Ymmärtää taakan tyypin 1 diabetes ja lupaus Islet Solusiirto

Tyypin 1 diabetes (T1D) on autoimmuunisairaus, jossa elimistön immuunijärjestelmä hyökkää vahingossa ja tuhoaa insuliinia tuottavia beetasoluja Langerhansin haiman saarella. Ilman endogeenista insuliinia potilaiden on luotettava elinikäiseen eksogeeniseen insuliinihoitoon. Monia päivittäisiä injektioita tai jatkuvaa ihonalaista infuusiota insuliinipumpun kautta. Huolimatta insuliinianalogien kehittymisestä, jatkuvasta verensokerin seurannasta ja hybridistä suljetuissa silmukkajärjestelmissä, optimaalinen glyseeminen kontrolli on edelleen suuri haaste. Monilla potilailla on toistuvia hypoglykeemisiä tapahtumia, pitkäaikaisia mikrovaskulaarisia ja makrovaskulaarisia komplikaatioita sekä elämänlaadun heikkenemisestä. Tässä yhteydessä islet solusiirto on syntynyt solukorvaushoitona, joka voi palauttaa insuliinin erityksen ja vähentää tai jopa merkittävästi poistaa eksogeenisen insuliinin tarvetta.

Islet-siirto on siirtynyt kokeellisesta tutkimuksesta hyväksyttyyn hoitovaihtoehtoon valikoiduille potilaille, joilla on hauras tyypin 1 diabetes.Ne, joilla on vaikea hypoglykemia tietämättömyys tai toistuva diabeettinen ketoasidoosi tehohoidosta huolimatta. Menettely tarjoaa mahdollisuuden lähes normaaliin glukoosin säätelyyn, parannetulle hemoglobiini A1c-tasolle ja pienentyneelle hypoglykemialle. Kentällä on kuitenkin merkittäviä esteitä, kuten elinikäisen immunosuppression tarve, luovuttajien elinten niukkuus ja siirteen toiminnan jatkuva heikkeneminen ajan mittaan. Käynnissä olevan tutkimuksen vaihtoehtoisten solulähteiden, immunomodulaation ja siirtopaikan optimoinnin tavoitteena on laajentaa tämän hoidon kattavuutta.

Mitä Islet solut ja miksi ne vaikuttavat diabeteksen?

Haima sisältää ryppäitä hormonaalisia soluja kutsutaan saarekkeita Langerhans, jotka muodostavat noin 1..2% koko haiman massa. Jokainen saari koostuu useista solutyypeistä: beetasoluja (tuotanto insuliini), alfasoluja (tuotanto glukagoni), deltasoluja (tuotanto somatostatiini), ja PP soluja (tuotanto haima polypeptidi). Tyypin 1 diabetes, autoimmuuni hyökkäys tuhoaa valikoivasti yli 80.90% beetasoluja, jolloin haima ei pysty tuottamaan riittävästi insuliinia. Tuloksena absoluuttinen insuliinin puute johtaa hyperglykemiaan, ketoosi, ja ilman hoitoa, kuolema.

Islet solusiirto pyrkii palauttamaan beetasolumassan syöttämällä luovuttajaperäisiä saarekkeita vastaanottajaan, tyypillisesti porttilaskimoon. Kun solut on siirretty, ne voivat aistia glukoosin vaihteluita ja erittää insuliinia säännellysti, jäljitellen luonnollista takaisinkytkentäsilmukkaa. []Menestyvä saarisiirto voi saavuttaa insuliinin riippumattomuuden tai vähentää merkittävästi insuliinin tarvetta[], samalla kun se vakauttaa glukoosin tasoja ja estää vaaralliset matalat arvot.

Anatomia ja toiminta Haimasaarilla

Jotta voidaan täysin arvostaa siirtoprosessia, se auttaa ymmärtämään saaren mikroarkkitehtuuria. Terveessä haimassa luodot ovat hajallaan koko eksokriinikudoksen. Betasolut miehittää ytimen saaren, kun taas alfa-, delta- ja PP-solut asuvat reunalla. Tämä organisaatio helpottaa parakriinien signaalin antamista.Esimerkiksi somatostatiini deltasoluista estää sekä insuliinin että glukagonin eritystä. Islet siirto pyrkii uudelleenkapitalisaation tämän toiminnallinen yksikkö, vaikka lopullinen siirre yleensä koostuu osittain uudelleen koottu Islet klusterit jälkeen eristäminen.

Miten Islet Solunsiirto toimii: Luovuttajalta vastaanottajalle

Saarisen siirtoprosessi sisältää huolellisesti järjestetty sarja luovuttajan valinta, haiman hankinta, saaren eristäminen, puhdistus, ja lopulta infuusio vastaanottajaan. Jokainen vaihe on kriittinen siirteen elinkelpoisuutta ja kliinistä menestystä.

Luovuttaja Pancreas Sadonkorjuu ja Islet-eristäminen

Luovuttaja haimat saadaan kuolleista elinten luovuttajista, tyypillisesti ne täyttävät kriteerit kuin koko elimen haimansiirto. Haima poistetaan yhtenä kokonaisuutena ja kuljetetaan erikoistuneeseen eristyslaboratorioon. Siellä elin sulatetaan käyttämällä kollageenientsyymi cocktail tekniikka edelläkävijä Edmonton Protocol. Mädätys vapauttaa isot ympäröivästä eksokriinikudoksesta, joka sitten erotetaan tiheysgradientoinnin avulla. Lopputuote on puhdistettu isotisuolivalmiste, joka sisältää useita tuhansia islet-ekvivalentteja (IEQ) painokiloa kohti vastaanottajan painosta. Tyypillinen siirto edellyttää vähintään 5 000...

Siirrä siirto vastaanottajalle

Puhdistetut saarekkeet infusoidaan porttilaskimoon sijoitetun katetrin kautta, yleensä perkutaanisen transhepaattisen lähestymistavan kautta. Portaalin laskimojärjestelmän pienissä haaroissa maksassa, jossa ne siirtyvät useiden viikkojen ajan. Maksa valitaan siirtopaikaksi, koska sen kaksoisverensaanti porttilaskimosta ja maksavaltimosta, korkea happijännitys ja kyky tukea saarekeen revaskularisaatiota. Kuitenkin myös maksassa oleva sivusto altistaa saarekkeet suurille immunosuppressiivisten lääkkeiden ja tulehdusvälittäjäaineiden pitoisuuksille, mikä edistää varhaista isaletin menetystä.

  • Hankkeenantajan haiman hankinta .
  • Islet eristys . Entsyymi ruoansulatus ja puhdistus puhtaanapitotilassa.
  • Laatuarvio .
  • Infuusio .
  • Entisiirtojen hoito .

Islet Cell -siirtojen hyödyt tyypin 1 diabetesta sairastaville potilaille

Ensisijainen tavoite saarekesiirto on parantaa hoitotasapainoa ja vähentää riskiä vaikea hypoglykemia. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että toimenpide voi tarjota pysyvää hyötyä osalle potilaista.

Insuliinin riippumattomuus ja insuliinivaatimusten vähentäminen

Edmonton Protocolin mukaan saarekesiirtoja saavista potilaista noin 80% saavutti insuliinin riippumattomuuden vuoden kuluessa, vaikka tämä määrä vähenee ajan myötä etenevän siirteen toimintahäiriön vuoksi. Vaikka insuliinin riippumattomuus ei säilyisi, monet potilaat saavat merkittävän pienennyksen päivittäisissä insuliiniannoksissa .Toisinaan 50.80%.

Elämänlaadun parantaminen ja komplikaatioiden ehkäiseminen

Potilaat, jotka saavat onnistuneen saarekkeen siirto raportoi merkittäviä parannuksia hypoglykemia pelko, diabetes ahdistusta, ja yleinen elämänlaatu. Hypoglykemian tietoisuuden palauttaminen on yksi pakottavimmista eduista: vastaanottajat voivat jälleen aistia alhainen verensokeri ja ryhtyä korjaaviin toimiin. Lisäksi vakaa glykemia ohjaus vähentää etenemistä diabeettinen retinopatia, nefropatia, ja neuropatia, vaikka pitkäaikaiset tiedot ovat vielä kertymässä.

Vaikean hypoglykemian riski

Ennen elinsiirtoa monet ehdokkaat kokivat useita vaikeita hypoglykemiakohtauksia, jotka vaativat hätäapua. Siirron jälkeen tällaisten tapahtumien määrä vähenee dramaattisesti. Kanadalaisessa monikeskustutkimuksessa vakavien hypoglykemiatapahtumien vuotuinen määrä laski 13,3 jaksosta potilasvuotta kohti nollaan elinsiirron jälkeen. Tämä vähennys voi yksinään olla elämänmuutos, koska hypoglykemia on merkittävä sairastuvuuden ja kuolleisuuden aiheuttaja T1D:ssä.

  • Insuliinin riippumattomuus: 50. 70% 1 vuoden kohdalla, 30.50% 5 vuoden kohdalla (keskustasta ja tutkimussuunnitelmasta riippuen).
  • HbA1c-arvon merkittävä väheneminen (tyypillisesti > 8,0% < 7,0%).
  • Vaikeiden hypoglykemiatapahtumien lähes eliminointi.
  • Potilasraportoitujen tulosten ja fyysisen toiminnan parantaminen.

Islet-solusiirtoon liittyvät haasteet ja rajoitukset

Lupauksestaan huolimatta saaren siirto ei ole vielä rutiinihoitoa. Useat esteet estävät laajalle levinneen adoption, ja pitkän aikavälin tulokset ovat edelleen huonolaatuisia monille potilaille.

Immunosuppressio ja immuunikato

Koska siirrännäiset ovat allogeenisia, saajien on otettava immunosuppressiivisia lääkkeitä loputtomiin hylkimisreaktion estämiseksi. Nykyiset hoito-ohjelmat sisältävät kalsineuriinin estäjiä (takrolimuusi), antiproliferatiivisia aineita (mykofenolaatti), ja kortikosteroideja joissakin protokolloideissa. Näillä lääkkeillä on merkittäviä sivuvaikutuksia, kuten munuaistoksisuus, hypertensio, infektiot ja syöpäriskin lisääntyminen. Immunosuppression tarve rajoittaa toimenpiteen koskemaan potilaita, joiden diabeteskomplikaatiot ovat kroonisen immunosuppression riskejä suurempia, tyypillisesti niitä, joilla on hengenvaarallinen hypoglykemia tai labiili diabetes.

Siirrä Dysfunction ja menetys ajan

Jopa immunosuppression aikana, saarekesiirteet vähitellen menettää toimintansa. Viiden vuoden kuluessa, yli puolet vastaanottajista jatkaa jonkin verran insuliinin käyttöä. Aiheuttaena ovat toistuva autoimmuniteetti, allorejekti, krooninen immunosuppression toksisuus, ja metabolinen sammuminen siirretty beetasoluja. Lisäksi, maksassa ympäristössä altistaa luolat korkealle tulehduksellinen sytokiinien ja alhainen happijännitys, mikä johtaa merkittävään varhaiseen saarekekuolemaan (jo 50...70% ensimmäisten viikkojen aikana).

Luovuttajalle liian vähän rahaa ja rajoitettu saatavuus

Islet-siirto riippuu kuolleista elinten luovuttajista, mutta tarjonta on kaukana kysynnästä. Vain pieni osa luovuttajan haimasta soveltuu saarekkeen eristämiseen iän, painoindeksin (BMI) ja haiman laadun vuoksi. Tyypillisesti tarvitaan kahdesta neljään luovuttajan haimaa, jotta saadaan riittävästi saaria yhdelle vastaanottajalle, mikä rajoittaa entisestään menettelyn skaalautuvuutta. Tämä niukkuus ajaa tutkimusta vaihtoehtoisista lähteistä, kuten siansaarekkeista ja kantasoluista peräisin olevista beetasoluista.

Kustannukset ja korvaukset

Menettely on kallis, kustannukset ylittävät 150 000 dollaria alkuperäisen elinsiirron ja merkittäviä käynnissä menoja immunosuppression ja seurannan. Monissa maissa, mukaan lukien Yhdysvallat, saaren siirto ei kuulu vakuutuksen vakiohoitona ja on saatavilla vain tutkimusprotokollia tai hyväksyttyjä keskuksia osana Medicare Islet Cell Transplantation Kattavuus. Taloudelliset analyysit viittaavat siihen, että, valikoiduille potilaille, pitkän aikavälin hyödyt vältettyjä komplikaatioita voi korvata kustannuksia, mutta kohtuuhintaisuus on edelleen este.

Tulevaisuuden ohjeet: innovaatiot nykyisten esteiden poistamiseksi

Tutkijat ovat aktiivisesti pyrkimässä strategioihin, joilla tehdään saarekesiirtojen tehokkuudesta, turvallisemmasta ja helppopääsyisyydestä. Näitä ovat biotekniikka, immunomodulointi ja vaihtoehtoiset solulähteet.

Kantasolut (perityt Islet Cell)

Ehkäpä transformatiivinen kehitys on kyky tuottaa insuliinin tuottavia beetasoluja ihmisen pluripotenttisista kantasoluista. Yritykset kuten Vertex Pharmaceuticals ovat ilmoittaneet, että kantasoluista johdetut saarekesolut (VX-880) voivat tuottaa endogeenistä insuliinia ja parantaa glykeemistä kontrollia T1D-potilailla ilman elinluovutustarvetta. Jos tämä lähestymistapa on validoitu, se voi tarjota rajattoman määrän saarekesoluja, poistaa luovuttajan vajeen ja mahdollistaa standardoidun valmistuksen. Varhaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet lupaavia tuloksia, kun potilaat ovat saavuttaneet mitattavissa olevat C-peptidipitoisuudet ja insuliinin tarpeen. Käynnissä olevat tutkimukset ovat näiden solujen kestävyyden ja turvallisuuden arviointi sekä menetelmät niiden suojaamiseksi immuunihyökkäykseltä ilman systeemistä immunosuppressiota.

Kapselointi ja immuunijärjestelmän suojelu

Jotta vältyttäisiin elinikäiseltä immunosuppressiolta, tutkijat kehittävät kapselointilaitteita, jotka ympäröivät saaria puoliläpäisevällä kalvolla. Nämä laitteet mahdollistavat glukoosin ja insuliinin pääsyn mutta estävät immuunisolujen ja vasta-aineiden pääsyn. Makrokapselointi (esim. ViaCyten kehittämä laite) ja mikrokapselointi (alginaatti-päällystetyt saarekkeet) on testattu prekliinisissä ja kliinisissä olosuhteissa. Haasteisiin kuuluu riittävän hapen ja ravinteiden diffuusion varmistaminen, fibroosin estäminen ja solujen elinkelpoisuuden ylläpitäminen kuukausien ja vuosien mittaan. Tähän liittyvä strategia on immuunivastetta välttävien pinnoitteiden tai geenieditoitujen saarekkeiden käyttö.

Vaihtoehtoiset siirtopaikat

Tutkijat tutkivat muita paikkoja, kuten omentumia, ihonalaista tilaa, lihasten tai mahalaukun submukosaa. Erityisesti omentum tarjoaa vähemmän tulehdusympäristön, erinomaisen verisuonituksen ja helpomman seurannan ja talteenoton mahdollisuuden. Ensimmäinen ihmisen tekemä koe omentalsaarekkeen siirrosta (käyttäen biohajoavaa rakennustelinettä) osoitti turvallisuutta ja alustavaa tehoa. Muita lupaavia paikkoja ovat luuydin ja munuaisen alakapseleita sisältävä tila, joilla on ainutlaatuisia etuja.

Xenotransplantation: Sika Islets

Geneettisesti muunnelujen luodoilla on mahdollisuus ratkaista luovuttajan pula. Sian insuliini on lähes identtinen ihmisinsuliinin kanssa ja sitä on käytetty vuosikymmeniä. Geneoeditointien (esim. CRISPR) avulla on voitu tuottaa sikoja, joilla on heikentynyt immunogeenisuus ja zoonoosiviruksen tarttumisriski. Prekliiniset tutkimukset osoittavat, että sian saarekesiirroilla voidaan normalisoida veren glukoosia diabeetikoilla ei-ihmisillä kädellisillä kuukausien ajan. Kliiniset tutkimukset ovat käynnissä, vaikkakin sääntely- ja turvallisuusesteet ovat edelleen olemassa.

Kuka on ehdolla Islet Cell Transplantation?

Tällä hetkellä saaren siirto on varattu tyypin 1 diabetesta sairastaville potilaille, joilla on vaikea glykeemisen epävakauden tunne huolimatta optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta.

  • Dokumentoitu historian toistuva vaikea hypoglykemia (vaatii kolmannen osapuolen apua) tai hypoglykemia tietämättömyys.
  • Diabeteshoito heikentää merkittävästi elämänlaatua.
  • Vasta-aiheita immunosuppressiolle (esim. aktiiviset infektiot, maligniteetit, munuaisten vajaatoiminta, jonka eGFR on < 40 ml/min).
  • Ikä tyypillisesti 18-65 vuotta.
  • Kyky noudattaa elinikäistä seurantaa ja immunosuppressiivista hoitoa.

Tyypin 2 diabetesta sairastavat potilaat eivät yleensä ole ehdokkaita, ellei heillä ole absoluuttista insuliininpuutetta ja vastaavia hypoglykemiaongelmia. Päätös edetä edellyttää monialaista arviointia, johon liittyy endokrinologia, elinsiirtokirurgia ja psykososiaalinen tuki.

Päätelmä: Silta tulevaisuuteen ilman päivittäisiä injektioita

Islet solusiirto on merkittävä edistysaskel tyypin 1 diabeteksen hoidossa, joka tarjoaa fysiologisen ratkaisun insuliinin puutokseen. Huolellisesti valituille potilaille se voi vähentää riippuvuutta insuliinin injektioista, poistaa vaikean hypoglykemian ja parantaa elämänlaatua. Kuitenkin menettely ei ole parannuskeino. Se ei paranna yhden joukon haasteita (insuliini-injektiot) toiselle (immunosuppressio ja siirteen menetys). Käynnissä oleva kantasolubiologian tutkimus, immuunisuoja, ja vaihtoehtoiset lähteet pitävät lupauksen skaalautuvasta, turvallisesta ja kestävästä hoidosta, joka voisi jonain päivänä olla paljon suuremman väestön saatavilla. Kun nämä innovaatiot etenevät, tulevaisuuden visio, jossa päivittäiset insuliinin injektiot ovat vanhentuneita, tulee yhä lähemmäksi todellisuutta.

Lisätietoja varten on harkittava Diabetestutkimuslaitoksen (], JDRF, ja kliinisten tutkimusten tietokantojen, kuten [], resurssien tutkimista nykyisten saarensiirtotutkimusten osalta.[]

Vastuuvapauslauseke:[ Tämä artikkeli on vain tiedotustarkoituksiin eikä ole lääketieteellinen neuvonta. Potilaiden tulisi neuvotella terveydenhuollon tarjoajan kanssa keskustellakseen hoitovaihtoehdoista.