Maitohappoasidoosin ja sen yhteyden ymmärtäminen metformiiniin

Metformiini on edelleen ensimmäisen linjan lääkehoidon kulmakivi tyypin 2 diabeteksessa, joka on arvostettu sen vahvan glukoosipitoisuutta alentavan vaikutuksen, painoneutralisaation, matalan hypoglykemian luontaisen riskin ja uuden sydän- ja verisuonitautien sekä munuaisten suojaamisen kannalta. Harvinaisen mutta vakavan haittavaikutuksen.Maksimaalinen asidoosi. Se aiheuttaa pitkän varjon sen muutoin suotuisan turvallisuusprofiilin yli. Maitohappoasidoosi ilmenee, kun laktaattia kertyy verenkiertoon nopeudella, joka ylittää kehon puskurikapasiteetin, ajaa systeemisen pH:n vaarallisen alhaiselle tasolle. Vaikka metformiiniin liittyvän maitohappoasidoosin (MALA) esiintyvyys on huomattavan alhainen, sen kuolleisuus on alle 10 tapausta 100 000 potilasvuotta kohti on yli 30%, ja joidenkin sarjaraporttien määrä lähestyy 50%. Tämä selvä tosiasia korostaa varhaisen tunnustamisen kriittistä merkitystä. Terveydenhuollon tarjoajien ja potilaiden on kyettävä tunnistamaan oireiden konstellaation, jotka hänen aaltestry - uhkaavan metabolanssin.

Maitohappoasidoosin patofysiologia

Maitohappo on normaali lopputuote anaerobisen glykolyysin, joka syntyy, kun solut muuntavat glukoosin pyruvaatti ja sitten, olosuhteissa rajoitettu happi, vähentää pyruvaatti laktaatti. Terveissä olosuhteissa, laktaatti poistuu tehokkaasti maksan (noin 70%) ja vähemmässä määrin, munuaiset (noin 30%). Kun tuotanto ylittää pyruvaatti, asidoosi kehittyy. Maitohappoasidoosi on klassisesti jaettu kahteen laajaan luokkaan, koska läsnä tai puuttuu kudos hypoksia:

  • Tyyppi A maitohappoasidoosi[] . Kudos happivaje pakottaa solut turvautumaan anaerobiseen aineenvaihduntaan, mikä aiheuttaa massiivinen laktaattia vapautuminen.
  • Tyyppi B maitohappoasidoosi[ . Etiologioita ovat mitokondriotoksiinit, tietyt maligniteetit (esim. lymfooma, leukemia), maksan vajaatoiminta, synnynnäiset aineenvaihduntahäiriöt sekä lääkkeet kuten metformiini, linetsolidi, propofoli ja nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät.

Metformiini aiheuttaa tyypin B maitohappoasidoosia hyvin kuvatun mekanismin kautta: se estää palautuvasti elektronin kuljetusketjun mitokondriokompleksia I, mikä vähentää maksan glukoneogeneesiä ja heikentää maksan kykyä kirkastaa laktaattia. Tämä vaikutus on kliinisesti merkityksetön potilailla, joilla on normaali maksan ja munuaisten toiminta. Kuitenkin, kun altistavia tekijöitä esiintyy. Erityisesti munuaisten vajaatoiminta. Metformiini kertyy myrkyllisille tasoille, vahvistaa sen estovaikutusta mitokondrioiden hengitystä ja kallistaa tasapainon kohti laktaattien kertymistä. On tärkeää huomata, että MALAa ei juuri koskaan havaita potilailla, joilla on säilynyt munuaistoiminta eikä muita riskitekijöitä.

Epidemiologia ja ilmaantuvuus

Laajat havainnoivat tutkimukset ja meta-analyysit kertovat johdonmukaisesti, että maitohappoasidoosin esiintyvyys metformiinin käyttäjillä ei ole merkittävästi suurempi kuin muiden glukoosipitoisuutta alentavien aineiden käyttäjillä, edellyttäen että vasta-aiheita noudatetaan. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ja Euroopan lääkevirasto (EMA) tunnustavat noin 3 1055 tapausta 100 000 potilasvuotta kohti. Kuitenkin, kun maitohappoasidoosia esiintyy, se voi olla vakava, ja kuolleisuus on 30 . Koska oireet ovat päällekkäisiä monien yleisten ehtojen kanssa, diagnoosi on mahdollista. Vuoden 2018 järjestelmällinen tarkastelu Diabetes- ja ITS-kompliktioiden osalta [[], tämä tilastotieto vahvistaa MALA-tapausten määrää.

Metformiiniin liittyvän maitohappoasidoosin oireiden tunnistaminen

Maitohappoasidoosin varhaiset oireet ovat usein epäspesifisiä ja niitä voidaan luulla influenssaksi, gastroenteriittiksi tai diabeettiseksi ketoasidoosiksi (DKA). Terveydenhuollon käyttäjillä on oltava korkea epäilysluku, kun metformiinilla hoidettu potilas esiintyy jonkin seuraavan yhdistelmän kanssa.

Varhaiset ja hienovaraiset merkit

  • Heikkous ja väsymys[ . Potilaat kuvaavat usein ylivoimaista, etenevää väsymystä, joka ei parane levossa. Tämä voi olla varhaisin indikaattori ja usein hylätään osana "diabetes burnout" tai vähäinen virussairaus. väsymys maitohappoasidoosi on tyypillisesti syvällisempää ja lepäävämpää.
  • Muscle kipu ja kouristukset[ . Selittämättömät lihaskipuja, erityisesti reisien ja vasikoiden, voi viestiä kertyy laktaattia. Jotkut potilaat raportoivat yleistynyt särky samanlainen kuin vaikea virusoireyhtymä. Kipu voi olla suhteeton viimeaikaiseen fyysiseen toimintaan.
  • Gastrointestinaalinen epämukava olo . Pahoinvointi, oksentelu, anoreksia ja hajaantunut vatsakipu ovat yleisiä. Jälleen nämä päällekkäisyydet metformiinin tunnettujen GI-vaikutusten kanssa ovat voimakkaampia, pysyviä ja usein niihin liittyy muita systeemisiä oireita. Oksentelu voi olla riittävän vakava aiheuttaakseen nestehukkaa, heikentää munuaisten toimintaa.
  • Haava ja huonovointisuus[ . Epäspesifinen sairauden tunne, joka voi edeltää hälyttävämpiä piirteitä. Potilaat voivat kuvailla "raskas pää" tai keskittymisvaikeuksia.

Edistyvät ja vakavat indikaattorit

  • Tachypnea ja hengitysvaikeudet[ . Yksi vaikeista metabolisen asidoosin ilmeisistä oireista on Kussmaul hengitys: syvä, nopea ja työläs hengitys, kun keho yrittää puhaltaa hiilidioksidia kompensoimaan matalaa pH:ta. Jokainen metformiinipotilas, joka kehittää selittämätöntä hyperventilaatiota, vaatii välitöntä arviointia. Hyödyllinen kliininen helmi: jos metformiinipotilas esiintyy suhteeton hengitysvaikeuksia[[ ilman selkeää keuhkopatologiaa, epäilty maitohappoasidoosi ja tarkistaa laskimolaktaattitaso välittömästi.
  • Muuttunut psyykkinen tila[ . ... Sekavuus, uneliaisuus, tokkuraisuus tai kooma voi kehittyä asidoosin pahentuessa. Tämä johtuu sekä suorasta neuronaalisesta masennuksesta että aivoasidoosista. Alkaaminen voi olla salakavalaa, mutta kun tietoisuus on masentunut, tila on usein edennyt.
  • Hengenahdistus ja sydämen epävakaus ... Vaikea asidoosi lamaa sydänlihaksen supistuvuutta ja aiheuttaa perifeeristä vasodilaatiota, johtaa hypotensioon, takykardiaan ja mahdollisesti shokkiin. EKG-muutokset (esim. QRS:n laajeneminen, eteisvärinä, kammioperäiset rytmihäiriöt) voivat esiintyä.
  • Hypotermia[ . Kylmä, nihkeä iho, jossa on alhainen ruumiinlämpö, voi olla läsnä, vaikka kuumetta voi esiintyä myös, jos infektio on laukaista. Vaikeissa tapauksissa, sisälämpötila voi laskea alle 35 °C (95 °F).

Eroaminen muista ehdoista

Maitohappoasidoosi voi jäljitellä useita hätätilanteita. Alla olevassa taulukossa esitetään tärkeimmät erottuvat ominaisuudet.

Hypoglykemia

Nopea hikoilu, sydämentykytys, vapina, ja neuroglykopenia oireita (sekundaatio, kouristuskohtaukset), jotka häviävät nopeasti glukoosin. Maitohappoasidoosi etenee hitaammin eikä vastaa glukoosi. Veren glukoosin mittaus on välttämätöntä kaikissa psyykkisen tilan muutokset, mutta ei sulje pois maitohappoasidoosi.

Diabeettinen Ketoasidoosi (DKA)

Tyypillisesti tyypin 1 diabeteksessa esiintyy hyperglykemiaa, ketonuriaa ja korkea anionivaje metabolinen asidoosi ketoaineiden kanssa. Maitohappoasidoosi voi olla samanaikaisesti (kaksoishappoasidoosi). Tarkista seerumin ketoaineet ja laktaatti samanaikaisesti. Sekoitettu kuva ei ole harvinainen, erityisesti potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, joka kehittyy akuutti sairaus.

Sepsis

Kuume, infektion merkkejä, kohonnut valkosolujen määrä ja usein laktaattiarvojen nousu, mutta ensisijainen syy on infektio. Jos metformiinille kehittyy sepsis, heille voi kehittyä tyypin A maitohappoasidoosi hypoperfuusiosta, ei välttämättä MALA. Kuitenkin, metformiini on pidettävä. Erottaminen kaksi vaatii kliinistä arviointia; korkea laktaattia kun sepsis ei estä MALA on myötävaikuttava tekijä.

Aivohalvaus

Fokus neurologiset puutteet ja kuvantaminen ovat diagnostisia. Muuttunut psyykkinen tila asidoosi ilman polttopisteitä aiheuttaa metabolinen. Kuitenkin, aivohalvaus voi olla samanaikaisesti maitohappoasidoosi, erityisesti iäkkäillä potilailla verisuonisairaus.

Riskitekijät, jotka saostavat maitohappoasidoosia metformiinikäyttäjillä

Riskin ymmärtäminen on tärkeää ennaltaehkäisyn kannalta. Yleinen lanka on mikä tahansa ehto, joka vähentää laktaattipuhdistumaa tai lisää laktaattituotantoa.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaiset aiheuttavat noin 30% laktaattipuhdistumasta ja mikä tärkeintä, metformiinin erittymisestä. Metformiini erittyy muuttumattomana virtsaan, joten kaikki glomerulusten suodatusnopeuden (GFR) väheneminen johtaa lääkeaineen kertymiseen[. FDA:n ja American Diabetes Association:n (ADA) nykyiset ohjeet antavat suosituksen munuaisten toiminnan arvioimiseksi ennen metformiinin aloittamista ja vähintään vuosittain sen jälkeen. Lääke on vasta-aiheinen, jos eGFR laskee alle 30 ml/min/1,73 m2. Sitä ei myöskään yleensä aloiteta, kun eGFR:n määrä on 30...45 ml/min/1.73 m2, ja annoksen pienentäminen on tarpeen tällä alueella. Akuutti munuaisvaurio (AKI) nestehukasta, kontrastiväristä, nefrotoksisista lääkkeistä tai leikkauksesta on MALA:n yleinen syy.

Maksasairaus

Maksan toiminta on tutkittava kenellä tahansa potilaalla, jolla on selittämätön maksaentsyymiarvojen nousu tai tunnettu maksasairaus.

Alkoholin aineenvaihdunta tuottaa asetaldehydiä ja vähentää maksan NAD+/NADH-suhdetta, siirtäen redoksaalisen tasapainon kohti laktaattituotantoa. Kroonisilla alkoholisteilla on usein maksavaurioita, huonoa ravitsemusta ja elektrolyyttihäiriöitä. Kaikki riskitekijät. FDA-merkintä varoittaa alkoholin käyttöä metformiinihoitoa saaneilla potilailla, erityisesti ahmimalla juomista. Potilaita tulisi neuvoa rajoittamaan alkoholin saanti kohtuulliselle tasolle (enintään yksi juoma päivässä naisilla, kaksi miehillä) ja välttämään raskasta eposodista juomista.

Ikä ja nestehukka

Ikääntyneet aikuiset ovat usein pienempi lihasmassa, vähentynyt munuaisten reservi, ja polyfarmaktiikka. Kuivuminen mistä tahansa syystä. Muut sairaudet, diureetit, kuuma sää .Voi nopeasti vähentää GFR ja laukaista metformiinin kertymistä. Huolellinen tarkastelu lääkkeiden ja nesteytys tila on tärkeää iäkkäillä potilailla. Riski MALA vanhemmilla aikuisilla on vahvistettu suurempi esiintyvyys kroonista munuaistautia ja muiden lääkkeiden käyttö, jotka vaikuttavat munuaisten toimintaan.

Akuutti lääketieteellinen tai kirurgisen stressi

Merkittävä sairaus (sepsis, sydäninfarkti, sydämen vajaatoiminta, keuhkoembolia) tai leikkaus voivat lisätä laktaattituotantoa kudosten hypoperfuusion ja iskemia. Näissä olosuhteissa metformiini on väliaikaisesti keskeytettävä. Klassinen suositus on pitää metformiinia leikkauksen ajan 48 tuntia oraalisen oton aloittamisen ja vakaan munuaistoiminnan. Sama periaate pätee kaikkiin akuuttiin sairauteen, joka vaarantaa verenkiertoa tai elinten perfuusio.

Radiokontrastitutkimukset

Laskimoon annettu jodia sisältävä varjoaine voi aiheuttaa kontrastin aiheuttamaa nefropatiaa, erityisesti potilailla, joilla on ennestään munuaisten vajaatoiminta. Ohjeet suosittelevat metformiinin käytön lopettamista varjoaineannoksen antamisen yhteydessä tai sitä ennen, munuaisten toiminnan tarkistamista 48 tuntia myöhemmin ja uudelleen aloittamista vain, jos GFR on vakaa.

Ennaltaehkäisy: ennakoiva lähestymistapa

Munuaisten toiminnan seuranta

Tärkein yksittäinen ennaltaehkäisevä toimenpide on .Sopiva potilasvalinta ja jatkuva seuranta[. ADA suosittelee seerumin kreatiniinin ja eGFR:n tarkistamista lähtötilanteessa, sitten vähintään kerran vuodessa kaikilla potilailla. Ne, joilla on eGFR 30. . 45 ml/min/1.73 m2 vaativat uudelleentarkastelun 3.06 kuukauden välein. Jos eGFR laskee alle 30, metformiinihoito on lopetettava. Lisäksi akuutin sairauden aikana munuaisten toiminta on arvioitava uudelleen ennen lääkityksen jatkamista.

Annosohjeet

Metformiini aloitetaan pienellä annoksella (500 mg kerran tai kahdesti vuorokaudessa) ja annosta titrataan vähitellen ruoansulatuskanavan haittavaikutusten minimoimiseksi. Lievässä munuaisten vajaatoiminnassa (eGFR 45...60) suurin annos ei saa ylittää 1000 mg/vrk. Munuaisten vajaatoiminta vähentää hoito- ikkunaa ja suuremmat annokset lisäävät merkittävästi kumuloitumisen riskiä. Laajennettu lääkemuoto saattaa tarjota vakaampaa farmakokinetiikkaa, mutta ei poista riskiä.

Potilaskoulutus

Potilaat ja hoitajat pitäisi saada selkeät ohjeet siitä, mitkä oireet vaativat kiireellistä huomiota. Selitä, että [ selittämätön hengenahdistus, vaikea väsymys tai lihaskipu[] voisi merkki vaarallinen tila. Tarjoa kirjallinen tarkistuslista. Korostaa merkitystä pysyä nesteytetyn, erityisesti sairauden tai kuuman sään. Ohje heitä tilapäisesti lopettaa metformiini, jos he kokevat oksentelua, ripulia, tai kuume, joka rajoittaa nesteen saantia, ja ottaa yhteyttä terveydenhuollon tarjoaja. "sairaan päivän suunnitelma" olisi osa jokaisen potilaan diabetes hallinta strategia.

Lääkeaineiden yhteisvaikutustietoisuus

Tietyt lääkkeet voivat lisätä metformiinin kertymistä tai heikentää munuaistoimintaa: simetidiini, topiramaatti, tsonisamidi, diureetit, ACE: n estäjät/ arbeetit (erityisesti jos ne aiheuttavat kreatiniinin nousua) ja tulehduskipulääkkeet. Säännöllinen lääkitys täsmää. Kroonista tulehduskipulääkitystä tarvitsevilla potilailla on harkittava vaihtoehtoja tai käytettävä pienintä tehokasta annosta ja seurattava tarkasti munuaisten toimintaa.

Milloin haet välitöntä lääketieteellistä huomiota

Jos potilaalle kehittyy metformiini , hänelle kehittyy nopea hengitys, äkillinen sekavuus, vakava heikkous tai tajunnan muutos[, on arvioitava emergently. Lisäksi kliinisen tilan huononeminen sairauden aikana on aloitettava matala kynnys päivystyspoliklinikalle. Oksentelun ja ripulin yhdistelmä, johon liittyy kyvyttömyys ylläpitää suun nesteytystä, on erityinen punainen lippu.

Diagnostinen vahvistus

Sairaalassa diagnoosi vahvistetaan mittaamalla ]valtimo- tai laskimoveren laktaatti[] (taso > 5 mmol/l, johon liittyy asidoosi, pH < 7,35, sopii maitohappoasidoosin kriteerit). Valtimoveren kaasu (ABG) osoittaa suurta anionivajetta metabolisen asidoosin.Elektrolyyttejä, munuaisten toimintaa, maksaentsyymejä ja seerumin ketoneja on tarkistettava, jotta voidaan sulkea pois muut syyt. EKG ja rintakehän röntgen ovat hyödyllisiä laukaisevien tai komplikaatioiden tunnistamiseksi. Perusteellinen historia keskittyy viimeaikaiseen sairauteen, lääkityksen hoitoon ja mahdollisiin vasta- aiheisiin on välttämätön.

Välittömät hallinnointitoimet

  1. [[LLT:0]] Jatka metformiinin käyttöä välittömästi.[[LLT:1]]
  2. Tuki hengitystiet, hengitys ja verenkierto.[ Lisähappea voi olla tarpeen; intubaatio ja mekaaninen ilmanvaihto, jos hengitysvajaus on välitön tai tajunnan on vakavasti masentunut.
  3. Suonensisäiset nesteet[ (normaali suolaliuos) korjata hypovolemia ja parantaa kudosperfuusio. Varo bikarbonaatti hoito. Sen rooli on kiistanalainen, mutta se voidaan katsoa, jos pH < 7.15 huolimatta riittävä neste elvytys. Yli-ikääntynyt bikarbonaatti voi aiheuttaa paradoksaalista solunsisäisen asidoosin ja hypernatremia.
  4. Hemodialyysi on lopullinen hoito vaikean metformiinin kertymisen. Se poistaa metformiinin ja korjaa asidoosin nopeasti. Extracororeal Hoidot Myrkytyksen (EXTRIP) työryhmä suosittelee dialyysi MALA, erityisesti laktaatti > 20 mmol/l, pH < 7,0 tai ei parane tukihoidon. Varhaiset nefrologian konsultointi on indikoitu.
  5. Tunnista ja hoida taustalla olevat lähteet[] (esim. antibiootit sepsiksen hoitoon, revaskularisaatio sydäninfarktin hoitoon, lähteen hallinta vatsansisäisen patologian osalta).

Ennuste riippuu asidoosin vakavuudesta, hoidon nopeudesta ja samanaikaisten sairauksien esiintymisestä. Nopea diagnoosi ja aggressiivinen hoito, mukaan lukien oikea-aikainen dialyysi, elossaolon voi parantaa.

Päätelmä

Maitohappoasidoosi metformiinin käyttäjillä on harvinainen mutta sillä on suuri kuolleisuus. Ennaltaehkäisyn ja eloonjäämisen kulmakivi on oireiden tunnistaminen.[] Terveydenhuollon tarjoajien on koulutettava potilaita varoituksista.erityisesti selittämättömän heikkouden kolmio, takypnea ja mielentilan muutoksia.Niiden ei pitäisi koskaan jättää huomiotta metformiinihoitoon liittyvää vähäpätöisyyttä. Kun noudatetaan vasta-aiheita, seurataan munuaisten toimintaa ja pidetään lääkettä akuuttien sairauksien tai kontrastitutkimusten aikana, riski voidaan minimoida erittäin alhaiselle tasolle.Lisätietoja varten on FDA-turvallisuusmerkintä metformiinille [.