Mikä on mikrokimeerismi?

Mikrokimeerismi kuvaa pysyvyyttä pieni populaatio geneettisesti erillisiä soluja sisällä yksilö. Termi on peräisin mytologinen kimaira.Olento koostuu osia eri eläimistä.Sillä tila kirjaimellisesti tarkoittaa, että yksi elin säilyttää soluja toisesta geneettisesti erillinen kokonaisuus. Tämä ilmiö on paljon yleisempi kuin perinteisesti arvostetaan ja tapahtuu luonnollisten prosessien sekä lääketieteellisten interventioiden.

Tunnetuin luonnollinen lähde on raskaus. Tiineyden aikana, kaksisuuntainen solujen vaihtoa tapahtuu äidin ja sikiön. Sikiösolut voivat siirtyä äidin liikkeeseen ja kudoksia, jatkuvat vuosikymmeniä synnytyksen jälkeen. Samaan aikaan, emosolut myös läpäisevät istukan ja kestää jälkeläisten. Nämä kimeerinen solut eivät ole passiivisia matkustajia; ne voivat erotella eri solutyyppeihin, kuten immuunisoluja, kantasoluja, ja epiteelisoluja, integroituu elimiin kuten maksaan, sydän, ja aivot. Tämän mikrokimerismin uskotaan olevan rooli emon ja sikiön sietokyky, mutta sillä on myös pitkäaikaisia terveysvaikutuksia, vaikuttavat alttius autoimmuunisairauksia, syöpä, ja kudosten korjaus.

Raskauden jälkeen mikrokimeralaisuus syntyy verensiirroista, luuytimen siirrosta ja kiinteästä elinsiirrosta. Siirron yhteydessä luovuttajasolut muodostavat iatrogeenisen kimeerinen populaatio. Tutkinto voi vaihdella erittäin alhaisista pitoisuuksista, jotka ovat havaittavissa vain herkillä molekyylitekniikoilla, kuten digitaalisella PCR:llä, täydelliseen kimerismiin, joka nähdään onnistuneessa luuytimen siirrossa. Pysyvyys ja toiminnallinen vaikutus riippuu elinsiirrosta, HLA-tason vastaavuudesta, immunosuppressiohoidosta ja vastaanottajan immuunihistoriasta.

Historiallinen konteksti: Starzl:n havainto

Seminaalinen näkemys, joka yhdistää mikrokimeerin elinsiirron sietokykyyn, tuli Thomas Starzlilta ja kollegoilta 1990-luvun alussa. Tutkimalla pitkäaikaisia maksan- ja munuaisensiirtoja, he havaitsivat, että monet piilottivat pieniä määriä veren ja kudosten luovuttajasoluja. Huomattavaa kyllä, nämä potilaat usein osoittivat toiminnallista siedettävyyttä. Hyväksyttävä siirteen toiminta ilman jatkuvaa immunosuppressiota. Tämä havainto siirsi perusteellisesti alan yksinkertaisesta ... itsestä verrattuna ei-itseiseen paradigmaan, jossa kimeraamisen aktiivinen immuunivasteet.

Ennen tätä, elinsiirto immunologiaa hallitsi käsite, että kaikki vieraat kudokset väistämättä laukaistaan voimakas hylkimisreaktio, ellei immunosuppressiota. Läsnäolo luovuttajasoluja vastaanottajan tulkittiin usein rikkoa immuunirajoja. Starzl. työ osoitti, että nämä solut voidaan sietää tai jopa hyötyä. Se myös nosti mahdollisuuden, että tahallinen kimerismi voitaisiin valjastaa kestämään.

Toleranssin induktiomekanismit

Miten mikrokimeeriset luovuttajasolut edistävät hyväksymistä?

Keskuspudotus ja punoitus

Luovuttajasolut, jotka siirtyvät kateenkorvaan tai sekundaarisiin lymfaattisiin elimiin, voivat esittää luovuttajan antigeenia kehittyville T-soluille. Tämä krooninen, alhainen altistus ei-tulehduksellinen konteksti voi johtaa luovuttajan-reaktiivisten T-solujen poistamiseen (klonaalinen poisto) tai tehdä niistä reagoimattomia (anergy). Prosessi jäljittelee keskustoleranssia, jossa itsereaktiiviset T-solut eliminoidaan. Joillakin siirteen vastaanottajilla kateenkorva pysyy aktiivisena ja voi kouluttaa uusia T-soluja hyväksymään luovuttajaantigeenejä itse.

Sääntelyn T-solujen laajentaminen

Mikrokimeerinen solut voivat laajentaa ja ylläpitää sääntely-T-soluja (Tregs) spesifinen luovuttajan antigeenit. Tutkimukset eläinmalleissa ja ihmisestä siirrettä osoittavat, että Tregs on rikastettu veren ja siirrännäisen mikrokimairo potilaiden. Nämä Tregs tukahduttaa vaikutuksen T-soluvasteita kautta kontaktiriippuvaisia mekanismeja ja vapauttaa immunosuppressiivisia sytokiinien kuten IL-10 ja TGF-β. Adoptoiva siirtyminen tällaisia Tregs voi aiheuttaa siedettävyyttä kokeellisissa malleissa, korostaen niiden terapeuttista potentiaalia.

Tolerogeenisen mikroympäristön luominen

Luovuttajasolut, erityisesti dendriittisolut ja myeloidista johdetut vaimentajasolut, voivat erittää indoliamiini 2,3-dioksigenaasi (IDO) ja muut tekijät, jotka edistävät tolerogeenista mikroympäristöä. Tämä estää dendriittisoluaktivaatiota, siirtää T-soluja erilaistumista kohti säätelyn fenotyyppejä, ja vähentää pro-inflammatoristen sytokiinien tuotantoa. Nettovaikutus on immuunivasteen heikentyminen siirteen kohdassa.

Sekoitettu kimairaisuus ja immuunitasapaino

Käsitys seka kimeralaisuus. jossa sekä luovuttajan että vastaanottajan hematopoieettiset solut rinnakkainon erityisen voimakas suvaitsevaisuuden induktio. Luuydinsiirto, perustamalla seka kimeralaisuus usein antaa vastaanottajalle mahdollisuuden hyväksyä myöhemmin kiinteä elinsiirto samasta luovuttajasta ilman immunosuppressiota. Luovuttajan hematopoieettiset kantasolut jatkuvasti tuottaa uusia immuunisoluja, jotka ovat koulutettu vastaanottajan kateenkorva, mikä johtaa elinikäiseen sietokykyyn.

Pimeä puoli: Mikrokimeerismi hylkäyksessä

Mikrokimeerismi ei aina ole hyvänlaatuinen voima. Tietyissä olosuhteissa se voi pahentaa hylkimistä tai jopa aiheuttaa uutta immuunipatologiaa.

Graft-Versus-Host -tauti

Hematopoeettisten solujen siirto, luovuttaja T solut läsnä siirteen voi hyökätä vastaanottajan kudoksia, aiheuttaa siirteen vastaan-host tauti (GVHD). Tämä on äärimmäinen esimerkki mikrokimerismi, jossa kimeerinen solut ovat immunologisesti aktiivisia ja aiheuttaa systeemisiä vaurioita. Kiinteä elinsiirto, samanlainen mutta harvinaisempi ilmiö tapahtuu, kun luovuttaja lymfosyytit pääsevät vastaanottajan verenkiertoon ja mount hyökkäys isäntäkudokset. Kliinisessä esitys voi sisältää ihottumaa, maksan toimintahäiriö, ja ruoansulatuskanavan oireita.

Krooninen hylkäys

Yleisemmin, mikrokimeerinen luovuttajasolut voivat toimia jatkuvan antigeenin lähde ajaa krooninen hylkimisreaktio. Luovuttaja endoteelisolut, jotka jäävät siirteen ovat kohteita vastaanottaja vasta-aineita ja T-soluja, mikä johtaa elinsiirto vaskuopatia. Lisäksi, luovuttajasolut voivat tulla ammatillinen antigeeniä edustava soluja, jotka suoraan aktivoivat vastaanottajan immuunisoluja kautta suoran reitin allotunnistuksen. Tutkimukset osoittavat korrelaation laskevan mikrokimerismi tasoilla ja kehitystä de novo luovuttaja-spesifinen vasta, mikä viittaa siihen, että menetys kimerismi voi rikkoa sietoa.

Automaattinen häiriönsieto

Mikrokimeerismi on saatu raskauden yhteydessä autoimmuunisairauksien kuten sklerodermia, systeeminen lupus erythematosus, ja kilpirauhastulehdus. Khimeerinen solut voivat tuottaa sytokiinejä, jotka häiritsevät itsesi sietämistä, tai ne voivat ristireagoida itsetuhoisten. Tämä antaa varoittava huomautus: samat solut, jotka edistävät elinsiirtojen sietokyky voisi, eri geneettisessä tai ympäristössä, laukaista autoimmuniteetin.

Tasapainoa vihjaavat tekijät

Johtuuko mikrokimeerisuus hyväksymisestä vai hylkäämisestä, riippuu useista keskeisistä muuttujista.

  • Sellityyppi ja -tila[: Luovuttajan hematopoieettiset kantasolut ja epäkypsät dendriittisolut edistävät sietokykyä, kun taas kypsät dendriittisolut ja aktivoidut T-solut ovat immunogeenisiä. Mesenkymaaliset kantasolut ovat voimakkaasti tolerogeenisiä ja niitä tutkitaan lisänä.
  • Khimaarisolujen määrä [: Hyvin alhaiset tasot voivat mennä huomaamatta, kohtalaiset tasot aiheuttavat toleranssia, mutta korkeammat tasot voivat laukaista immuunivasteen. Kynnysarvo vaihtelee HLA-yhteensopivuuden kanssa.
  • HLA yhteensopivuus[: Parempi vastaavuus vähentää hylkimisreaktion todennäköisyyttä, mutta muuttaa myös kimeerinen solujen pysyvyyttä. Epäsuhtaisissa siirroissa mikrokimarismi on usein ohimenevää, ellei käytetä voimakasta immunosuppressiota.
  • Immunosuppressiivinen hoito[: Kalsineuriinin estäjät (esim. takrolimuusi) heikentävät T-solujen aktivoitumista ja voivat estää kimerismin muodostumista. Strategiat, jotka minimoivat varhaisen kalsineuriinin estäjän käytön, voivat mahdollistaa paremman kimerismin ja sietokyvyn.
  • Vastaanottajan herkistyminen[: Aiempi altistuminen luovuttajaantigeeneille raskauden, verensiirtojen tai aiempien elinsiirtojen kautta lisää olemassa olevaa immuunivastetta luovuttajasoluja vastaan, usein kääntäen tasapainoa hylkimisreaktioon.
  • Huolehdittava mikrobioomi- ja virusinfektio[: Suolen mikrobioomi moduloi systeemistä immuniteettia. Infektiot tai tulehdus voivat murtaa vakiintunutta kimerismia ja laukaista hylkimisreaktion.

Kliiniset sovellukset: Mikrokimeerin valjastaminen

Khimairismin yhdistetty induktio

Mikrokimeeritutkimuksen suorin käännös on luovuttajan hematopoieettisen kantasoluinfuusion käyttö yhdessä kiinteän elinsiirron kanssa. Tämä strategia on osoittanut huomattavaa menestystä munuaisensiirron, jossa jotkut potilaat saavat täydellisen siedettävyyden ja lopettavat kaiken immunosuppression. Kliiniset protokollat käyttävät tyypillisesti ei-myeloablatiivisen tilan hoitoon, jotta luovuttajan kantasolut voidaan siirtää ilman myrkyllisyyttä täysi luuydinsiirto. Samanlaisia lähestymistapoja testataan maksansiirron, ja varhaisessa vaiheessa näyttöä paremmasta siirteen eloonjäämisestä.

Sääntely-T-soluterapia

Ex vivo-laajennettujen Tregs-infuusio, jotka ovat luovuttajia, voi synergioida mikrokimarismiin. Nämä Tregs-lääkkeet tukahduttavat alloreaktiivisia reaktioita ja niitä ylläpidetään osana kimeerinen väestö. Varhaisvaiheen kliinisissä tutkimuksissa osoitetaan turvallisuutta ja näyttöä konseptista, jolloin jotkut vastaanottajat voivat vähentää immunosuppressiivisia lääkkeitä.

Mesenchymaaliset kantasolut

Luovuttajan mesenkymaaliset kantasolut arvioidaan niiden kyvyn perusteella mikrokimeerisyyden ja toleranssin. MSC:t tiedetään erittelevän immunomodulatorisia tekijöitä ja voivat erotella kudoksiin, mahdollisesti tukevat siirteen korjausta. Kokeet, joissa yhdistetään MSC-infuusio ja elinsiirto, ovat meneillään ([]]].

Minimoimaan kalcineuriinin estäjiä

Protokollat, joissa käytetään vaihtoehtoisia induktiolääkkeitä, kuten belataseptia (kostimulaatiosalpaajaa) tai everolimuusia (mTOR-estäjää), voivat olla suopeampia mikrokimeerin muodostumista varten. Varhaisten kalsineuriinin estäjien välttäminen mahdollistaa T-soluvasteiden moduloimisen kimeerinen solu eikä maailmanlaajuisesti.

Mikrokimeerisyyden seuranta biomarkkerina

Havaitsemisteknologian kehitys mahdollistaa nyt mikrokimeerisyyden tarkan kvantifioinnin ääreisverestä. Digitaalinen PCR voi havaita yhden luovuttajasolun 100 000 vastaanottajasolusta, kun taas seuraavan sukupolven sekvensointi (NGS) yksittäisen nukleotidipolymorfismin avulla antaa vieläkin suuremman herkkyyden ja spesifisyyden.

Mikrokimeerien serial seuranta voisi toimia varhaisvaroitusjärjestelmänä. Luovuttajan DNA:n väheneminen voi ennen hylkimisreaktiota viikkoihin, mikä mahdollistaa immunosuppression ennalta ehkäisevän säätämisen. Toisaalta vakaat tai kasvavat tasot korreloivat operatiivisen sietokyvyn kanssa ja voivat ohjata lääkevieroitusta. Useat elinsiirtokeskukset ovat nyt sisällyttäneet mikrokimeerien seurannan rutiiniseurantaan korkean riskin potilailla.

Esimerkiksi tuoreessa prospektiivisessa tutkimuksessa havaittiin mikrokimeraavuutta 40 prosentilla munuaissiirtopotilaista vuoden aikana, ja niillä, joilla oli havaittavissa kimerismi, hylkimisreaktioiden määrä oli huomattavasti pienempi ja siirteen toiminta parani. Seuranta auttaa myös erottamaan hylkimisreaktion muista syistä siirteen toimintahäiriön.

Tutkimusrajat

Kudosten siirtoyhdistelmä

Käsi- ja kasvosiirrettä liittyy useita kudostyyppejä, kuten iho, lihas, luu, ja hermo. Vaikka HLA-kompetenssi on minimaalinen, nämä siirteet kokevat usein yllättävän alhainen määrä akuutti hylkimisreaktio. Mikrokimeerismiä on havaittu monilla vastaanottajilla ja uskotaan osaltaan tätä siedettävyyttä. Tutkimukset ovat tutkimassa, onko korkea verisuonitiheys ja eri solupopulaatiot komposiittikudoksissa suosii pysyvyyttä kimeerinen soluja.

Islet Cell -siirto

Tyypin 1 diabeteksessa luovuttajan saarekesolut infusoidaan maksaportaikkosuoneen. Nämä solut muodostavat mikrokimaisen väestön maksan parenkyymassa. Niiden selviytymis- ja toimintamekanismeja leikellään. Jotkut vastaanottajat kehittävät toiminnallista siedettävyyttä ja pysyvät insuliinista riippumattomina vuosia; mikrokimarismilla voi olla merkitystä.

Mikrobiomin yhteisvaikutukset

Suolen mikrobioomi vaikuttaa immuunijärjestelmään. Muutokset mikrobikoostumuksessa voivat muuttaa Treg induktio- ja tulehdusreaktioita, jotka voivat vaikuttaa mikrokimarismin vakauteen. Varhaiset hiiren malleissa tehdyt kokeet osoittavat, että antibioottihoito häiritsee kimeraisuutta ja nopeuttaa hylkimisreaktiota. Tämä alue on valmis kliiniseen kääntämiseen.

Syöpäriski

Mikrokimeraukseen on liittynyt sekä maligniteetin suoja ja suurempi riski. Esimerkiksi sikiön mikrokimeraaminen voi auttaa havaitsemaan äidin rintasyöpä varhaisessa vaiheessa, mutta se esiintyy myös tietyissä kasvaintyypeissä. Siirrettäjillä, riski luovuttajasta peräisin lymfooma (siirtojen jälkeinen lymfoproliferatiivinen häiriö) voi vaikuttaa kimeralaisuus tasot. Ymmärtäminen nämä järjestöt voisivat ohjata immunosuppression hallintaa.

Haasteet ja kiistat

Lupauksesta huolimatta on vielä useita haasteita. Ensinnäkin korrelaation erottaminen on vaikeaa: mikrokimeralaisuus voi olla toleranssin merkki sen sijaan, että se olisi syy. Toiseksi, heterogeenisyys havaitsemisessa vaikeuttaa tutkimusten ristikomparismista. Kolmanneksi tahallinen kimerismin induktio aiheuttaa riskejä GVHD:lle, siirteen epäonnistumiselle ja infektiolle. Neljänneksi ilmiö ei ole yhtenäinen eri elimissä. Maksasiirroissa näkyy korkeampia kimerismiasteita kuin munuaisissa, mutta suvaitsevaisuutta ei ole aina läsnä.

Eettisiä näkökohtia syntyy, kun yritetään peruuttaa immunosuppressiota perustuu kimeralaisuus. Nykyiset protokollia vaativat huolellista seurantaa ja määritelty vieroitus kriteerit välttää saostuminen peruuttamaton hylkäys. Suuria monikeskuskokeita tarvitaan validoimaan biomarkkereja ja strategioita.

Päätelmä

Mikrokimismi ilmentää elinsiirtojen immunologian monimutkaisuutta, joka toimii sekä luonnollisena immuunimodulaation muotona että mahdollisena terapeuttisena välineenä. Kyky edistää suvaitsevaisuutta sitkeän kimeerinen solumuoto tarjoaa vaihtoehdon elinikäiselle immunosuppressiolle sen toksisuuksilla. Kun tutkimus jatkaa mekanististen tausta-aineiden purkamista, kliinisiä protokollia on jalostettu turvallisesti indusoimaan ja seuraamaan mikrokimeeristä. Potilaille perimmäinen tavoite on tulevaisuus, jossa siirto ei ole vuosikymmenien lääkehoito, vaan menettely, joka kouluttaa immuunijärjestelmän uudelleen hyväksymään siirteen itsenä. Matka omituisesta biologisesta tarkkailusta elinsiirtolääketieteen pilariin on hyvin kehittynyt, ja mikrokimerismi seisoo tuon muutoksen keskellä.

  • Mikrokimismimekanismien parempi ymmärtäminen [ on edelleen osoitus suvaitsevaisuuden induktioprotokollista.
  • Khimaarisolujen biomarkkerin seuranta [ tarjoaa reaaliaikaisen ikkunan siirteen immuunitilaan.
  • Yhdistetty kantasolu- ja elinsiirto on lupaava kestävän sietokyvyn strategia.
  • Säännelty T-soluterapia ja MSC-hoito synkronoivat mikrokimarismin kanssa hyväksynnän edistämiseksi.
  • Auto: samat kimeerinen solut, jotka edistävät toleranssia, voivat eri olosuhteissa hylkätä polttoainetta tai olla autoimmuniteettia.

Lisätietoja Starzl et al.:n (]:n (1992) tieteellisestä arvioinnista, kattava katsaus elinsiirtojen mikrokimeerismiin (]) Nih[[]]), chimerismiin perustuvan sietokyvyn viimeaikaiset kliiniset edistysaskeleet ([[]]]: New England Journal of Medicine, 2020) sekä päivitetty katsaus mekanismeista ([: Luontokatsaukset Immunologia, 2019).