Diabetesta koskevan maailmanlaajuisen taakan ymmärtäminen

Diabetes mellitus on edelleen yksi 2000-luvun kiireellisimmistä kansanterveyshaasteista. Mukaan World Health Organization[], arvioitu 422 miljoonaa ihmistä maailmassa elää diabetes, ja tila johtaa suoraan yli 1,5 miljoonaa kuolemaa vuosittain. Sairaus on ominaista krooninen hyperglykemia, joka johtuu vioista insuliinin erityksen, insuliinin toiminnan, tai molemmat. Tämä perusero on voimakas tutkimus regeneratiivinen lääketiede kohti kestävää, fysiologista palautumista insuliinin elimistön . Vaikka nykyinen hoitostrategiat . ... sisältäen eksogeenisen insuliinin, suun hypoglykeemiset aineet, ja elämäntapa interventiot .

Regeneratiivisen lääketieteen perusteet

Regeneratiiviseen lääketieteen kattaa laajan valikoiman tieteellisiä strategioita suunniteltu korvaamaan, korjata, tai uudistaa vaurioituneita kudoksia ja elimiä. Sen ydinpilareita ovat kantasolubiologia, kudostekniikka, biomateria, ja geenin editointi. National Institutes of Health [ määrittelee regeneratiivisen lääketieteen[[]]] muuntava lähestymistapa, joka . pyrkii löytämään tapoja kannustaa kehon parantua itsestään, kun se ei voi tehdä sitä yksinään..................................................................................................................................................

Nykyiset rajoitukset tavanomaiseen diabeteshoitoon

Huolimatta vuosikymmenien edistymisestä insuliinivalmisteissa, glukoosin seurannassa ja annosteluteknologioissa tavanomainen hoito ei ole läheskään ihanteellista. T1D-potilaiden on jatkuvasti kalibroitava insuliiniannokset ruokailua, fyysistä aktiivisuutta ja stressiä vastaan. Vaikka insuliinin tehohoito, verensokerin vaihtelu on yleistä, ja pitkäaikaiset riskit mikrovaskulaarisille ja makrovaskulaarisille komplikaatioille ovat edelleen olemassa. T2D-potilailla progressiivinen beetasolujen vajaatoiminta tarkoittaa usein sitä, että suun kautta annettavat lääkkeet menettävät tehonsa ajan mittaan ja monet potilaat lopulta tarvitsevat insuliinia. Islet-siirto, vaikka se pystyy palauttamaan endogeenisen insuliinin erityksen valikoiduille T1D-potilaille, rajoittaa elinpulaa, eliniän immunosuppression tarvetta ja siirteen toiminnan menetystä vuosien kuluessa.

Kantasolu lähestyy luomaan Beta soluja

Pluripotenttiset kantasolut

Ihmisalkion kantasolut (hepsy) ja indusoidut pluripotentit kantasolut (IPK) edustavat monipuolisimpia lähtöaineita insuliinintuotantosolujen tuottamiseen. Kahden viime vuosikymmenen aikana tutkijat ovat jalostaneet monivaiheisia erilaistumisprotokollia, jotka uudelleenkapitoivat haiman alkion kehitystä. Maamerkkitutkimukset, kuten ]]Rezania et al. (2014)] -tutkimus, osoittivat, että kantasoluista johdetut beetasolut ([]]SC-beetasolut [[[[]]] -solut voivat osoittaa glukoosistimuloitua insuliinin eritystä in vitro ja käänteisdieettiä immunodefiikiaaaleissa hiirissä. Tuoreemmat työt ovat siirtyneet kohti näiden solujen valmistusta nykyisissä hyvän tuotantomenetelmissä (cGMP) ihmisillä.

Ohjatut eriyttämisprotokollat

Perusprotokolla tuottaa SC-beeta-soluja tyypillisesti seuraa useita vaiheita: lopullinen endoderm, primitiivinen suolistoputki, taka-endegut, haiman endoderm, endoderm, endokriinisen kantaisä, ja lopulta epäkypsiä beetasoluja. Viimeaikaiset parannukset sisältävät modulaatio Wnt, FGF, Hedgehog, ja Notch signaalin reitit, sekä lisäämällä pieniä molekyylejä, jotka nopeuttavat toiminnallista kypsymistä. Solut tuottavat tänään ovat paljon enemmän glukoosi-responsiivinen kuin ne, jotka on tuotettu vuosikymmen sitten, mutta ne edelleen muistuttavat sikiö beetasoluja joissakin molekyylien allekirjoituksia. Täysi aikuisen kaltainen toiminnallisuus . mukaan lukien vankka ensimmäisen vaiheen insuliinin vapautuminen ja asianmukainen glukagonin suppressio . Tutkijat ovat myös tutkia kolmiulotteisia kulttuurijärjestelmiä (pancreat organolidit), jotka mahdollistavat solujen itseorganisations ja kehittää kypsempi onlet-arkkitehtuuri.

Inducted Pluripotenttien kantasolujen

iPTK tarjoaa teoreettisen edun potilaskohtainen hoito: potilas . Oma somaattiset solut voidaan ohjelmoida uudelleen pluripotenttinen tila, eriytetään beetasoluja, ja siirtää takaisin ilman riskiä immuuni hyljintä. Kuitenkin, kustannukset ja monimutkaisuus valmistus yksilöllisten solutuotteiden estää skaalautuvuutta. Lisäksi uudelleenohjelmointi voi ottaa käyttöön geneettisiä ja epigeneettiset poikkeavuudet. Käytännöllinen polku voi sisältää rakentaa pankkeja iPTK-linjat, jotka kattavat yhteisiä ihmisen leukosyyttiantigeeni (HLA) haplotyypit, jotta vastaanottajat voidaan sovittaa vähentää . mutta ei poistaa . Useita bioteknologian yrityksiä ja akateemisia yhteenliittymiä ovat aktiivisesti rakentaa tällaisia pankkeja kliiniseen käyttöön.

Elinsiirto ja immuunijärjestelmän suojelu

Vaikka sc-beetasolujen lähde olisi luotettava, immuunin hylkimisreaktion estäminen on edelleen valtava este. Allogeenisten solujen (jotka on johdettu heskeptisistä sytosteroleista tai luovuttajan vastaavista iPSC-soluista) vastaanottajat vaativat immunosuppressiivisia lääkkeitä, jotka kantavat omia riskejään. Kaksi rinnakkaista strategiaa on toteutettu: [] immuunieristyslaitteet[]] ja ] immuuniverisuonit[]. Makrokapselointilaitteet, kuten ViaCyte (joka on nyt yhdistetty Vertexiin), kotisolut puoliläpäisevässä kalvossa, jotka mahdollistavat glukoosin ja insuliinin ristin käytön immuunisolujen estossa.

Gene-editointi ja Beta-Cell-regenerointi

CRISPR-perusratkaisut diabetesta varten

CRISPR-Cas9:n ja siihen liittyvien geenieditointityökalujen käyttöönotto on avannut uusia mahdollisuuksia diabeteksen hoitoon geneettisellä tasolla. T1D:ssä tutkimusryhmät tutkivat sellaisten editoitujen kantasolujen käyttöä, jotka ovat ...hypoimmuniteettia. ... ... .........................................................................................................................................................................................

Geneettisten virheiden korjaaminen monogeenisessa diabetes

Harvinaiset monogeenisen diabeteksen muodot, kuten mutaatiot ] GCK], ]KCNJ11], tai [HNF1A[[]]]], voidaan korjata potilaan omissa soluissa, joissa käytetään tarkkaa geenien muokkausta. Korjattuja soluja voidaan sitten laajentaa ja siirtää autologisesti. Vaikka tämä lähestymistapa on kaukana laajasta soveltamisesta T1D:hen tai T2D:hen, se korostaa regeneratiivisen lääketieteen potentiaalia puuttua joidenkin diabeteksen muotojen geneettiseen syyhyn.

Endogeenisen regeneraation stimulointi

Erilainen regeneraatiostrategia on saada potilasta käyttämään omaa haimaa beetasolujen regenerointiin in situ[]. Toisin kuin jotkut alemmat selkärankaiset, aikuiset nisäkkäät säilyttävät rajallisen kapasiteetin beetasolujen replikaatioon. Pienet molekyylit, kasvutekijät ja transkriptiotekijät (esim. NGN3, PDX1, MAKH) on tutkittu, jotta ne pystyisivät muuntamaan eksokriini- tai kanavasolut beetasoluiksi. -transdiversaation käsite on kuitenkin osoittautunut eläinmalleissa toimivaksi, kestäväksi ja turvalliseksi. Yksi huolenaihe on riski, että alfasolut tai muut haimasolutyypit muuntuvat beetasoluiksi geeniterapialla tai lääkecocktails-menetelmällä.

Kliininen kehitys ja sääntelyväylät

Aktiiviset kliiniset tutkimukset

Vertex VX-880 -tutkimuksen lisäksi muita merkittäviä ehdokkaita ovat PEC-Direct (ViaCyte) ja PEC-Encap -laitteet, jotka ovat osoittaneet c-peptidituotantoa potilailla. PEC-Direct -laite mahdollistaa suoran verisuonituksen, mutta vaatii immunosuppressiota, kun taas PEC-Encap -laite pyrkii immuunieristykseen. Uusi sukupolvi sisältää happi-informaatiokalvoja solujen elinkelpoisuuden parantamiseksi. Muut tutkimukset ovat tutkineet kantasoluista johdettujen kantasolujen toimittamista vaskulaaristen telineiden kautta, kuten βAir-bio-articial haiman kehitetty Miamin yliopistossa. Mukaan ClinicalTrials.gov, yli 30 tutkimusta liittyvät .

Sääntelyn ja tuotannon haasteet

Siirtyminen penkiltä sänkyyn regeneratiivisessa lääketieteessä vaatii tiukoista sääntelyrajoista selviämistä. Kantasoluista johdetut tuotteet luokitellaan biologisiksi lääkkeiksi tai pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviksi lääkkeiksi useimmissa lainkäyttöalueilla. Kehittäjien on osoitettava tuotteiden johdonmukaisuus, teho, steriiliys ja vakaus eri erissä. Eriyttäminen on monimutkaista, johon liittyy kymmeniä kasvutekijöitä, ja pienet vaihtelut voivat muuttaa lopullista solun kohtaloa. Suljetut, automatisoidut bioreaktoriset järjestelmät ja yksisoluisiin transkriptioihin perustuvat laadunvalvonta-analyysit on integroitu varmistamaan uusittavuus. Tuotteiden kustannukset ovat edelleen korkeat, mutta oppimiskäyrät ja mittakaavaedut ovat odotettavissa alentamaan hintoja tuotantomäärien kasvaessa. Korvausmallit ovat kehittymässä; yhden aikaisen paraavan solun hoito voi johtaa korkeaa korkeampia hintoja mutta tarjota pitkän aikavälin säästöjä vuosien aikana.

Eettiset näkökohdat ja potilaan saatavuus

Regeneratiiviset lääkkeet diabetekseen herättävät useita eettisiä kysymyksiä. Vaikka herescojen käyttö on nyt yleisesti hyväksytty säänneltyjen ohjeiden mukaisesti, se on edelleen kiistanalainen joillakin alueilla. iPSK:t välttävät alkion lähdeongelman, mutta vaativat silti huolellista suostumusta ja tietojen antamista luovuttajista peräisin oleville uudelleenohjelmoiduille soluille. Pitkän aikavälin riskit teratooman muodostumisesta pluripotenttisista soluissa, vaikkakin se on minimoitu tiukan puhdistuksen avulla, ei voida kokonaan poistaa . Immuuneja levittävien solujen, joita on muokattu hylkimisen estämiseksi, on teoriassa mahdollista välttää immuunikontrollointi ja sen leviämisen estäminen; anturit ja itsemurhageenit on yhdistetty turvallisuusvaihteistoiksi, teknologian siirto ja valmistuskumppanuudet sen varmistamiseksi, että uudelleengeneratiiviset hoidot saavuttavat maailmanlaajuisen diabetesyhteisön, joka sisältää monia potilaita pienissä ja keskituloisissa maissa.

Tulevaisuuden ohjeet: Yhdistämällä regeneratiiviset ja immunomodulatoriset strategiat

T1D:n lopullinen ratkaisu voi olla yhdistelmänä, joka palauttaa samanaikaisesti beetasolumassan ja pysäyttää taustalla olevan autoimmuunihyökkäyksen. Tähän voi liittyä yksi hypoimmuunikantasoluista peräisin olevien beetasolujen infuusio tai beetasoluvalmisteella hoidettava peräkkäinen hoito, jota seuraa lyhyt immunomoduloiva aine (esim. pieniannoksiset CD3-monoklonaaliset vasta-aineet kuten teplitsumabi, jonka on osoitettu hidastavan T1D:n etenemistä). T2D:n osalta regeneroiva lääke voi täydentää olemassa olevia hoitoja täydentämällä beetasoluja, jotka ovat menettäneet metabolisen stressin. In vivo -reformaation kehittyminen voisi lopulta tarjota ei-invasiivisen vaihtoehdon: yksinkertaisen injektion, joka aktivoi haiman latentin regeneraatiokyvyn. Tutkijat tutkivat myös suoliston mikrobiomeen, vuorokausirytmiin ja sensenttisoluihin (i-inointerferenssiin liittyvä beeta-solun vajaatoiminta) regeneraation strategioina.

Päätelmä

Regeneratiivisella lääketieteen on mahdollisuus muuttaa diabeteksen hoito alkaen eliniän oireiden hallinta kestävä ennallistaminen fysiologinen insuliinin erityksen. Kantasolubiologia, kudosten suunnittelu, ja geenin editointi ovat edenneet teoriasta varhaiseen ihmiskokeet, antaa konkreettisia todisteita siitä, että regeneroiva hoito on toteutettavissa. Haasteet ovat edelleen . immuuni hylkimistä, solujen kypsyminen, valmistusaste, ja tasapuolinen pääsy . Mutta kehityspolku on kiistämättä lupaava. Kun jatkuva investointi perus- ja käännöstutkimukseen, yhdistettynä harkittu sääntely- ja eettiset puitteet, regeneroiva lääke voisi muuttaa maisemaa diabetes hoito miljoonille potilaille ympäri maailmaa. Matka laboratorioinnovaatioista kliiniseen todellisuuteen on pitkä, mutta kohde on nyt näkyvissä näköpiirissä.