saaneen kumulatiivisia annoksia yli 400 mg/m2. Ototoksisuus on annoksesta riippuva ja kumulatiivinen, ja se on lähes aina pysyvä. Karboplatiini on hieman vähemmän ototoksinen, kun sitä annetaan tavanomaisilla annoksilla, mutta suuriannoksiset hoito-ohjelmat kantasolujen siirron voi johtaa huomattavaan kuulon heikentymiseen. Oksaliplatiini, kolmannen sukupolven platinaa, harvoin aiheuttaa merkittävää kuulon menetystä, joten se on ensisijainen vaihtoehto, kun kuulon säilyminen on ensisijainen.

Loop Diureetit

Furosemidi, bumetanidi ja etakrynihappo ovat voimakkaita diureetteja, joita käytetään sydämen vajaatoiminta, munuaissairaus ja hypertensio. Ne aiheuttavat palautuvaa kuulon menetystä, kun niitä annetaan laskimoon suurilla annoksilla, mutta pysyviä vaurioita voi esiintyä, jos annokset ovat liiallisia tai jos muita ototoksisia lääkkeitä käytetään samanaikaisesti. Etakryniinihappoa pidetään enemmän ototoksisena kuin furosemidia ja sitä tulee välttää potilailla, joilla on jo kuulonmenetys, kun vaihtoehtoja on. Kuulon menetys silmukkadiureeteista on tyypillisesti molemminpuolinen ja vaikuttaa kaikkiin esiintymistiheyksiin, vaikka korkeat esiintymistiheys ovat yleensä vaikuttaa ensin.

Salisylaattien ja tulehdusta lievittävien tulehduskipulääkkeiden käyttö

Aspiriini suurilla annoksilla.Tyypillisesti yli 6 grammaa päivässä olosuhteissa kuten nivelreuma. Usein aiheuttaa palautuvaa tinnitus ja lievä kuulon menetys. Vaikutus on annoksesta riippuvainen ja yleensä paranee päivän kuluessa lääkkeen lopettamisesta. Muut tulehduskipulääkkeet, kuten ibuprofeeni, naprokseeni, ja indometasiini ovat liittyneet kuulon menetys, erityisesti pitkäaikainen käyttö tai suuria annoksia. Mekanismiin liittyy vähentynyt coklear veren virtaus ja suorat karvasoluvauriot. Potilaat, jotka luottavat päivittäin NSAID kroonisen kivun olisi neuvottava tästä riskistä ja tarjosi säännöllistä kuulontarkastusta.

Malarilääkkeet

Kiniini ja sen johdannaiset, mukaan lukien klorokiini ja hydroksiklorokiini, voivat tuottaa tinnitus ja korkea- frekvenssi kuulon menetys, joka on yleensä palautuva, kun lopetat. Klorokiini on myös liittynyt peruuttamaton ototoksisuus joissakin tapauksissa, erityisesti pitkäaikaishoidon. Koska laaja käyttö hydroksiklorokiini autoimmuunisairauksien, kuten lupus ja nivelreuma, kliinikoiden pitäisi säilyttää korkea indeksi epäily ototoksisuutta tässä potilasryhmässä ja asiakirja lähtötason audiometria ennen pitkäaikaisen hoidon aloittamista.

Muut huumeet

  • Makrolidiantibiootit[], kuten erytromysiini ja atsitromysiini, voivat aiheuttaa ohimenevää tinnitusta ja kuulon menetystä suurilla laskimoon annetuilla annoksilla, erityisesti potilailla, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta.
  • Vankomysiini aiheuttaa ototoksisen riskin, erityisesti kun sitä käytetään aminoglykosidien tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden kanssa.
  • ]Koevat antineoplastiset aineet[] mukaan lukien vinkristiini, vinblastiini ja bleomysiini on yhdistetty, vaikkakin harvinaisemmin kuin platinayhdisteet. Nämä aineet aiheuttavat tyypillisesti korkean taajuuden kuulon menetystä, joka voi palautua annoksen pienentämisen jälkeen.
  • ] Neomysiiniä sisältävät toksiset valmisteet [ voivat aiheuttaa kokkar-vaurion, jos tärykalvo on rei'itetty. Tympaniinin kalvon eheys on aina varmistettava ennen ototoksisten korvatippojen installaatiota.
  • Fosfodiesteraasi-5:n estäjät[] kuten sildenafiili ja tadalafiili ovat harvinaisia raportteja äkillisestä sensorineuraalista kuulon menetyksestä, mikä johtaa FDA-varoitukseen. Potilaita tulee neuvoa lopettamaan lääkityksen ja hakeutumaan välittömästi lääkärin hoitoon, jos he kokevat äkillistä kuulonmenetystä.
  • ]Edellä mainitun mukaisesti myös tiatsididiureettien [ suurilla annoksilla on todettu lievää kuulonmenetystä herkillä henkilöillä.

Ototoksisuuteen vaikuttavat riskitekijät

Annostus ja kesto

Suuremmat kumulatiiviset annokset, pitkäaikaiset hoitojaksot ja korkeat seerumin huippupitoisuudet lisäävät riskiä. aminoglykosidien osalta tavanomainen kerran päivässä annostelu vähentää ototoksisuutta verrattuna moniin vuorokausiannoksiin, koska se mahdollistaa lääkeaineettoman ajan, joka mahdollistaa karvasolujen palautumisen. Sisplatiinin kumulatiiviset annokset yli 300.400 mg/m2 lisäävät kuulonmenetysten ilmaantuvuutta voimakkaasti. Loop-diureeteilla riski on suurin, kun niitä annetaan nopeasti laskimoon suurilla annoksilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Monet ototoksiset lääkkeet eliminoidaan munuaisten. Heikentynyt munuaisten toiminta johtaa pitkään lääkealtistus, mikä nostaa riskiä sisäkorvavaurio. Tarkka seuranta lääkkeiden tasoja ja annosten mukauttaminen ovat kriittisiä potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus tai akuutti munuaisvaurio. Cockcroft-Gault yhtälö on käytettävä kreatiniinipuhdistuma ja ohjata annostusmukautuksia munuaisten selvitetty ototoksiinit.

Geneettinen herkkyys

Mitokondrio 12S rRNA-mutaatio m.1555A>G altistaa yksilöille aminoglykosidi- ototoksisuuteen jopa vakioannoksilla. Tämä mutaatio esiintyy noin 0,5..2%:ssa koko väestöstä, mutta on paljon yleisempää tietyissä etnisissä ryhmissä. Tämän mutaation testaamista suositellaan ennen aminoglykosidihoidon aloittamista potilailla, joilla on suvussa ollut kuulonmenetys tai suuri kantaja-aste. Muut lääkkeiden kuljettajiin ja antioksidanttien entsyymeihin vaikuttavat geneettiset muunnokset ovat tutkimuksen kohteena ja saattavat lopulta ohjata henkilökohtaista annostelua.

Samanaikainen melualtistus

Ototoksisia lääkkeitä käyttäviä potilaita on kehotettava välttämään huvi- ja kuulomelua, käyttämään kuulosuojausta työoloissa ja rajoittamaan altistumista henkilökohtaisille äänilaitteille suurilla määrillä.

Ikä ja aiempi kuulon menetys

Hyvin pienet lapset ja vanhukset ovat alttiimpia. Vastasyntyneet ovat epäkypsä munuaisten toiminta ja vähentynyt puhdistuma ototoksisia lääkkeitä, kun taas niiden kehittyvät kuulojärjestelmät ovat erityisen herkkiä loukkauksia. Vanhemmilla aikuisilla voi olla ikään liittyvä kuulon menetys, joka tekee heistä vähemmän sietävä lisäkontaktin vamma, ja presbycusis voi peittää varhaisen ototoksisia muutoksia audiometria.

Yhteisvaikutukset

Yhdistämällä kaksi tai useampia ototoksisia aineita merkittävästi lisää riskiä. Yhdistelmä aminoglykosidit ja loop diureetit, esimerkiksi tuottaa synergististä ototoksisuutta. Tietyt lääkkeet voivat myös muuttaa lääkkeiden aineenvaihduntaa tai erittymistä, potentioiva ototoksinen. Vankomysiini ja aminoglykosidit tulisi käyttää yhdessä vain silloin, kun se on ehdottoman välttämätöntä ja huolellinen seuranta sekä lääketasoja ja audiologista toimintaa.

Ennaltaehkäisystrategiat

Esihoidon arviointi

Kaikkien potilaiden, joille on suunniteltu ototoksisia lääkkeitä, on tehtävä audiometria lähtötilanteessa, erityisesti jos potilas on todennäköisesti saanut suuria kumulatiivisia annoksia. aminoglykosidien osalta geenitestit m.1555A>G-mutaation perusteella voivat tunnistaa suuren riskin yksilöitä. Kuulon menetys ja munuaisten toiminta on dokumentoitava.

Huolellinen annostelu ja seuranta

Käytä painoon perustuvaa tai alle käyrän alle -annostusta karboplatiinille ja sisplatiinille. Aminoglykosidin terapeuttinen lääkeseuranta, jossa mitataan minimi- ja huippupitoisuudet, auttaa säilyttämään tehon minimoimalla toksisuutta. Kerran vuorokaudessa annettava aminoglykosidiannos on suositeltavampi kuin monilla vuorokausiannoksilla. Loop-diureeteilla on käytettävä pienintä tehokasta annosta ja vältettävä nopeaa laskimonsisäisesti tapahtuvaa annostelua. Kun käytetään vankomysiiniä, on pidettävä minimipitoisuudet välillä 10..20 mcg/ml ja harkittava audiologista seurantaa pitkillä kursseilla.

Suoja-aineet

Useita yhdisteitä on tutkittu ototoksisuuden ehkäisemiseksi ilman, että lääkkeen tehoa olisi vähennetty. ]N-asetyylikysteiini[] ja natriumtiosulfaatti[] ovat osoittaneet lupausta eläinmalleissa ja joissakin kliinisissä tutkimuksissa. Natriumtiosulfaattia käytetään nyt lapsipotilailla, jotka saavat sisplatiinia paikalliseen hepatoblastomaan, jossa sen on osoitettu vähentävän kuulon menetystä vaarantamatta eloonjäämistä. Kasvainsuojaa koskevia huolenaiheita on kuitenkin tutkittu, kun sitä annetaan systeemisesti rajoittaa sen käyttöä muissa syöpätapauksissa. [D-metioniini[ ja ] on tutkittu, mutta niitä ei ole vielä vakioitu.

Vaihtoehtoinen lääkevalinta

Valitse mahdollisuuksien mukaan vähemmän ototoksisia vaihtoehtoja. Esimerkiksi fluorokinolonit voivat korvata aminoglykosidit monissa infektioissa. Hypertension hoitoon voidaan käyttää tiatsididiureettia suuren annoksen diureettien sijaan. Syövässä karboplatiini voidaan korvata sisplatiinilla, kun kuulon säilyminen on ensisijainen tavoite, vaikka tehoa on harkittava tapauskohtaisesti. Nivelreuman osalta voidaan harkita vaihtoehtoisia taudin kulkuun vaikuttavia reumalääkkeitä potilailla, jotka saavat tinnitusta suuriannoksisista salisylaateista.

Säännöllinen Audiologinen valvonta

Ototoksisia lääkkeitä käyttävien potilaiden tulisi suorittaa sarjaaudiometria, mukaan lukien hoidon lähtötaso, hoidon aikana ja sen jälkeen. Korkean taajuuden kuulon testaus jopa 12..16 kHz voi havaita varhaiset cochlear muutokset ennen kuin ne vaikuttavat puhetaajuuksiin. Jos merkittävä kynnysmuutos havaitaan . Jos merkittävä kynnysmuutos määritellään 20 dB:ksi tai suuremmaksi nousuksi millä tahansa taajuudella.Hoitavan ryhmän tulisi harkita annoksen pienentämistä, lääkkeiden korvaamista tai lopettamista, jos se on kliinisesti mahdollista. Automatisoituja ototoksisia seurantaprotokolikaatioita on saatavilla ja ne voivat virtaviivaistaa valvontaa vilkkaissa kliinisissä käytännöissä.

Ototoksisuuden hoito

Varhaista tunnustamista

Potilaita on neuvottava ilmoittamaan kaikki uudet-onset tinnitus, täyteläisyys korvissa, vaikeus ymmärtää puhetta, tai huimaus. Terveydenhuollon tarjoajien pitäisi toimia nopeasti, kun kuulon muutokset havaitaan. Validoitu kyselylomake, kuten Tinnitus Handicap Inventory voi auttaa määrittämään vaikutusta tinnitus elämänlaatuun.

Lääketieteelliset interventiot

Jos ototoksisuus tunnistetaan, ensimmäinen vaihe on lopettaa tai korvata loukkaavan aineen lääketieteellisessä valvonnassa. Korjaava ototoksisuus loop diureetit tai suuri annos asetyylisalisyylihappoa usein paranee muutamassa päivässä hoidon lopettamisen jälkeen. Irrotettava vaurio aminoglykosidien tai sisplatiinin vaatii sopeutumista ja kuntoutusta. Äkillinen sensoriineuraalinen kuulon menetys mahdollisesti liittyvät lääkitys, kortikosteroidit voidaan harkita suun tai silmänsisäiset reittiä, vaikka näyttöä ototoksinen äkillinen kuulon menetys on rajoitettu. Tinnitus hoito voi sisältää tervettä hoitoa, kognitiivisia käyttäytymisterapiaa, ja joissakin tapauksissa, lääkitys kuten trisykliset masennuslääkkeet tai bentsodiatsepiinit, vaikka nämä ovatkin off-merkkejä ja on käytettävä varo.

Kuulo Kuntoutus

  • Kuulemislaitteet[ . Modernit digitaaliset kuulolaitteet, joissa on suuntamikrofonit, melunvähentämisalgoritmit ja taajuuskohtainen vahvistin, voivat parantaa puheen ymmärtämistä potilaille, joilla on kuulovamma. Avoin kuulolaite on erityisen hyödyllinen potilaille, joilla on korkeataajuinen kuulonmenetys ja jotka säilyttävät hyvän matalataajuisen kuulon.
  • ]Korkea implantaatit . ... ..................................................................................................................................................................................................................................
  • Assistiiviset kuuntelulaitteet[ ... FM-järjestelmät, vahvistetut puhelimet, television kuuntelujärjestelmät ja hälytyslaitteet voivat parantaa viestintää tietyissä ympäristöissä. Nämä laitteet ovat erityisen hyödyllisiä meluisissa asetuksissa, kuten ravintoloissa tai ryhmäkokouksissa.
  • Audiologinen kuntoutus[ ... ......................................................................................................................................................................................................................................

Vestibulaarinen kuntoutus

Potilaat, joilla tasapaino ongelmia eteisvärinää huumeita voi hyötyä tasapainossa fysioterapia. Harjoitukset, jotka edistävät keskuskorvausta, kuten katse vakauttaminen ja tottumusharjoitukset, voivat vähentää huimausta ja kaatumisriskiä. Cawthorne-Cooksey harjoitukset ovat vakiintunut protokolla tasapainokuntoutukseen. Potilaat, joilla on molemminpuolinen tasapainossa uudelleenkoulutus ja kaatumisen ehkäisy.

Ennuste ja pitkän aikavälin tulokset

Ennuste riippuu lääkkeestä, annoksesta, kestosta ja potilastekijöistä. Korjaavilla ototoksisilla lääkkeillä, kuten loop-diureeteilla ja salisylaateilla, on yleensä erinomainen toipuminen, jos ne saadaan kiinni varhaisessa vaiheessa. Aminoglykosidin aiheuttama kuulonmenetys on usein pysyvää, vaikkakin joidenkin paraneminen ensimmäisten viikkojen aikana on mahdollista vähemmistöllä potilaista. Cisplatiinin ototoksisuus on lähes aina pysyvää ja voi jatkua hoidon päättymisen jälkeenkin johtuen viivästyneestä coklear-vauriosta. Sisplatiinilla hoidetuilla lapsilla on suuri riski elinikäiseen kuulon menetykseen, joka vaikuttaa kielen kehitykseen, akateemiseen suorituskykyyn ja sosiaaliseen toimintaan. Varhaisvaiheen hoito kuuloa apuvälineillä tai kokleaari-implanteilla voi lieventää näitä vaikutuksia.

Säännöllinen seuranta audiologian suositellaan useita vuosia sen jälkeen, kun ototoksinen altistuminen, erityisesti lasten syöpäelossa. Tinnitus voi jatkua vaikka kuulon menetys on vakaa; tinnitus hoito kognitiivisen käyttäytymisterapian ja äänihoito voi parantaa elämänlaatua. Potilaat, joilla on pysyvä kuulon menetys on arvioitava työkyvyttömyysetuuksia ja työpaikan majoitus tarpeen mukaan.

Kehittyvä tutkimus ja tulevaisuuden linjaukset

Jatkuvalla tutkimuksella pyritään tunnistamaan ototoksisuuden biomarkkereita, jotka voivat ennustaa vaurioita ennen kuin ne tulevat kliinisesti ilmi. Geneettinen seulonta herkkyysvarianteille voi tulla rutiiniksi, koska sekvensointikustannukset vähenevät. Otosuojalääkkeet, kuten ebeselen[[]]], glutationiperoksidaasimimeetit, ja [STAT3-estäjät[] ovat prekliinisissä ja varhaisessa kliinisessä vaiheessa. Lisäksi eläinmalleissa tutkitaan geeniterapiaa, jolla edistetään karvasolujen uudistumista käyttäen AAV-vektoreja transkriptiotekijöiden, kuten Atoh1:n, tuottamiseksi, vaikka ihmisten sovellukset ovat vielä vuosien päässä.

Kliinisissä tutkimuksissa arvioidaan edelleen natriumtiosulfaattin tehoa eri kasvaintyypeissä sekä penikillamiini[] vitamiini E] aminoglykosidiototoksisuuteen. Amerikan Otolaryngologian akatemia.Pää- ja kaukkikirurgia ja American Speech-Language-Hearing Association ovat julkaisseet säännöllisesti päivitettävät ototoksisen hoidon kliinistä käytäntöä koskevat ohjeet. Tutkittavat aineet, kuten KENA-004 ja .ORC-13661[].

Päätelmä

Lääkityksen aiheuttama kuulon menetys ja tinnitus ovat merkittäviä, usein ehkäistäviä syitä kuulovamman, joka vaikuttaa potilaiden koko eliniän. Tietoisuus keskuudessa määrääjät ja potilaat on ensimmäinen puolustuslinja. Base-lähtötason audiologia, huolellinen annoksen hallinta, lääketurvatoiminta, ja rutiiniseuranta, esiintyvyys ja vakavuus ototoksisuuden voidaan vähentää. Niille, jotka kokevat pysyviä vaurioita, moderni kuulokuntoutus tarjoaa huomattavaa parannusta viestinnän ja elämänlaadun. Kuten tutkimus edelleen, parempi ennustava työkaluja ja suojaavat hoidot edelleen minimoida näiden keskeisten lääkkeiden vaikutuksia kuulon terveyteen. Klinikoiden pitäisi pysyä valppaana, neuvoa potilaita ennakoivasti, ja tehdä yhteistyötä audiologien kanssa varmistaa optimaalisia tuloksia.

Lisäresurssit